腦卒中后抑郁西醫(yī)治療的研究進展

沈蓉，周華，趙中

(南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 蘇州 215000)

腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是一類以腦卒中患者出現(xiàn)思想遲滯、活動功能減退、情緒低落等為主要特征的情感障礙性疾病，也是腦卒中患者常見并發(fā)癥。國內(nèi)報道顯示，31%～36%的腦卒中患者在腦卒中后2個月至1年存在抑郁體驗[1]。國外文獻報道，腦卒中后抑郁發(fā)病率為23%～65%[2]。抑郁在一定程度可影響腦卒中患者認知、神經(jīng)功能等方面的恢復，增加腦血管病患者的病死風險，不利于腦卒中患者的預后。如有研究報道，PSD會對腦卒中患者的預后產(chǎn)生消極影響，嚴重者可導致患者出現(xiàn)自殺行為，給患者及家庭帶來嚴重的精神及經(jīng)濟負擔[3]。可見，PSD的危害是多方面的，不僅影響患者神經(jīng)功能的恢復，也不利于患者日常功能鍛煉，因此積極防治PSD十分必要。目前臨床治療PSD多采用西醫(yī)療法，包括物理、心理和藥物治療，其中以藥物治療為主，心理及物理治療為輔，雖然已取得一定臨床療效，但受患者個體因素的影響，療效并不理想?，F(xiàn)就PSD西醫(yī)治療的研究進展予以綜述。

1 PSD的發(fā)病機制

PSD的發(fā)病機制目前尚不明確。有研究認為，大腦損害導致的5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲腎上腺素之間的平衡失調(diào)與PSD的發(fā)生密切相關(guān)[4]。去甲腎上腺素能和5-HT能神經(jīng)元胞體均位于腦干，且兩者的軸突通過基底節(jié)及丘腦至額葉皮質(zhì)，若病灶累及基底節(jié)、丘腦、額葉皮質(zhì)，則會影響區(qū)域內(nèi)去甲腎上腺素能和5-HT能的神經(jīng)通路，降低5-HT、去甲腎上腺素含量，繼而導致抑郁[5]。有研究指出，腦內(nèi)定位神經(jīng)病理學發(fā)生改變可導致腦卒中患者神經(jīng)遞質(zhì)活動功能及腦內(nèi)整合調(diào)節(jié)障礙，增加PSD的發(fā)生風險[6]。而中樞去甲腎上腺素和5-HT活性降低、血小板單胺氧化酶活性改變、尿中去甲腎上腺素代謝產(chǎn)物3-甲氧基-4-羥基本乙二醇排出減少等均是腦卒中后抑郁發(fā)生的主要原因[7]。還有研究發(fā)現(xiàn)，PSD是對突發(fā)事件的一種心理反應，神經(jīng)質(zhì)、負性生活事件、社會支持缺乏等均是導致PSD發(fā)生的重要因素[8]。有文獻指出，患病初期由于要面對軀體功能喪失、社會能力降低以及家庭角色轉(zhuǎn)換等，使腦卒中患者出現(xiàn)較大社會心理壓力，因此產(chǎn)生失望、悲觀的情緒；同時，由于疾病恢復時間較長，患者長期不能參加工作，與外界隔離，因此產(chǎn)生消極、自卑情緒，最終導致PSD的發(fā)生[9]。綜上可知，PSD的發(fā)病機制是多方面的，不僅與患者社會支持情況、心理變化等因素有關(guān)，還與神經(jīng)遞質(zhì)的改變有關(guān)，而神經(jīng)質(zhì)改變是抗抑郁藥物研發(fā)的理論基礎(chǔ)。

2 西醫(yī)治療PSD的研究

目前，西醫(yī)治療PSD的藥物主要包括四環(huán)類抗抑郁藥物、三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-HT再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)、單胺氧化酶抑制劑(monoamine oxidase inhibitors，MAOIs)、選擇性5-HT和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑(serotonin and noradrenergic reuptake inhibitors，SNaRIs)以及他汀類藥物。心理治療包括行為療法、家庭療法、人際關(guān)系療法、認知療法以及心理分析療法等。而其他治療方法則包括電驚厥、高壓氧治療等。目前，西醫(yī)治療PSD方案已在臨床廣泛應用，且在降低腦卒中患者PSD發(fā)生率方面已取得一定進展，而心理治療以及電驚厥、高壓氧治療等作為輔助治療方案，也具有一定臨床療效，但目前關(guān)于PSD的西醫(yī)治療方案尚未完全統(tǒng)一，同時西醫(yī)治療的局限性也尚未明確，因此未來仍需進一步深入研究以明確PSD的西醫(yī)治療方案。

