激光輔助藥物傳輸治療病理性瘢痕的研究進(jìn)展

劉琪琪，韓玉麗，李真，馮紅霞

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，呼和浩特 010110； 2.內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院皮膚性病科，內(nèi)蒙古 包頭014010)

瘢痕形成是機(jī)體對外傷的正常應(yīng)答反應(yīng)，但當(dāng)遺傳和環(huán)境等因素使機(jī)體應(yīng)答出現(xiàn)異常時(shí)，可導(dǎo)致血管增生、細(xì)胞增殖及膠原過度沉積，進(jìn)而形成病理性瘢痕[1]。增生性瘢痕和瘢痕疙瘩是病理性瘢痕的兩個(gè)主要瘢痕類型，其共同的組織學(xué)特征為成纖維細(xì)胞增殖、膠原纖維過度沉積。病理性瘢痕病因不明，可能與遺傳因素、細(xì)胞增殖、膠原代謝、細(xì)胞因子調(diào)控以及免疫機(jī)制等相關(guān)。功能和美學(xué)方面的改善是病理性瘢痕治療的主要目標(biāo)。目前治療病理性瘢痕的方法主要包括壓力療法、手術(shù)修復(fù)、硅膠療法、局部藥物治療、激光療法和病灶內(nèi)注射等[2-3]。病灶內(nèi)皮質(zhì)類固醇注射是臨床常用的治療病理性瘢痕的方法，但存在許多不良反應(yīng)，包括毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚和脂肪萎縮、色素沉著以及色素減退等[4]。5-氟尿嘧啶或維拉帕米病灶內(nèi)注射是治療病理性瘢痕的另一種選擇[5]，但患者往往難以忍受其帶來的疼痛，因此臨床應(yīng)用受限。近年來，激光輔助藥物傳輸(laser-assisted drug delivery，LADD)因具有藥物滲透性強(qiáng)、吸收好、患者痛苦小、易于接受、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)[6]，廣泛用于病理性瘢痕的治療?，F(xiàn)就LADD治療病理性瘢痕的研究進(jìn)展予以綜述。

1 LADD的作用機(jī)制

LADD是指應(yīng)用消融或非消融激光去除或削弱角質(zhì)層和表皮，使藥物進(jìn)入真皮，局部用藥劑量取決于藥物穿透不同皮膚層的能力，而藥物吸收的主要限速步驟是穿過角質(zhì)層，LADD可將激光去除或削弱角質(zhì)層的優(yōu)勢與傳統(tǒng)的通過病灶內(nèi)局部給藥的方式結(jié)合，達(dá)到更好的療效。

在LADD的研究中最常見的是剝脫性激光，非剝脫性激光較少見。LADD可通過創(chuàng)建選擇性表皮損傷區(qū)域起作用，從而使局部用藥更易于滲透至真皮；LADD也可通過表皮的完全消融完成，但這種方法應(yīng)用較少[7]。目前已有多種激光應(yīng)用于LADD，主要包括剝脫性點(diǎn)陣二氧化碳(carbon dioxide,CO2)激光、Er：YAG激光和1 550 nm非剝脫點(diǎn)陣激光[6]。無論何種激光類型目的均是創(chuàng)建由空間分布的微熱損傷柱組成的微觀治療區(qū)(microscopic treatment zone，MTZ)。產(chǎn)生MTZ的每一列能量均會引起組織消融，并以最小的幅度擴(kuò)散至相鄰組織，從而保持MTZ之間表皮的完整性[8]。MTZ的具體輪廓取決于所用激光的類型和功率。激光產(chǎn)生的微觀消融通道深入真皮層，且僅破壞部分組織，因此散布的未破壞組織可促進(jìn)愈合且不良反應(yīng)較少[9]。激光暫時(shí)破壞了角質(zhì)層的屏障功能，使局部用藥迅速、均勻地分散并滲透至深層[10]。在正常皮膚中，LADD可通過調(diào)節(jié)生長因子和細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)組織重塑和膠原蛋白的生成[11]。未經(jīng)處理的皮膚可作為干細(xì)胞、生長因子和炎癥細(xì)胞的儲存庫，迅速遷移至受創(chuàng)傷的皮膚，促使皮膚愈合，同時(shí)產(chǎn)生較小的瘢痕[12]。

