胃黏膜化生分子機(jī)制的研究進(jìn)展

陳科，安方梅，占強(qiáng)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 無錫 214023)

國際癌癥研究機(jī)構(gòu)2018年發(fā)布的全球癌癥新發(fā)病例統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在全球范圍內(nèi)胃癌發(fā)病率在所有癌癥中居第5位，病死率居第3位[1]。根據(jù)Lauren病理學(xué)分型，胃癌可分為腸型、彌漫型和混合型，我國腸型胃癌的發(fā)病率明顯高于彌漫型胃癌和混合型胃癌[2]。胃癌的發(fā)生被認(rèn)為是一個(gè)經(jīng)歷了數(shù)個(gè)不同程度病變階段的漸進(jìn)性過程，Correa[3]提出的“慢性非萎縮性胃炎-慢性萎縮性胃炎-腸上皮化生(intestinal metaplasia，IM)-異型增生-腸型胃腺癌”是目前被廣泛認(rèn)可的胃腺癌形成的主要模式。有研究統(tǒng)計(jì)，早期胃癌5年生存率高達(dá)90%以上，晚期胃癌5年生存率不足20%[1]，胃癌的早診斷、早治療對于患者的預(yù)后至關(guān)重要。因此，充分認(rèn)識胃癌癌前病變的形成過程及其發(fā)病機(jī)制，有助于胃癌的早期診斷與治療、改善患者預(yù)后。本文著眼于胃癌癌前病變的化生階段，對胃黏膜化生的發(fā)病機(jī)制和研究進(jìn)展予以綜述，其中包括了目前常見的IM以及解痙多肽表達(dá)性化生(spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia，SPEM)，以期為胃癌癌前病變的研究提供參考。

1 IM

化生是指同一組織中一種分化成熟的體細(xì)胞類型被另一種分化成熟的體細(xì)胞類型所取代，而后者本身不存在于該組織中。通常，化生是由環(huán)境刺激誘發(fā)，微生物和炎癥具有協(xié)同作用?；徽J(rèn)為是低度異型增生的先兆，最終可發(fā)展為高度異型增生和癌[4]。研究表明，胃黏膜上皮壁細(xì)胞丟失會導(dǎo)致黏膜細(xì)胞化生，而腸型胃腺癌主要發(fā)生在壁細(xì)胞丟失和黏膜細(xì)胞化生的情況下[2]。

IM在胃體和胃竇均有發(fā)生，但主要發(fā)生于胃竇[5]。其組織學(xué)定義為正常胃黏膜中出現(xiàn)類似于腸腺的腺體結(jié)構(gòu)改變以及原本只存在于腸道的特異性細(xì)胞(杯狀細(xì)胞和帕內(nèi)特細(xì)胞)[6]。IM的分子特征為尾型同源盒轉(zhuǎn)錄因子(caudal type homeobox transcription factor，CDX)1和CDX2的表達(dá)[6]。其分為兩種類型：完全性IM和不完全性IM。其中，完全性IM在結(jié)構(gòu)上類似于小腸腺，伴隨胃黏蛋白(mucoprotein，MUC)1、MUC5AC、MUC6的丟失，同時(shí)出現(xiàn)具有刷狀緣的嗜酸腸細(xì)胞、界限清晰的杯狀細(xì)胞，偶爾可見帕內(nèi)特細(xì)胞；不完全性IM又被稱為胃型或混合型IM，其在結(jié)構(gòu)上類似于結(jié)腸腺，通常同時(shí)表達(dá)胃MUC和腸MUC[4，6]。研究顯示，與完全性IM相比，不完全性IM具有更強(qiáng)的增殖能力，被認(rèn)為是IM病變中較高級的階段，可能與胃癌的關(guān)系更為密切[6]。但目前完全性IM和不完全性IM之間是否存在相互轉(zhuǎn)化尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。

