顱內(nèi)動(dòng)脈瘤相關(guān)致病基因研究現(xiàn)狀

魏平波，陳浩，游潮

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)外科，成都 610041； 2.綿竹市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，四川 綿竹 618200)

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤(intracranial aneurysm，IA)是嚴(yán)重威脅人類安全的重大疾病，也是導(dǎo)致自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)的重要疾病，我國SAH的年發(fā)病率約為9.1/10萬[1]，且致死率、致殘率極高。IA的形成和破裂機(jī)制復(fù)雜，由先天性因素與后天獲得性因素共同作用導(dǎo)致。而IA先天性因素的防治更重要，Zhou等[2]研究發(fā)現(xiàn)，家系IA患者SAH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是IA散發(fā)人群的4～7倍。對健康人群進(jìn)行基因篩查可實(shí)現(xiàn)IA破裂前的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，避免不良后果的發(fā)生。IA嚴(yán)重危害人類健康，環(huán)境因素、多基因易感因素等均影響IA的發(fā)病[3-4]。通過研究IA的發(fā)生發(fā)展過程積極尋找其遺傳危險(xiǎn)因素及新的致病基因等，有望為IA的診斷及治療提供研究方向。近年來，IA的遺傳學(xué)研究逐漸受到關(guān)注，探索IA相關(guān)致病基因?qū)χ笇?dǎo)現(xiàn)階段IA臨床治療以及進(jìn)一步實(shí)施基因治療都具有重要意義?，F(xiàn)從分子水平對IA與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)、彈力蛋白、內(nèi)皮糖蛋白、Ⅲ型膠原蛋白(type Ⅲ collagen，COL3)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallopeptidase，MMP)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)、PRDM(PR domain containing genes，with zinc fingers)、 ANRIL(antisense non-coding RNA in the INK4 locus)、亞甲基四氫葉酸還原酶(methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR)基因的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期為IA的臨床診斷和治療提供新的思路。

1 ACE基因

ACE是腎素-血管緊張素系統(tǒng)中的關(guān)鍵酶，能將血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換為具有縮血管活性的血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ是一種強(qiáng)烈的血管收縮劑，能使動(dòng)脈血管收縮，引起機(jī)體發(fā)生高血壓，并能抑制緩激肽(血管擴(kuò)張劑)活性。ACE基因位于第17號(hào)常染色體長臂，包括26個(gè)外顯子，第16個(gè)內(nèi)含子內(nèi)的一段長度為287 bp的插入序列形成了該基因插入/缺失多態(tài)性。

ACE基因位于17q23，與生長激素基因位點(diǎn)17q22～24相鄰，故其與生長激素同步變化的可能性增加。生長激素在身體生長發(fā)育時(shí)分泌旺盛，繼而內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞生長的速率增大，ACE水平增加，活性增強(qiáng)，促進(jìn)了動(dòng)脈瘤的發(fā)生和發(fā)展。ACE基因插入/缺失多態(tài)性與IA的發(fā)生機(jī)制關(guān)系密切。ACE基因呈多態(tài)性表達(dá)，體現(xiàn)為插入純合子型(Ⅱ型)、雜合子型(ID型)、缺失純合子型(DD型)3種基因型。研究顯示，ACE基因I/D多態(tài)性與IA的發(fā)生相關(guān)，ACE基因型在動(dòng)脈瘤性SAH組(Ⅱ型52.2%，ID 15.6%，DD 32.2%)和對照組(Ⅱ型23.4%，ID 50.8%，DD 25.8%)中分布有顯著差異；Logistic回歸分析表明，ACE 基因Ⅱ型對動(dòng)脈瘤性SAH的發(fā)生是一種獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[5]。另有研究發(fā)現(xiàn)，腦動(dòng)脈瘤組中的缺失純合子D/D基因型明顯低于健康對照組，可能與I等位基因缺失影響ACE活性有關(guān)[6]。因此，ACE基因可能通過影響ACE活性導(dǎo)致血壓變化，進(jìn)而影響IA的發(fā)生發(fā)展過程，但ACE基因多態(tài)性影響IA形成的機(jī)制仍不清楚。

