煙酰胺核糖在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

宋國(guó)斌，席國(guó)萍，王稼良，袁文馨，王 興，閆 歡

（山西大同大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山西大同 037009）

隨著全球人口老齡化的加劇以及病毒、環(huán)境等其他因素引發(fā)的神經(jīng)損傷，阿爾茨海默癥（Alzheimer′s disease，AD）、帕金森癥（Parkinson′s disease，PD）、多發(fā)性硬化（Multiple sclerosis，MS）、腦卒中（stroke）等神經(jīng)系統(tǒng)疾病已嚴(yán)重危害到人類的健康，且發(fā)病率呈上升和年輕化趨勢(shì)[1]。目前，針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病沒有特效藥物，臨床藥物僅僅是延緩疾病的進(jìn)展，故篩選和研發(fā)治療效果好且副作用低的藥物，一直是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

煙酰胺核糖（Nicotinamide riboside，NR）是由煙酰胺和核糖組成的一種維生素B3類營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，天然存在于酵母、細(xì)菌、牛奶和哺乳動(dòng)物中，是體內(nèi)氧化磷酸化和氧化代謝的重要輔酶——煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）的前體和外源性補(bǔ)充物質(zhì)[2]。研究表明：NR 可預(yù)防神經(jīng)變性和突觸損傷，保護(hù)神經(jīng)元，促進(jìn)大腦神經(jīng)生成，減輕神經(jīng)炎癥，改善AD 認(rèn)知功能、阻止PD 多巴胺神經(jīng)元損失，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中發(fā)揮積極作用。本文從NR 神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制以及在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用予以綜述，為篩選和研發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防、治療提供新的思路和參考。

1 NR發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制

1.1 轉(zhuǎn)變?yōu)镹AD+

NR 的細(xì)胞穿透性強(qiáng)，不易被血清水解酶滅活。進(jìn)入細(xì)胞后，通過兩種途徑轉(zhuǎn)變成NAD+，增加細(xì)胞內(nèi)NAD+的水平[3]。第一條途徑：NR 在嘌呤核苷磷酸化酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)闊燉０?，之后煙酰胺在煙酰胺轉(zhuǎn)磷酸核糖基酶（Nampt）的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)闊燉０穯魏塑账幔∟MN）[4]，最后由煙酰胺單核苷酸腺苷?；D(zhuǎn)移酶（NMNAT）將NMN 轉(zhuǎn)變?yōu)镹AD+。第二條途徑：NR 在煙酰胺核糖激酶（Nrks）的作用下，發(fā)生ATP 依賴的磷酸化作用轉(zhuǎn)變?yōu)镹MN，然后由NMNAT 催化將NMN 轉(zhuǎn)變?yōu)镹AD+[5]。NAD+作為細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)分子，廣泛參與機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育、細(xì)胞凋亡、能量代謝、炎癥、神經(jīng)退行性病變等重要生命活動(dòng)。研究表明：NAD+在與氧化應(yīng)激累積和炎癥相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病中明顯下降，其水平下降與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)。越來越多的證據(jù)顯示，NAD+對(duì)腦部神經(jīng)傳導(dǎo)、學(xué)習(xí)、記憶等功能有重要影響。增加NAD+的利用率，能減少大腦梗死面積，改善腦功能，減少急性皮質(zhì)神經(jīng)元死亡和水腫[6]。此外，NAD+通過減少氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，阻止神經(jīng)元損傷，加強(qiáng)脊髓再生，在防止軸突機(jī)械性損傷和神經(jīng)毒性損傷方面具有積極作用[7]。

1.2 抗氧化作用

氧化應(yīng)激是引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的的重要原因。機(jī)體在正常代謝過程中會(huì)產(chǎn)生自由基。自由基包含氧自由基（reactive oxygen species，ROS）和氮自由基（reactive nitrogen species，RNS），ROS 和RNS 氧化性強(qiáng)，極易與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等發(fā)生反應(yīng),導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙，甚至細(xì)胞死亡。正常生理?xiàng)l件下,ROS 的產(chǎn)生和抗氧化系統(tǒng)之間存在一種平衡狀態(tài)，當(dāng)這種狀態(tài)遭到破壞，氧化因素占優(yōu)時(shí)，就會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激。

NR 通過增強(qiáng)機(jī)體NAD+水平，在與氧化應(yīng)激、炎癥等相關(guān)的疾病中發(fā)揮積極作用。Sirtum 家族是一組依賴NAD+的去乙?；?。Sirt3是Sirtum 家族的一個(gè)重要成員，定位于線粒體，能夠?qū)⒕€粒體的多種蛋白去乙酰化，調(diào)節(jié)細(xì)胞能量和代謝通路。正常情況下，機(jī)體通過超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）和過氧化物酶等清除體內(nèi)多余的反應(yīng)活性氧類（ROS）。研究表明：NR可激活Sirt3，進(jìn)一步促進(jìn)SOD 表達(dá)，清除多余的ROS[8]。此外，Sirt3 能直接去乙酰化SOD，從而激活SOD并增強(qiáng)其抗氧化能力[9]。