1.1幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染與IM發(fā)病 研究顯示，Hp可引起慢性胃炎、萎縮性胃炎、IM和胃癌，其通過激活細(xì)胞毒素相關(guān)基因致病島依賴的細(xì)胞內(nèi)信號通路，誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞發(fā)生遺傳和表觀遺傳學(xué)改變，最終以染色體不穩(wěn)定性或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性誘發(fā)胃癌[7]。細(xì)胞毒素相關(guān)基因A作為細(xì)胞毒素相關(guān)基因致病島基因的一部分，其包含的3個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)與不完全性IM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[8]。一項(xiàng)長達(dá)10年的前瞻性研究顯示，感染Hp的患者的IM在根除Hp后逐漸出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，且與從未感染Hp的對照組相比，根除Hp達(dá)5年后，胃黏膜IM的差異性消失[9]。可見，IM的發(fā)生與Hp感染存在相關(guān)性。

胃黏膜中的Hp感染可上調(diào)促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6的表達(dá)，參與胃腫瘤的發(fā)生過程[10]，IL-6可促進(jìn)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transduction and activator of transcription 3，STAT3)的表達(dá)增加，通過IL6-STAT3-CDX2途經(jīng)誘導(dǎo)IM的發(fā)生，從而誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞增殖和癌變[7]。此外，Hp誘導(dǎo)的炎癥還可通過IL-8/STAT3磷酸化上調(diào)人無調(diào)同源物1(human atonal homolog 1，Hath1)的表達(dá)，同時(shí)抑制發(fā)狀分裂相關(guān)增強(qiáng)子1的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)IM的發(fā)生[11]。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IL-1β能夠通過核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)相關(guān)通路促進(jìn)人胃黏膜上皮細(xì)胞中CDX2信使RNA和蛋白的表達(dá)上調(diào)，提示IL-1β在IM發(fā)生中也發(fā)揮重要作用[12]。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic proteins，BMPs)/母親抗生物皮膚生長因子同源物4(mothers against decapentaplegic homolog 4，Smad4)通路是一種在正常腸道中被激活的通路，與腸道細(xì)胞的正常分化有關(guān)[7，13]。在伴隨Hp感染的IM中，BMPs/Smad4通路有過度激活的現(xiàn)象存在，同時(shí)伴隨CDX2的異常表達(dá)[13-14]。研究顯示，BMPs/Smad4通路的激活對CDX2有直接、正向的調(diào)控作用，BMP2和BMP4通過Smad4上調(diào)CDX2的表達(dá)[14]，同時(shí)也可以減少CDX2的抑制劑性別決定相關(guān)基因簇2的表達(dá)，從而間接上調(diào)CDX2[13]，最終CDX2通過與MUC2的增強(qiáng)子序列結(jié)合增加MUC2的表達(dá)[7]。而BMPs/Smad4通路的靶向損傷會導(dǎo)致腸道分化的喪失[13]。因此，BMPs/Smad4通路的激活在建立及維持腸道或其他異常部位的腸道表型方面發(fā)揮積極作用。

Ras/促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路激活是Hp(特別是細(xì)胞毒素相關(guān)基因致病島陽性菌株)感染胃上皮細(xì)胞的直接效應(yīng)。研究顯示，Hp感染的小鼠和Ras轉(zhuǎn)基因激活的小鼠，其胃中形成長期存在的IM與Ras/MAPK通路激活有關(guān)[6]。

HpSlyD是一種與胃癌發(fā)生有關(guān)的蛋白，具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、惡性轉(zhuǎn)化、侵襲及抑制凋亡的能力[15]，感染SlyD陽性的Hp菌株與萎縮性胃炎有關(guān)[16]。翻譯控制腫瘤蛋白(translationally controlled tumor protein，TCTP)是在真核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種高度保守的腫瘤相關(guān)蛋白[16]。絨毛蛋白1(villin 1，VIL1)是一種參與小腸微絨毛形成的結(jié)構(gòu)蛋白，是CDX2的已知轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，在IM中表達(dá)上調(diào)[16]。在IM形成過程中，Hp對胃中VIL1的誘導(dǎo)與ETS轉(zhuǎn)錄因子1(ETS transcription factor 1，ELK1)和血清反應(yīng)因子(serum response factor，SRF)的激活以及ELK1和SRF協(xié)同結(jié)合到VIL1的近端啟動子有關(guān)[17]。研究顯示，HpSlyD通過TCTP介導(dǎo)的CDX2和VIL1的表達(dá)參與胃IM的發(fā)生[16]?？梢?，抑制HpSlyD-TCTP-CDX2/VIL1通路的激活可以作為干預(yù)Hp感染后IM形成的一個(gè)潛在方法。