2.1藥物治療

2.1.1三環(huán)類抗抑郁藥 三環(huán)類抗抑郁藥可阻斷腎上腺素和多巴胺的再攝取，導致神經(jīng)元突觸間藥物濃度增加，并作用于突觸后受體，最終達到抗抑郁的目的；同時，三環(huán)類抗抑郁藥還可下調(diào)β腎上腺能受體的表達，降低受體對遞質(zhì)的敏感性，發(fā)揮抗抑郁作用[10]。阿米替林、普羅替林、去甲替林等是目前臨床常用的三環(huán)類抗抑郁藥物，對各種類型的抑郁癥或抑郁狀態(tài)均具有較好的療效[11]。然而，有研究指出，抗抑郁藥物的起效時間與抑郁癥患者的療效密切相關(guān)，而三環(huán)類抗抑郁藥起效慢(2～4周)[12]，且其療效可能受藥物起效時間的影響，因此臨床應聯(lián)合其他干預方法，以提高三環(huán)類抗抑郁藥的療效。此外，與其他類型的抗抑郁藥相比，三環(huán)類抗抑郁藥的安全性較低，易導致致死性心律失常，從而增加患者的治療費用，嚴重影響患者治療的依從性，進而影響療效[13]。三環(huán)類抗抑郁藥還可阻滯膽堿能和毒覃堿受體，導致患者發(fā)生便秘、口干、尿潴留、心動過速等不良反應；同時，PSD多發(fā)生于老年群體，而老年患者機體器官衰弱、代謝能力差，因此不利于三環(huán)類抗抑郁藥物在老年P(guān)SD患者的治療中獲益[14]?？梢?，三環(huán)類抗抑郁藥的療效及安全性均不佳，因此對于耐受性差及抑郁癥狀較嚴重的PSD患者不建議使用。

2.1.2四環(huán)類抗抑郁藥 四環(huán)類抗抑郁藥是由三環(huán)類抗抑郁藥演變而來，目的是提高療效和安全性。目前四環(huán)類抗抑郁藥多用于重度且不宜使用三環(huán)類抗抑郁藥的抑郁癥患者，主要藥物包括曲唑酮、阿莫沙平、米安色林等。阿莫沙平可通過選擇性阻斷中樞神經(jīng)突觸前膜再攝取去甲腎上腺素，達到抗抑郁的目的；米安色林則可通過拮抗突觸前α2腎上腺素受體增加去甲腎上腺素的傳遞、恢復正常突觸傳遞，發(fā)揮治療作用；曲唑酮通過阻斷突觸后膜5-HT2受體和5-HTα1受體提高腦內(nèi)生物胺水平，達到治療的目的[15]。周剛等[16]應用曲唑酮治療PSD患者，結(jié)果患者的抑郁癥狀顯著改善，且不良反應少。徐勇[17]研究指出，四環(huán)類抗抑郁藥物療效確切，但部分患者療效不佳，且具有顯著的抗膽堿能不良反應。由此可見，與三環(huán)類抗抑郁藥相比，四環(huán)類抗抑郁藥治療PSD療效顯著且具有一定安全性，但仍有部分患者出現(xiàn)輕度或重度抗膽堿能不良反應。因此，四環(huán)類抗抑郁藥的安全性仍需進一步研究驗證。

2.1.3SSRIs SSRIs因具有藥物有效劑量易于掌握、作用范圍小、不良反應少等優(yōu)點，而成為臨床治療PSD的首選藥物。其作用機制為：選擇性抑制突觸前膜再攝取5-HT，增加突觸間隙5-HT濃度，最終達到治療的目的[18]。帕羅西汀、氟西汀、西酞普蘭、舍曲林等均為臨床常用的SSRIs藥物，其中帕羅西汀為最強效SSRIs，其次為西酞普蘭。研究指出，SSRIs類藥物的抗膽堿能效果輕微、無α2腎上腺素受體的親和性，在治療開始時給予PSD患者有效劑量SSRIs可降低低血壓、心臟毒性及中樞抑制的發(fā)生風險，尤其適用于老年P(guān)SD患者[19]。關(guān)韌[20]研究發(fā)現(xiàn)，西酞普蘭可促進腦卒中患者神經(jīng)功能恢復、提高腦內(nèi)去甲腎上腺素和5-HT水平，進而改善患者的抑郁狀態(tài)。據(jù)報道，氟西汀可增加腦卒中患者偏癱側(cè)上肢拮抗肌、主動肌的肌力，這可能與氟西汀的神經(jīng)保護作用有關(guān)[21]。Zahrai等[22]研究發(fā)現(xiàn)，氟西汀可誘導PSD小鼠分泌5-HT和去甲腎上腺素，在減輕小鼠抑郁癥狀的同時還可促進小鼠腦損傷的恢復。由此可見，SSRIs不僅有助于改善PSD患者的抑郁癥狀，還可促進腦卒中患者腦損傷的恢復。但另有研究發(fā)現(xiàn)，應用氟西汀(10～40 mg/d，持續(xù)2周)治療中老年P(guān)SD患者，患者平均體重降低6.8 kg[23]。胡佳佳等[24]通過觀察不同SSRIs藥物治療PSD的效果發(fā)現(xiàn)，與氟西汀相比，西酞普蘭可更好地控制PSD患者的血小板相關(guān)指標，長期使用效果顯著，但易導致心律失常和腦血管事件的發(fā)生。因此，在使用SSRIs類藥物治療PSD時，應密切關(guān)注不良反應的發(fā)生。