2 彈力蛋白基因

彈性蛋白基因定位于常染色體7q11，主要編碼血管壁的彈力蛋白，彈力蛋白是血管彈力層的重要組成部分，也是血管壁細(xì)胞收縮延伸的關(guān)鍵性蛋白質(zhì)。彈力蛋白基因的表達(dá)水平通過影響彈力蛋白酶活性破壞血管壁結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致動(dòng)脈瘤形成和破裂。

彈力蛋白基因可能是IA的易感基因之一。犬頸動(dòng)脈分叉模型頂端經(jīng)彈力蛋白酶處理后導(dǎo)致動(dòng)脈壁退化引起頸動(dòng)脈分叉處的新發(fā)動(dòng)脈瘤，且血漿彈力蛋白酶水平與IA發(fā)生存在相關(guān)性，可能是由于高水平彈力蛋白酶加速了腦動(dòng)脈分叉處的彈力蛋白水解，破壞了血管壁的彈力層[7]。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，IA破裂與彈力蛋白水平呈正相關(guān)[8]。彈力蛋白基因的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)分析顯示，彈力蛋白基因內(nèi)含子20、內(nèi)含子23的單體型多態(tài)性結(jié)構(gòu)與IA的形成密切相關(guān)，彈力蛋白生成的結(jié)合子會(huì)催動(dòng)IA的發(fā)生，增加其危險(xiǎn)性，可能是日本人發(fā)生IA的易感基因[9]。中國人群IA患者彈性蛋白基因SNP位點(diǎn)rs2071307、rs2856728和rs2071307與IA發(fā)病密切相關(guān)[10]。

3 內(nèi)皮糖蛋白基因

內(nèi)皮糖蛋白基因位于常染色體9q34.11，可編碼同型二聚體跨膜蛋白，能與生長因子-β受體結(jié)合并進(jìn)行轉(zhuǎn)換，此時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞因缺乏內(nèi)皮糖蛋白基因而導(dǎo)致血管異?，F(xiàn)象形成。目前內(nèi)皮糖蛋白基因與IA形成的相關(guān)性仍存在爭議。研究發(fā)現(xiàn)，日本人群散發(fā)IA的內(nèi)皮糖蛋白外顯子7無突變，但內(nèi)皮糖蛋白內(nèi)含子7發(fā)生突變(插入了6個(gè)堿基)，內(nèi)皮糖蛋白內(nèi)含子7插入的基因型頻率顯著高于純合子正常對照組，故認(rèn)為內(nèi)皮糖蛋白基因可能是IA的易感基因，進(jìn)一步的對比分析顯示，內(nèi)皮糖蛋白基因的第7外顯子3′端26 bp處的6 bp(GGGGGA)的插入/缺失多態(tài)性和4個(gè)SNP之間存在相互聯(lián)系，但基因位點(diǎn)與IA之間沒有聯(lián)系[11]。一項(xiàng)探索IA與8個(gè)可能易感基因及13種多態(tài)性表達(dá)關(guān)系的Meta分析顯示，內(nèi)皮糖蛋白基因與IA形成無相關(guān)性[12]。

4 COL3A1基因

COL3A1基因定位于常染色體2q31，COL3分子是構(gòu)成動(dòng)脈壁的重要成分，具有生物活性，主要由3條 α1鏈前體纏繞形成。血管壁的動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)大由COL3的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成和降解的失衡導(dǎo)致，COL3A1合成障礙是IA形成的原因[13]。對中國人群IA進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，蘇氨酸(Ala698Thr)由氨基酸698位丙氨酸轉(zhuǎn)變而來[14]。對德國人群IA患者進(jìn)行基因芯片技術(shù)的研究顯示，Ⅰ型膠原蛋白A2基因、COL3A1基因、Ⅴ型膠原蛋白A2基因的表達(dá)均與IA形成有關(guān)[15]。對家系IA患者的早期研究認(rèn)為，家族性IA的發(fā)生可能與COL3A1基因表達(dá)的缺陷存在一定關(guān)系，COL3表達(dá)水平降低可能導(dǎo)致蛋白修飾改變以及膠原蛋白表達(dá)功能障礙，但并未發(fā)現(xiàn)COL3A1基因突變[16]。因此，COL3A1基因是否可作為IA的易感基因仍有爭議。