1.3 保護(hù)線粒體

線粒體是機(jī)體重要的細(xì)胞器，主要功能是為細(xì)胞提供能量，還可激活細(xì)胞的氧化解毒作用，發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。線粒體的功能障礙與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展有著復(fù)雜的關(guān)系。神經(jīng)系統(tǒng)疾病會(huì)破壞線粒體的結(jié)構(gòu)、形態(tài)和功能，而線粒體功能受損又會(huì)進(jìn)一步造成神經(jīng)系統(tǒng)受損。研究證實(shí)NR 能增加腦中PGC-1α表達(dá)。PGC-1α是線粒體合成的重要標(biāo)記分子，能與過氧化物酶增殖活化物受體（PPARs）、雌激素受體（ERRs）和核呼吸因子（NRFs）等結(jié)合發(fā)揮作用，促進(jìn)線粒體DNA 復(fù)制和其他基因表達(dá)，誘導(dǎo)線粒體合成增加[10]。NR 還可促進(jìn)PGC-1α 介導(dǎo)的線粒體膜基因表達(dá)而對(duì)線粒體代謝提供間接的保護(hù)作用[11]。此外，NR 可以通過去乙酰化酶Sirt3，一方面促進(jìn)線粒體自噬清除細(xì)胞內(nèi)受損的線粒體，另一方面促進(jìn)線粒體產(chǎn)生新生的健康線粒體，改善線粒體功能，提升線粒體質(zhì)量，并在氧化應(yīng)激下，防止線粒體膜去極化[3]。

1.4 抗炎作用

炎癥在AD、PD 等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。在受到炎性因子等病理刺激時(shí)，激活的膠質(zhì)細(xì)胞釋放NF-κB、COX-2、iNOS 等促炎因子，導(dǎo)致產(chǎn)生IL-6、IL-1β 等更多的促炎因子、ROS 和TNF-α，最終引起細(xì)胞死亡。研究表明：NR可通過減少腦部TNF-α 表達(dá)，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，降低促炎因子IL-2、IL-5、IL-6 等分泌，減少神經(jīng)炎癥[12]。此外，在高脂飲食飼養(yǎng)的小鼠中，NR 可減少腦中IL-1、TNF-α、IL-6 等神經(jīng)炎性因子分泌，減輕腦部炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步改善海馬功能和空間識(shí)別記憶功能[13]。

1.5 增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分泌

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（neurotrophic factors，NTFs）是機(jī)體產(chǎn)生的具有促進(jìn)和維持神經(jīng)元生長(zhǎng)、發(fā)育、分化、成熟、存活功能的特異性蛋白質(zhì)或多肽類分子，參與調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育過程，促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)、軸突再生、防止受損神經(jīng)元死亡，對(duì)神經(jīng)退行性疾病等具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用。研究顯示神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分泌不足是導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和影響神經(jīng)元再生的重要因素。Ear 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)飼料喂養(yǎng)相比，在哺乳的母鼠飼料中添加NR，可增加母乳中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）含量，促進(jìn)成年鼠海馬的神經(jīng)生成，成年鼠表現(xiàn)出更少的焦慮和抑郁樣行為，且空間記憶力更強(qiáng)。

1.6 防止神經(jīng)元變性，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育

神經(jīng)元變性、死亡是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的主要病理變化和導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病的直接原因。研究表明：NR 可以被神經(jīng)元利用，保護(hù)受損的神經(jīng)元，防止神經(jīng)元死亡和興奮性毒性誘導(dǎo)的軸突變性，促進(jìn)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮功能[15]，對(duì)天冬氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)變性具有很強(qiáng)的保護(hù)作用[16]，可逆轉(zhuǎn)和預(yù)防化療性周圍神經(jīng)病變[17]，促進(jìn)激活SOD1G93A 小鼠腦中線粒體URP 信號(hào)通路，改善神經(jīng)生成[18]。此外，Bronw 等[19]研究顯示，NR 通過升高細(xì)胞線粒體內(nèi)NAD+水平，進(jìn)一步激活線粒體Sirt3，保護(hù)噪音誘發(fā)的聽力喪失和螺旋神經(jīng)節(jié)變性，促進(jìn)突觸數(shù)量的恢復(fù)，保護(hù)聽力。

2 NR與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ鏏D、PD、中風(fēng)等）可由病毒感染、中毒和遺傳缺陷等多種因素引起，嚴(yán)重影響患者的身體健康和生活質(zhì)量。研究顯示，NR 可有效預(yù)防和治療PD、AD、中風(fēng)等神經(jīng)退行性/變性疾病，可能成為神經(jīng)退行性/變性疾病的有效臨床治療方案。

2.1 NR對(duì)AD的治療作用

AD 又稱老年癡呆，是一種老年人群中最常見的神經(jīng)退行性疾病，是發(fā)達(dá)國(guó)家第4大老年人死因。AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括膽堿能神經(jīng)元丟失、炎癥反應(yīng)、Aβ蛋白聚集和Tau蛋白質(zhì)過度磷酸化等，臨床主要表現(xiàn)為記憶、認(rèn)知、語言、行為障礙及人格改變。其病程長(zhǎng)，治療費(fèi)用高，給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。