1.2非Hp感染與IM發(fā)病 研究顯示，Wnt/β聯(lián)蛋白(β-catenin)信號通路通過CDX1或CDX2在建立和維持IM和癌變中發(fā)揮關(guān)鍵作用[7]。CDX1可誘導(dǎo)與干細(xì)胞相關(guān)的重編程因子Kruppel樣因子5和婆羅雙樹樣基因4的表達(dá)，Kruppel樣因子5和婆羅雙樹樣基因4可將胃上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞樣細(xì)胞，再轉(zhuǎn)分化為腸上皮細(xì)胞[18]，提示CDX1誘導(dǎo)的不完全型IM去分化干細(xì)胞可能在癌前病變的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

膽汁酸反流對IM形成過程中CDX2的激活有促進(jìn)作用[19-20]。在胃上皮細(xì)胞中，膽汁酸相關(guān)性胃炎誘導(dǎo)微RNA(microRNA，miRNA/miR)-92a-1-5p表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致叉頭框蛋白D1減少、NF-κB通路持續(xù)激活，進(jìn)而促進(jìn)CDX2轉(zhuǎn)錄和腸道分化。因此，miR-92a-1-5p可作為胃內(nèi)化生演變過程中轉(zhuǎn)錄協(xié)調(diào)的調(diào)節(jié)因子[20]。對miR-92a-1-5p的阻斷可能是逆轉(zhuǎn)膽汁酸相關(guān)IM的一種可行方式。同時(shí)，膽汁酸可以激活法尼酯衍生物X受體(farnesyl X receptor，F(xiàn)XR)/NF-κB信號通路，通過FXR的調(diào)節(jié)使p50與CDX2啟動子結(jié)合，進(jìn)而誘導(dǎo)正常胃上皮細(xì)胞中CDX2和腸化生標(biāo)志物MUC2的異位表達(dá)[19]。研究顯示，人端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶(human telomerase reverse transcriptase，hTERT)在IM中的表達(dá)水平明顯高于正常胃黏膜，hTERT通過NF-κB通路與p65結(jié)合激活Kruppel樣因子4的表達(dá)，從而激活CDX2啟動子。此外，hTERT還可以通過促進(jìn)p50與CDX2啟動子的直接結(jié)合促進(jìn)CDX2的表達(dá)[21]。

可見，Hp感染是導(dǎo)致IM發(fā)生、發(fā)展的重要因素，Hp感染機(jī)體后可通過激活下游信號通路促進(jìn)胃黏膜病變。因此，有效阻斷Hp感染是防止胃黏膜由炎癥向化生甚至癌轉(zhuǎn)變的重要措施。但不論是Hp感染因素還是非Hp感染因素，最終均可導(dǎo)致CDX1或CDX2的過度激活和表達(dá)，而CDX1和CDX2作為IM的特征性標(biāo)志物，是導(dǎo)致IM發(fā)生的關(guān)鍵，故深入探討其表達(dá)調(diào)控將為IM的精準(zhǔn)干預(yù)提供有力的理論依據(jù)。

2 SPEM

SPEM是胃體黏膜中的另一種化生性病變[5，22]，其特征為三葉因子家族2(trefoil factor family 2，TFF2)在胃底腺基底的異位表達(dá)。TFF2也被稱為解痙多肽，通常在胃竇和小腸的上皮細(xì)胞中表達(dá)豐富，在胃體的胃底腺頸部區(qū)域也有少量表達(dá)[22]。病理學(xué)上，SPEM細(xì)胞的形態(tài)類似于十二指腸Brunner腺體，位于胃底腺較深的區(qū)域[2，23]。在胃癌患者中觀察到，SPEM幾乎存在于所有腫瘤組織周圍的非腫瘤性胃黏膜上皮中，且在大多數(shù)殘胃癌患者的胃活檢組織中也可見到SPEM[22]。而在感染Hp的蒙古沙鼠中也觀察到，SPEM最初出現(xiàn)在胃小彎的中間區(qū)域，隨后向胃大彎蔓延[24]。推測SPEM可能是較IM形成更早的一種化生類型，但具體機(jī)制尚不清楚。