2 LADD在病理性瘢痕治療中的應(yīng)用

2.1剝脫性點(diǎn)陣CO2LADD 剝脫性點(diǎn)陣CO2激光波長為10 600 nm，其應(yīng)用局灶性光熱原理，通過CO2激光束產(chǎn)生MTZ，這種熱損傷可穿透皮膚的角質(zhì)層和表皮，而MTZ周圍保留正常的皮膚組織，剝脫性點(diǎn)陣CO2LADD通過促進(jìn)皮膚組織再生、修復(fù)達(dá)到治療效果[13]。剝脫性點(diǎn)陣CO2LADD主要應(yīng)用于病理性瘢痕和燒傷后并發(fā)癥的治療，其輔助傳輸?shù)乃幬镏饕ㄇ材蔚隆?-氟尿嘧啶以及維拉帕米等。

2.1.1曲安奈德 曲安奈德是一種皮質(zhì)類固醇，可以霜?jiǎng)?、軟膏或凝膠形式應(yīng)用于皮膚病的治療。曲安奈德可于病灶內(nèi)或皮下給藥，其典型的不良反應(yīng)主要包括注射區(qū)域皮膚的萎縮、瘢痕、瘀傷、毛細(xì)血管擴(kuò)張、感染和潰瘍等[14]。曲安奈德全身給藥時(shí)的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著增加，包括高血壓、胰島素抵抗、骨質(zhì)疏松、白內(nèi)障以及腎上腺功能抑制等[15]。研究發(fā)現(xiàn)，對于外傷或燒傷引起的增生性瘢痕或瘢痕疙瘩患者，于剝脫性點(diǎn)陣CO2激光治療后再應(yīng)用曲安奈德溶液或乳膏治療，并通過患者和觀察者瘢痕評估量表對瘢痕柔韌性、厚度、血管、表面積、疼痛和瘙癢進(jìn)行評分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，瘢痕的質(zhì)地、肥厚程度和色差均顯著改善，且復(fù)發(fā)率較低[13,16-17]。另外，與病灶內(nèi)注射曲安奈德溶液相比，激光治療聯(lián)合曲安奈德涂抹可顯著減輕增生性瘢痕和瘢痕疙瘩患者的疼痛，提高患者的依從性；LADD可使曲安奈德的分布更均勻，并可避免病灶內(nèi)注射相關(guān)的疼痛，較單獨(dú)病灶內(nèi)注射曲安奈德的療效更佳[16]。由此可知，剝脫性點(diǎn)陣CO2激光輔助傳輸曲安奈德是治療病理性瘢痕的有效方法，且復(fù)發(fā)率低。

2.1.25-氟尿嘧啶 5-氟尿嘧啶是嘧啶類似物，可抑制胸腺嘧啶二甲酯合成酶活性，從而減少正常DNA和RNA的合成；5-氟尿嘧啶還可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞凋亡，抑制膠原蛋白Ⅰ產(chǎn)生過程中轉(zhuǎn)化生長因子-β1的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時(shí)靶向作用于迅速增生和代謝的細(xì)胞(如皮膚傷口中的成纖維細(xì)胞)，導(dǎo)致膠原蛋白過度產(chǎn)生[18]。