5 MMP基因

MMP作為一種鋅依賴性的肽鏈內(nèi)切酶，其調(diào)節(jié)作用主要通過降解細(xì)胞外基質(zhì)成分降低血管重構(gòu)。MMP活性受MMP基因調(diào)控，MMP-9蛋白在動(dòng)脈瘤發(fā)病過程中起重要作用。魯曉花和王洪生[17]的研究發(fā)現(xiàn)，IA患者載瘤動(dòng)脈血管壁MMP-9基因的表達(dá)明顯高于正常血管壁，且IA患者血清MMP-9水平顯著升高；進(jìn)一步比較分析IA導(dǎo)致的SAH與其他原因SAH患者血清MMP-9蛋白水平發(fā)現(xiàn)，IA組MMP-9蛋白水平明顯高于其他組。

MMP基因與IA形成的關(guān)系目前仍有爭議。有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外基質(zhì)蛋白CCN3缺失引起的血管慢性炎癥可導(dǎo)致血管壁結(jié)構(gòu)破壞，促進(jìn)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的腹主動(dòng)脈瘤發(fā)生[18]。MMP-9基因高表達(dá)可能導(dǎo)致血清MMP-9水平升高，引起血管壁破壞，最終導(dǎo)致IA形成，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，IA患者的血管組織中MMP-2基因和核因子κB基因信使RNA表達(dá)高于正常血管，可能對IA形成起促進(jìn)作用[19-20]。此外，MMP-9酶還與動(dòng)脈瘤性SAH后腦血管痙攣密切相關(guān)，且血清MMP-9表達(dá)水平與臨床腦血管痙攣嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[21]，并影響患者預(yù)后。

6 eNOS基因

eNOS基因在常染色體7q36上表達(dá)，決定eNOS的活性，可催化相關(guān)物質(zhì)生成一氧化氮[22]。而一氧化氮可能通過參與調(diào)節(jié)動(dòng)脈血流影響血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增殖。分析eNOS多態(tài)性及其他危險(xiǎn)因素與動(dòng)脈瘤性SAH相關(guān)性的研究認(rèn)為，eNOS基因的多態(tài)性表達(dá)是動(dòng)脈瘤性SAH的危險(xiǎn)因素，其中TT型G894T多態(tài)性在腦血管痙攣中發(fā)生率最高，對破裂和未破裂IA的8個(gè)基因及13個(gè)基因多態(tài)性進(jìn)行薈萃分析認(rèn)為，eNOS基因多個(gè)SNP位點(diǎn)的改變均會(huì)增加IA的患病風(fēng)險(xiǎn)[23]。應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)對日本破裂和未破裂IA患者eNOS的SNP T786C的研究顯示，IA破裂組與IA未破裂組的3種eNOS多態(tài)性基因分型(bb/ab/aa型)以及變異等位基因分布比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且IA組與健康對照組相應(yīng)基因型頻率和單倍型比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故認(rèn)為eNOS的SNP表達(dá)與IA破裂無相關(guān)性[24]。另有研究證實(shí)，歐洲人群IA破裂與eNOS基因型無相關(guān)性[25]。由此可見，不同種族、不同地區(qū)人群eNOS基因與發(fā)生IA的關(guān)系尚不明確，eNOS基因可能與IA破裂以及IA破裂后腦血管痙攣存在一定聯(lián)系。