2.1SPEM的細(xì)胞來源 在某些因素(如Hp)的作用下，正常胃底腺底部的主細(xì)胞逐漸消失，原本主細(xì)胞占據(jù)的位置被SPEM細(xì)胞所取代，故推測SPEM細(xì)胞可能是由主細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來，處于成熟狀態(tài)的主細(xì)胞或許能夠重新獲得分化成其他細(xì)胞的能力[5]。在萎縮的胃黏膜中，胃底腺存在兩種不同的增殖灶：①頸部的干細(xì)胞區(qū)域；②腺體底部的主細(xì)胞區(qū)域。成熟的主細(xì)胞可以直接轉(zhuǎn)化為化生細(xì)胞，并表達(dá)TFF2，此過程被稱為SPEM[25]。正常情況下，壁細(xì)胞除了分泌胃酸，也分泌一些重要的黏膜生長因子，壁細(xì)胞萎縮會直接導(dǎo)致這些生長因子喪失，從而誘導(dǎo)主細(xì)胞向SPEM細(xì)胞轉(zhuǎn)變[5]。有病理學(xué)家提出，損傷可以導(dǎo)致已分化的細(xì)胞再次獲得干細(xì)胞的分化能力[26]。研究顯示，在其他器官(如胰腺)中，表達(dá)Mist1的腺泡細(xì)胞在損傷后重新獲得了類似于干細(xì)胞的分化能力[25]。當(dāng)對小鼠胃中的Mist1進(jìn)行追蹤時(shí)發(fā)現(xiàn)，Mist1在正常主細(xì)胞及SPEM細(xì)胞中均有表達(dá)，且兩者具有同源性，進(jìn)一步揭示了正常主細(xì)胞與SPEM細(xì)胞間的聯(lián)系[5]。而在正常胃黏膜中，構(gòu)成胃底腺的成熟細(xì)胞由位于腺體頸部的干細(xì)胞分化而來，且Mist1在頸部干細(xì)胞中也有表達(dá)，因此頸部干細(xì)胞也可能轉(zhuǎn)化為SPEM[27-28]。為了排除頸部干細(xì)胞來源的影響，Radyk等[29]使用5-氟尿嘧啶阻斷頸部干細(xì)胞的增殖分化，結(jié)果顯示，在腺體底部仍存在SPEM細(xì)胞，說明主細(xì)胞可以在無頸部干細(xì)胞參與的情況下發(fā)育成SPEM。這一發(fā)現(xiàn)為SPEM是由主細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來提供了有力證據(jù)。另外，通過給小鼠腹腔注射他莫昔芬誘導(dǎo)的急性小鼠SPEM模型，在停藥后可以觀察到已經(jīng)形成的SPEM細(xì)胞逐漸變回正常的主細(xì)胞，提示SPEM存在一定的可逆性[30]。

研究顯示，當(dāng)胃黏膜處于慢性Hp感染環(huán)境下，分泌胃酸的壁細(xì)胞發(fā)生萎縮，隨著壁細(xì)胞的死亡，分泌消化酶的主細(xì)胞也陸續(xù)消失，取而代之的是表達(dá)TFF2的化生細(xì)胞，即SPEM細(xì)胞[24，29，31]。有學(xué)者將壁細(xì)胞和主細(xì)胞丟失的情況稱為慢性萎縮性胃炎[31]，而引起慢性萎縮性胃炎的最常見原因?yàn)槁訦p感染[32]。因此，有研究者提出SPEM是胃黏膜上皮細(xì)胞通過調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、改變細(xì)胞表型和組織結(jié)構(gòu)，從而對損傷刺激(如慢性Hp感染)做出的適應(yīng)性改變[22]。研究表明，胃組織中SPEM的存在與超過90%的胃癌密切相關(guān)[2]，在同時(shí)含有SPEM及IM的胃底腺區(qū)域，SPEM細(xì)胞出現(xiàn)在腺體較深的區(qū)域，而在腺體的管腔部分可以觀察到IM細(xì)胞，由此猜測IM可能是從SPEM發(fā)展而來[23]。