2.1.4MAOIs 作為一種微粒體酶，單胺氧化酶是單胺類遞質(zhì)去甲腎上腺素、5-HT的降解酶，而MAOIs是一類選擇性抑制單胺氧化酶活性的藥物，可通過抑制單胺氧化酶活性，上調(diào)去甲腎上腺素、5-HT的表達，從而導致突觸間隙有效遞質(zhì)水平升高，達到治療的目的。傳統(tǒng)MAOIs包括肼類藥物與非肼類藥物，毒性較強，對機體造血系統(tǒng)和肝臟的損害明顯。研究顯示，PSD患者在服藥期間食用酪胺類食物(如奶酪、發(fā)酵食品等)可發(fā)生高血壓危象[25]。相燕靜等[26]研究指出，丙煙肼、司來吉蘭等MAOIs類藥物雖可通過抑制單胺氧化酶釋放、減少兒茶酚胺的代謝滅活，產(chǎn)生抗抑郁作用，但藥物間存在相互作用，不良反應較多，患者易出現(xiàn)不耐受情況，不利于治療。作為可逆性、選擇性MAOIs，嗎氯貝胺口服吸收迅速、起效快，且不良反應較輕。研究顯示，重度PSD患者服用嗎氯貝胺，不易引發(fā)高血壓危象，在治療難治性抑郁中獲得滿意效果[27]。Norman和Burrows[28]應用嗎氯貝胺治療難治性抑郁癥患者效果顯著，患者的抑郁癥狀顯著改善。以上研究提示，MAOIs類藥物治療PSD效果顯著，但其安全性尚需未來大量研究驗證。

2.1.5SNaRIs SNaRIs類藥物(萘法唑酮、文拉法辛、度洛西汀等)可選擇性地與抑郁癥相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)5-HT和去甲腎上腺素結(jié)合，從而產(chǎn)生治療作用。杜揚等[29]研究發(fā)現(xiàn)，應用度洛西汀治療的老年P(guān)SD患者療效及安全性均優(yōu)于應用舍曲林治療者。孫偉偉和葉蘭仙[30]研究指出，文法拉新的潛在益處是對大部分PSD患者具有一定治療效果，且隨著文法拉新劑量的增加，其療效也隨之提高；同時，文法拉新在治療PSD的過程中由于缺乏5-HT受體部位的親和力，因此不良反應較少。白維等[31]比較度洛西汀與帕羅西汀治療PSD患者的效果，結(jié)果顯示，度洛西汀與帕羅西汀治療的效果相當，且度洛西汀在改善PSD患者抑郁情緒方面起效更快、不良反應輕微，因此適用于PSD的長期治療。錢烈等[32]研究顯示，度洛西汀和氟西汀均可有效緩解PSD患者的抑郁癥狀，且度洛西汀起效更快，可顯著改善PSD患者的預后。綜上可見，SNaRIs類藥物較SSRIs類藥物效果更好、治療時間更短、不良反應更輕。但上述研究均未觀察PSD患者的長期療效和不良反應發(fā)生情況，其長期治療的安全性也仍需進一步大樣本、長時間的研究驗證。