7 IL基因與TNF-α基因

IL是重要的炎癥介質(zhì)，參與體內(nèi)多種免疫應(yīng)答反應(yīng)，受IL基因調(diào)節(jié)，與IA發(fā)生相關(guān)的炎癥介質(zhì)基因包括IL-1、IL-6、TNF-α基因。對照研究發(fā)現(xiàn)，IL-1α基因多態(tài)性與IA發(fā)生相關(guān)，IL-1α-889C/T的基因多態(tài)性表達(dá)，IA組CT/TT基因型的頻率顯著高于正常對照組，故認(rèn)為IL-1α-889C/T基因多態(tài)性與IA的發(fā)病有關(guān)，-889T等位基因可能是IA的遺傳易感基因，且IL-1α-889C/T基因多態(tài)性與動(dòng)脈瘤性SAH無關(guān)[26]。對IA患者IL-1β-511C/T進(jìn)行基因多態(tài)性分析認(rèn)為，IL-1β-511C/T基因多態(tài)性與IA的發(fā)病相關(guān)，其TT基因型增加了中國人群IA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，推測IL-1β-511T等位基因頻率高表達(dá)，使血清IL-1β免疫因子增加，從而加重IA患者血管壁的炎癥及免疫反應(yīng)，導(dǎo)致血管壁的血管內(nèi)皮損傷、血管壁的膠原蛋白流失、血管壁的彈性降低，進(jìn)而使IA的發(fā)生率升高[27]。IL-6基因定位于常染色體7p21，認(rèn)為IL-6等位基因572C位點(diǎn)突變使外周血IL水平升高，從而增加動(dòng)脈瘤性SAH的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[28]，此外，等位基因174C突變使血漿IL-6表達(dá)水平降低，從而降低IA的發(fā)生率[29]，IA的發(fā)病與IL-6(-174G/C)G等位基因的頻率增高有關(guān)，推測其機(jī)制可能由于IL-6(-174G/C)G等位基因作用于IL-6因子并使其表達(dá)量增加，進(jìn)而促進(jìn)了血管壁的炎癥因子釋放和免疫應(yīng)答，造成血管壁損傷，加速了IA的形成和破裂[29]。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，IL-6等位基因572C位點(diǎn)突變所致IL-6-572G/C多態(tài)性與IA的發(fā)生也存在相關(guān)性，認(rèn)為IL-6-572GG基因型與中國人群IA風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)[30]。

TNF-α表達(dá)水平升高，血管炎癥反應(yīng)加重，引起繼發(fā)性免疫細(xì)胞凋亡，破壞動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致IA的形成和破裂[31]。對意大利人群中IA患者的研究顯示，TNF-α-308是位于G等位基因上的一個(gè)基因位點(diǎn)，TNF-α-308表達(dá)頻率升高，使純合子G等位基因與動(dòng)脈瘤性SAH之間呈現(xiàn)正相關(guān)上升趨勢[32]。在廣東人群中，A等位基因攜帶者IA的患病風(fēng)險(xiǎn)是正常對照者的2.36倍，推測G/A基因型可能是廣東漢族人IA的易感基因[33]?？傊?，IL和TNF-α是參加機(jī)體炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，其在IA形成和破裂中起重要作用，可能是IA的易感基因。