2.2Hp感染與SPEM發(fā)病 研究顯示，Hp主要通過黏附素血型抗原結(jié)合黏附素和唾液酸結(jié)合黏附素分別與宿主上皮的糖基化受體Lewis B和sialyl-Lewis X(sLex)結(jié)合而附著于胃上皮細(xì)胞[33]。在人的胃標(biāo)本中，sLex的表達(dá)只存在于SPEM，并不存在于IM中。在SPEM中，sLex的表達(dá)上調(diào)，Hp通過唾液酸結(jié)合黏附素與sLex相互作用，進(jìn)而深入胃底腺深部的SPEM腺體，從而使Hp在誘導(dǎo)SPEM的同時(shí)顯著增加胃體定植[33]。Hp對SPEM的這一趨向特性有助于其在SPEM腺體部的聚集，可能在SPEM進(jìn)一步進(jìn)展過程中，甚至是在SPEM向IM轉(zhuǎn)變過程中起關(guān)鍵作用。

SLFN(Schlafen)4作為GLI家族鋅指蛋白1(GLI family zinc finger protein 1，GLI1)的靶基因，是一種與小鼠SPEM相關(guān)的髓系分化因子[34]。音猬因子是一種在壁細(xì)胞中高表達(dá)且與胃酸產(chǎn)生相關(guān)的信號因子[35]。對Hp感染的小鼠體內(nèi)SLFN4的譜系追蹤顯示，在音猬因子信號因子及GLI1參與下，骨髓來源的SLFN4+細(xì)胞遷移到胃，在胃中表現(xiàn)為髓系來源抑制細(xì)胞，并獲得了抑制T細(xì)胞增殖的能力[34]。在人類，表達(dá)SLFN12L的髓系來源細(xì)胞也有類似于小鼠體內(nèi)表達(dá)SLFN4的髓系來源細(xì)胞的遷移過程[34]。研究顯示，小鼠胃中SLFN4+細(xì)胞呈現(xiàn)高表達(dá)miR-130b的趨勢，上調(diào)的miR-130b靶向抑制Cyld基因，Cyld對NF-κB具有負(fù)性調(diào)控作用，NF-κB通過直接與miR-130b啟動子結(jié)合誘導(dǎo)其上調(diào)，從而形成miR-130b正反饋環(huán)路，進(jìn)而促進(jìn)SPEM的發(fā)生發(fā)展[36]。

2.3非Hp感染與SPEM發(fā)病 有關(guān)SPEM形成的機(jī)制及調(diào)控SPEM發(fā)生的信號通路，也是近年研究的熱點(diǎn)。在小鼠胃上皮細(xì)胞中，Ras/MAPK通路的激活可導(dǎo)致胃黏膜的快速萎縮、小凹上皮增生和SPEM的形成及進(jìn)展；對胃黏膜組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色顯示，TFF2、GSII(Griffonia simplicifolia-II)凝集素和CD44v9均為陽性，而CDX1、CDX2免疫組織化學(xué)染色大多為陰性[37]。有研究通過在表達(dá)Mist1的主細(xì)胞中誘導(dǎo)Ras激活，不到1個(gè)月的時(shí)間就觀察到主細(xì)胞分化為SPEM細(xì)胞，并在4個(gè)月內(nèi)進(jìn)展為IM[38]。MAPK激酶(mitogen-activated protein kinase kinase，MEK)是Ras/MAPK通路的中間環(huán)節(jié)，用MEK抑制劑抑制MEK兩周后，可觀察到IM的消退和正常胃黏膜細(xì)胞的重現(xiàn)[38]，表明MEK抑制劑可逆轉(zhuǎn)胃黏膜化生的進(jìn)展，為胃癌早期診治靶點(diǎn)的研究提供了一個(gè)新的方向。