2.1.6他汀類藥物 既往他汀類藥物多用于調(diào)脂、抗動脈粥樣硬化，近年有研究證實，他汀類藥物對抑郁癥的治療也有積極作用，包括心血管疾病抑郁和神經(jīng)系統(tǒng)抑郁患者[33]。他汀類藥物治療PSD的機制可能為：①通過提高海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平、抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體和一氧化氮-環(huán)磷鳥苷的合成，發(fā)揮抗抑郁作用；②通過抗氧化、抗炎性能減輕機體內(nèi)炎癥反應程度，進而降低PSD的發(fā)生風險；③他汀類藥物可穩(wěn)定斑塊，并通過抑制局部功能細胞凋亡、改善5-HT和去甲腎上腺素神經(jīng)元通路、提高局部神經(jīng)遞質(zhì)水平，達到抗抑郁的目的[34]。杜華平等[35]研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可降低PSD的發(fā)生風險。但應用他汀類藥物存在肝臟、胃腸道不良反應。Gougol等[36]發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀+氟西汀可降低PSD患者漢密頓抑郁量表評分，顯著改善患者早期癥狀，且頭痛、腹痛、惡心嘔吐等不良反應發(fā)生率低，表明應用辛伐他汀+氟西汀治療PSD患者的安全性較好。但也有研究指出，辛伐他汀聯(lián)合帕羅西酮治療可導致PSD患者肌溶解和急性肝損害[37]。苑杰等[38]研究指出，奈法唑酮為強效細胞色素P450 3A4酶抑制劑，辛伐他汀則為細胞色素P450 3A4酶的底物，兩者聯(lián)合可增加橫紋肌溶解的發(fā)生風險。因此，在使用他汀類藥物治療PSD時應注意藥物的配伍禁忌，注重用藥的安全性。

2.2心理治療 作為臨床治療PSD的另一種方案，心理治療可調(diào)動神經(jīng)-內(nèi)分泌、神經(jīng)-免疫等途徑的潛能，喚醒適應機制，改善患者情緒，從而發(fā)揮心理防御作用，改善患者的抑郁癥狀。認知療法是最常見的PSD患者心理治療方式，雖然可通過相關(guān)干預措施改善患者的心理癥狀，并不能從根本上治療PSD，因此臨床多采用心理治療與藥物聯(lián)合治療PSD，以提高療效。李予春等[39]研究發(fā)現(xiàn)，認知行為療法聯(lián)合米氮平治療PSD不僅可減輕患者的抑郁程度，還可提高患者的認知功能，效果良好。武文玲等[40]研究顯示，心理治療聯(lián)合常規(guī)藥物治療可有效改善急性缺血性PSD患者的抑郁癥狀和生活質(zhì)量，同時神經(jīng)功能缺損癥狀也顯著改善。以上研究表明，心理治療PSD患者效果顯著。因此，在臨床治療PSD過程中，可聯(lián)合心理治療，以強化臨床PSD治療的效果，改善PSD患者的預后。

2.3其他治療方法 除藥物及心理治療外，PSD的治療還包括物理治療，如電驚厥、高壓氧治療等。其中，電驚厥是指利用短暫、適量電流刺激PSD患者的大腦，引起患者全身抽搐發(fā)作、意識喪失，從而控制患者的精神癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，電驚厥治療可降低PSD患者的疾病復發(fā)率，治療嚴重PSD患者效果較好[41]。但也有研究顯示，電驚厥可加重抑郁癥患者的認知功能障礙[42]。因此，電驚厥治療PSD的效果還有待進一步深入研究。高壓氧治療是指通過提高機體腦血管血氧分壓改善腦組織供氧，從而促進腦組織損傷修復、腦組織代謝，建立側(cè)支循環(huán)，減輕缺血區(qū)再灌注損傷，逆轉(zhuǎn)海馬萎縮，繼而改善患者抑郁癥狀。王娟和任榮[43]研究指出，高壓氧聯(lián)合艾司西酞普蘭治療可保護PSD患者神經(jīng)功能。王金枝[44]研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧不僅可促進PSD患者神經(jīng)功能及生活能力康復，還可改善患者抑郁癥狀，安全性較好。以上研究均表明，高壓氧治療PSD效果顯著，在經(jīng)濟條件允許的情況下可聯(lián)合高壓氧治療，以強化療效。

3 小 結(jié)

PSD不僅會影響患者康復鍛煉的主動性和神經(jīng)功能的康復，還可導致患者出現(xiàn)社會功能、軀體缺陷，對患者產(chǎn)生直接的病理生理影響，若不及時治療可延緩患者認知及神經(jīng)功能的恢復。目前，在PSD治療過程中仍存在一些問題，如治療PSD藥物的選擇及劑量等。因此,在選擇藥物時應注意安全性、耐受性以及療效等。同時，還應根據(jù)患者的抑郁特點、年齡及耐受情況選擇合適的治療方法，當單一藥物療效欠佳或患者的治療依從性較差時，可聯(lián)合心理治療、高壓氧治療等，以改善PSD患者的預后。西醫(yī)治療PSD應用前景廣闊，但仍需未來大型臨床試驗驗證其治療的有效性和安全性。