8 Apo基因

Apo是構(gòu)成血漿脂蛋白的蛋白質(zhì)組分，主要分ApoA、ApoB、ApoC、ApoD、ApoE五類，分別受相應(yīng)的基因調(diào)控；其中ApoA基因和ApoE基因被認(rèn)為主要與IA的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。ApoE是一種糖彈白，其作用主要通過結(jié)合一些特殊受體對細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，并攝取脂質(zhì)復(fù)合體。ApoE基因有ε2/ε2、ε2/ε3、ε3/ε3、ε3/ε4、ε2/ε4和ε4/ε4 6種基因型。除了受ApoA基因位點(diǎn)的等位基因影響，血清脂蛋白(A)水平幾乎不受其他因素影響[32]。對IA破裂出血的危險(xiǎn)因素進(jìn)行相關(guān)性分析顯示，IA破裂出血與ApoB及彈力蛋白水平呈正相關(guān)，與ApoA1水平呈負(fù)相關(guān)，證實(shí)ApoA基因水平可能影響動(dòng)脈瘤破裂[8]。采用聚合酶鏈反應(yīng)結(jié)合非變性聚丙烯酰胺凝膠電泳檢測30例IA患者的ApoA5′基因與健康人群進(jìn)行對照分析發(fā)現(xiàn)，IA組ApoA五核苷酸重復(fù)序列-5′基因檢出率明顯高于健康人群，故認(rèn)為ApoA五核苷酸重復(fù)序列-5′基因與IA發(fā)生呈正相關(guān)，而ApoA基因兩個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)上發(fā)現(xiàn)K4/PN基因型頻率與健康人群無差異，表明K4/PN基因型的表達(dá)量與IA的發(fā)生率無顯著相關(guān)性[34]。對于ApoE基因的研究發(fā)現(xiàn)，ε4攜帶者發(fā)生動(dòng)脈瘤性SAH的危險(xiǎn)度是其他基因型的1.7倍，ε4等位基因與抑制神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)有關(guān)，推測其是腦出血和缺血性腦卒中的高?；騕35]。近年鮮有ApoE基因與IA的相關(guān)研究報(bào)道，載脂蛋白基因與IA形成及破裂的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

9 PRDM基因

PRDM是一組包含PR結(jié)構(gòu)域和鋅指結(jié)構(gòu)的基因，PRDM家族成員PRDM1、4、6、8、12、13、14、16等均作為關(guān)鍵因子參與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程，除PRDM11外，其余PRDM成員均具有PR結(jié)構(gòu)域以及鋅指結(jié)構(gòu)。

動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)顯示，在小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中，PRDM家族成員PRDM6、8、12、13、16基因均存在不同的特異性表達(dá)，同時(shí)PRDM與Notch-Hes信號(hào)通路相互作用，參與神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)控制、調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的增殖和分化，認(rèn)為PRDM6基因在轉(zhuǎn)錄過程中促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖并抑制其分化，而過度的細(xì)胞增殖可以導(dǎo)致高血壓誘發(fā)血管壁損傷[36]；而敲除實(shí)驗(yàn)小鼠PRDM6基因后，其心血管管壁畸形和膨大，可能導(dǎo)致動(dòng)脈瘤的形成[37]。目前缺乏PRDM家族基因直接參與IA形成的研究報(bào)道，PRDM系列基因參與了神經(jīng)系統(tǒng)和血管發(fā)育過程的生理調(diào)控，可能與IA形成有關(guān)。

10 ANRIL基因

ANRIL基因又稱CDKN2BAS基因，主要定位于細(xì)胞核，由19個(gè)外顯子組成，屬于長鏈非編碼RNA，位于常染色體9p21.3。ANRIL基因多態(tài)性與IA之間存在一定關(guān)系，可能是IA的易感基因之一，敲低ANRIL基因表達(dá)可在一定程度上調(diào)控顱內(nèi)動(dòng)脈疾病的發(fā)生和發(fā)展。研究認(rèn)為，ANRIL剪接子(EU741058和NR003529)的高表達(dá)可能與動(dòng)脈粥樣硬化程度相關(guān)[38]。對常染色體9p21.3區(qū)域RNA序列多樣性表達(dá)的研究認(rèn)為，ANRIL基因與心肌梗死、腹主動(dòng)脈瘤、IA等的發(fā)生密切相關(guān)[39]。全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，ANRIL基因rs6475606SNP位點(diǎn)以及SOX17基因rs1072737SNP位點(diǎn)與IA的發(fā)生密切相關(guān)，其可能是IA的易患位點(diǎn)[40]。研究發(fā)現(xiàn)，敲除CDK N2B-AS1基因3′端小鼠的大動(dòng)脈血管平滑肌出現(xiàn)過度增殖破壞，導(dǎo)致血管壁受損及動(dòng)脈瘤形成[41]。