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是合成代謝和分解代謝過程的交匯點(diǎn)，其通過感知細(xì)胞內(nèi)外營養(yǎng)物質(zhì)的波動，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、代謝和存活[39]。在營養(yǎng)豐富的條件下，mTOR復(fù)合物1通過刺激生物合成途徑和抑制自噬途徑，抑制細(xì)胞分解代謝，促進(jìn)細(xì)胞生長。有研究者對SPEM形成過程中主細(xì)胞的形態(tài)及分子學(xué)改變進(jìn)行了探索，發(fā)現(xiàn)這一過程包括3個(gè)階段：①外界對胃黏膜的損傷導(dǎo)致胃主細(xì)胞中mTOR復(fù)合物1活性降低，阻止細(xì)胞周期重新進(jìn)入S期；②溶酶體/自噬體大量上調(diào)，增加了性別決定相關(guān)基因簇9等與損傷相關(guān)的化生基因表達(dá)；③mTOR復(fù)合物1重新激活，正常胃黏膜細(xì)胞再次進(jìn)入細(xì)胞周期[40]。這一過程被稱之為“paligenosis”，就像凋亡一樣是一個(gè)基本的過程，發(fā)生于分化細(xì)胞，以促進(jìn)胃黏膜損傷后正常細(xì)胞的再生[40]。

胃型緊密連接蛋白18(stomach claudin 18，stCldn18)是胃緊密連接的主要和必需的組成部分，其在胃炎和胃癌人群中的表達(dá)普遍減少。有學(xué)者對stCldn18基因敲除小鼠的整個(gè)生命周期進(jìn)行分析，結(jié)果顯示小鼠年輕時(shí)期即可形成SPEM，長期缺乏stCldn18會激活CXC趨化因子配體5的表達(dá)，促進(jìn)Wnt信號通路下游的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而在沒有Hp感染的慢性活動性胃炎下誘導(dǎo)胃腫瘤的形成[41]。另外，Notch信號通路與Wnt信號通路可協(xié)同調(diào)節(jié)胃干細(xì)胞的增殖和分化，且Notch的上調(diào)也參與了stCldn18基因敲除小鼠SPEM的發(fā)生，以及向胃腫瘤的進(jìn)展[41]。

此外，巨噬細(xì)胞參與的慢性炎癥環(huán)境在SPEM的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮重要作用[42]。正常情況下，IL-33表達(dá)于黏膜細(xì)胞表面，當(dāng)壁細(xì)胞丟失后，在胃體黏膜出現(xiàn)了表達(dá)IL-33的M2a巨噬細(xì)胞，刺激IL-13的釋放，繼而參與SPEM的發(fā)生發(fā)展[42]。對膽汁酸誘導(dǎo)小鼠模型的研究顯示，巨噬細(xì)胞來源的外泌體可以作為細(xì)胞間相互作用的信使，而膽汁酸可能通過刺激巨噬細(xì)胞分泌外泌體促進(jìn)胃SPEM的發(fā)生發(fā)展[43]。此前，膽汁酸已被證實(shí)可使胃黏膜發(fā)生IM樣改變[20]。但在膽汁酸誘導(dǎo)的情況下，SPEM和IM之間是否存在聯(lián)系仍有待進(jìn)一步研究。

3 小 結(jié)

胃黏膜化生是重要的胃癌癌前病變，引起胃黏膜化生最常見的始動因素是由Hp引起的慢性感染，當(dāng)然也包括其他非Hp感染相關(guān)因素的調(diào)控，目前主要的兩種化生形式IM及SPEM均與這兩大類因素有關(guān)。其中，CDX1及CDX2的過度激活是IM發(fā)生的關(guān)鍵，而SPEM的發(fā)生則與腫瘤相關(guān)信號通路的異?；罨?、炎癥因子過度激活、免疫細(xì)胞的異常調(diào)節(jié)等直接作用相關(guān)，但有關(guān)IM及SPEM發(fā)病的具體機(jī)制尚未完全清楚，有待于進(jìn)一步探索。另外，關(guān)于IM和SPEM這兩者在胃癌發(fā)生過程中是否有一定的聯(lián)系，也仍是未來研究的方向。