以往研究表明，PCR-1α 是線粒體合成的重要蛋白分子，能促進(jìn)線粒體合成，而線粒體可激活細(xì)胞內(nèi)抗氧化作用，發(fā)揮保護(hù)作用。與正常人相比，AD 患者腦中PCR-1α 水平較低[20]。Gong 等[11]研究表明：給予NR[250 mg（/kg·d-1），3 月]喂養(yǎng)的轉(zhuǎn)基因Tg2567 AD 小鼠，其大腦PCR-1α 的mRNA 含量增加了50%，且表現(xiàn)出更好的認(rèn)識(shí)能力。Hou 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，NR可顯著改善AD 模型小鼠神經(jīng)炎癥、突觸可塑性和DNA 損傷，并提高小鼠學(xué)習(xí)、記憶和運(yùn)動(dòng)功能。此外，在AD 嚙齒類動(dòng)物模型中，NR 可以減少氧化損傷，阻止認(rèn)知能力下降[22]?？诜蛏攀持醒a(bǔ)充NR，可降低全腦的神經(jīng)炎癥和淀粉樣病變，改善老年鼠和AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙、認(rèn)識(shí)障礙，預(yù)防癡呆[23]。

2.2 NR對(duì)PD的治療作用

帕金森癥又名震顫麻痹，是僅次于阿爾茨海默癥的第二大神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。其主要病理特征為黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性、缺失，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)以α-突觸核蛋白（α-synuclein）為主要成分的嗜酸性路易小體（Lewy body，LB）的形成及黑質(zhì)-紋狀體通路以多巴胺（Dopamine，DA）為代表的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的減少。研究證實(shí)：在果蠅PD 模型中，NR阻止了多巴胺神經(jīng)元的損失和運(yùn)動(dòng)功能下降，對(duì)PD和神經(jīng)退行性疾病有神經(jīng)保護(hù)作用[12]。在秀麗隱桿線蟲PD模型中，NR通過提升NAD+水平，防止多巴胺神經(jīng)元變性和行為缺陷[24]。

2.3 NR的抗抑郁作用

抑郁癥（Major Depressive Disorder，MDD）是一種常見的精神障礙，主要表現(xiàn)為心情低落、思維遲緩、認(rèn)知障礙、意志行為活動(dòng)減退等，被WHO 列為全球殘疾或非致命健康損失的首要單一因素和自殺的主要因素之一。研究發(fā)現(xiàn)：神經(jīng)可塑性、神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、神經(jīng)元死亡等都與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)。王柔昕等[25]研究證實(shí)，NR 可有效改善母嬰隔離后青春期大鼠抑郁樣行為，提高空間學(xué)習(xí)記憶能力，通過增加前額皮層及海馬區(qū)的多巴胺和去甲腎上腺素而發(fā)揮抗抑郁作用。姜雨彬等[26]發(fā)現(xiàn)，NR 可有效緩解酒精暴露小鼠的抑郁樣行為，其作用機(jī)制可能與NR 對(duì)酒精性抑郁小鼠腸黏膜通透性的修復(fù)作用有關(guān)。

3 結(jié)語

NR 是一種天然存在的維生素B3類營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。通過提高機(jī)體NAD+水平、抗氧化作用、保護(hù)線粒體、抗炎作用、促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分泌、神經(jīng)保護(hù)作用等，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病表現(xiàn)出積極的預(yù)防和治療效果。研究表明：NR 具有良好的安全性和治療窗口。對(duì)人類而言，單次補(bǔ)充＜1 000 mg NR 是安全的[27]。在健康中老年群體中，長(zhǎng)期補(bǔ)充1 000 mg/d NR 未出現(xiàn)不良反應(yīng)。然而，超過3 000 mg（/kg·d）攝入，大鼠的肝、腎、卵巢、睪丸均會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)[28]。在小鼠飼料中添加9 000 mg/kg NR，進(jìn)行18 周飲食干預(yù)，可導(dǎo)致代謝靈活性降低，胰島素抵抗增加，白色脂肪組織功能紊亂[29]。鑒于高劑量NR 攝入會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重副作用，研究合理的NR 攝入劑量，保證最佳治療效果，最大程度消除副作用，是將NR 應(yīng)用于臨床的一項(xiàng)重要基礎(chǔ)研究工作。此外，科學(xué)界對(duì)NR 的神經(jīng)保護(hù)作用已有初步認(rèn)識(shí)，但全面系統(tǒng)的闡明NR 在各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制，還有待于進(jìn)一步深入研究。因此，開展NR 最佳攝入劑量和神經(jīng)保護(hù)機(jī)制研究，將為臨床選用NR 或篩選維生素類營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)作為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療藥物，開展神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防、治療研究提供重要的前期實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)和理論參考。