11 MTHFR基因

MTHFR是血漿同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)代謝過程中再甲基化的關(guān)鍵酶，通過催化NDAPH發(fā)生介導(dǎo)反應(yīng)，將5,10-亞甲基四氫葉酸還原為5-甲基四氫葉酸，在MTHFR發(fā)生催化反應(yīng)的過程中，其表達(dá)量的變化將導(dǎo)致5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)化量減少，使Hcy發(fā)生代謝障礙并在血液中堆積[42]。

MTHFR基因位于染色體1p36.3，Hcy可直接或間接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成內(nèi)皮細(xì)胞慢性炎癥，加速血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致血管破裂和出血性腦卒中的發(fā)生[43]。探討中國人群MTHFR基因C667位點(diǎn)多態(tài)性與缺血性腦卒中的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，C677位點(diǎn)核苷酸C→T點(diǎn)突變可降低MTHFR活性，提高血清Hcy水平，與最常見的CC基因型相比，TT純合基因型個(gè)體具有30%的MTHFR活性，雜合子CT基因型具有65%的MTHFR活性[44]。MTHFR基因存在多種突變，677C→T、1793G→A、1298A→C突變均影響酶的活性和Hcy濃度，導(dǎo)致血管壁破壞[45]。采用聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)分析IA患者(IA組)及健康人群(對照組)MTHFR基因多態(tài)性發(fā)現(xiàn)，IA組MTHFR C677T-CT基因型頻率明顯高于對照組，IA組的IA患病風(fēng)險(xiǎn)是對照組的2.57倍，C677T-CT型可能是IA的易感基因型，而C677位點(diǎn)核苷酸的點(diǎn)突變引起MTHFR活性下降或缺陷，從而導(dǎo)致Hcy升高是發(fā)病的主要原因[46]。另有研究認(rèn)為，MTHFR 677C→T單基因突變導(dǎo)致的基因多態(tài)性表達(dá)與腦血管病的發(fā)生無明顯相關(guān)性[47]。

MTHFR基因多態(tài)性表達(dá)引起MTHFR活性下降導(dǎo)致高Hcy血癥對血管壁的破壞，這可能是顱內(nèi)出血的一個(gè)因素，但是MTHFR基因多態(tài)性表達(dá)與IA的發(fā)生的相關(guān)性仍存在爭議，其誘發(fā)SAH的機(jī)制目前仍不清楚。

12 IA致病基因研究的意義與展望

IA是自發(fā)性SAH的重要病因，一旦發(fā)生破裂將嚴(yán)重威脅人類健康；目前臨床缺乏疾病的早期篩查指標(biāo)，IA形成和發(fā)展的具體機(jī)制尚不清楚。探索和發(fā)現(xiàn)IA的相關(guān)基因有望為IA的篩查、預(yù)測、臨床診斷及治療甚至預(yù)后判斷提供新的思路。通過篩查IA易感基因評估IA的破裂風(fēng)險(xiǎn)，可為臨床早期干預(yù)提供依據(jù)，這對患者和社會(huì)都具有積極的現(xiàn)實(shí)意義。

IA的形成和破裂的病理機(jī)制非常復(fù)雜，可能是多個(gè)易感基因共同作用的結(jié)果，此外還有血流動(dòng)力學(xué)因素、后天獲得性因素等非遺傳因素的共同參與，目前對IA形成與破裂的各個(gè)易感基因的研究仍不完善，需要從遺傳學(xué)角度、病理機(jī)制方面探索各個(gè)易感基因與IA形成的相關(guān)性。隨著生物遺傳工程、基因工程技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，未來IA的致病基因?qū)⒌玫竭M(jìn)一步完善和明確，以從根本上治療IA。