臨床常使用5-氟尿嘧啶50 mg/mL和曲安奈德10～40 mg/mL治療病理性瘢痕。有學(xué)者應(yīng)用剝脫性CO2激光輔助曲安奈德和5-氟尿嘧啶傳輸治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，增生性瘢痕和瘢痕疙瘩患者的瘢痕總表面積均減少，但兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。剝脫性CO2激光輔助皮質(zhì)類固醇傳輸時(shí)常見毛細(xì)血管擴(kuò)張，這可能是由于激光增加了皮質(zhì)類固醇的生物利用度，LADD在將藥物直接傳輸至瘢痕組織內(nèi)的同時(shí)，還縮短了皮質(zhì)類固醇擴(kuò)散至真皮的距離。在臨床實(shí)踐中，LADD可用于難以行大手術(shù)治療或病灶內(nèi)注射可能引起明顯不適的患者。激光輔助5-氟尿嘧啶傳輸治療身體緊張部位、較薄部位的瘢痕或具有明顯毛細(xì)血管擴(kuò)張以及紅斑的瘢痕等方面療效較好[19]。Darougheh等[20]證明，與單獨(dú)應(yīng)用曲安奈德治療相比，應(yīng)用曲安奈德+5-氟尿嘧啶治療的增生性瘢痕和瘢痕疙瘩患者的療效更佳、起效更快，且不良反應(yīng)更少；單獨(dú)應(yīng)用曲安奈德治療的增生性瘢痕和瘢痕疙瘩患者的瘢痕變平、瘢痕面積縮小，但其皮膚萎縮和毛細(xì)血管擴(kuò)張率顯著升高；與單獨(dú)應(yīng)用曲安奈德治療的患者相比，應(yīng)用曲安奈德+5-氟尿嘧啶患者的瘢痕面積顯著縮小，且無不良反應(yīng)或色素沉著。

2.1.3維拉帕米 鈣通道阻滯劑維拉帕米可刺激增生性瘢痕和瘢痕疙瘩患者以及培養(yǎng)的正常人成纖維細(xì)胞中的膠原酶合成，從而導(dǎo)致肌動蛋白絲解聚、細(xì)胞形狀改變和纖維組織生成減少[21]。有學(xué)者評估了剝脫性CO2激光輔助維拉帕米傳輸治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)應(yīng)用剝脫性CO2激光治療相比，剝脫性CO2激光輔助維拉帕米傳輸治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的療效更佳，且所有受試者溫哥華瘢痕量表的各項(xiàng)目評分均顯著降低，尤以瘢痕柔韌性和血管(紅斑)評分降低最顯著；此外，與激光輔助維拉帕米傳輸治療相比，單獨(dú)應(yīng)用CO2激光治療的增生性瘢痕和瘢痕疙瘩患者的瘢痕厚度并未顯著改善[22]。這與El-Zawahry等[23]的研究結(jié)果一致，該研究顯示單獨(dú)應(yīng)用CO2激光治療的患者瘢痕柔韌性顯著改善，故溫哥華瘢痕量表評分顯著降低，但色素沉著、瘢痕厚度和血管的變化較小。還有研究認(rèn)為，新鮮瘢痕對激光的反應(yīng)更好，這可能是早期傷口中的細(xì)胞因子和生長因子的作用[24]。剝脫性CO2激光與局部應(yīng)用藥物存在協(xié)同治療作用。另有學(xué)者認(rèn)為，與單獨(dú)應(yīng)用激光治療相比，激光輔助維拉帕米傳輸治療病理性瘢痕，除色素沉著外，其他瘢痕癥狀(包括瘢痕厚度、瘢痕面積等)均顯著改善[25]。剝脫性CO2激光可誘導(dǎo)膠原蛋白再形成，維拉帕米可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞凋亡，抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β1的表達(dá)，而轉(zhuǎn)化生長因子-β1可刺激成纖維細(xì)胞增殖、膠原生成以及抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解等，在增生性瘢痕形成過程中起關(guān)鍵作用[26]。未來，激光輔助維拉帕米傳輸可為病理性瘢痕的治療提供新思路。

2.1.4肉毒毒素 肉毒毒素已廣泛用于皺紋、眼瞼痙攣和面肌痙攣的治療，可減少瘢痕紅斑、疼痛和瘙癢，是有效預(yù)防或治療瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的選擇[27]。肉毒毒素可通過降低瘢痕成纖維細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長因子-β和Smad2的活性，抑制瘢痕形成[28]。Chen等[29]將手術(shù)切除的增生性瘢痕組織分為陰性對照組、曲安奈德單藥治療組、肉毒毒素單藥治療組以及曲安奈德聯(lián)合肉毒毒素治療組，并將其制成標(biāo)本植入裸鼠背部，觀察4周后，切除裸鼠背部增生性瘢痕，通過比較四組的瘢痕重量、核心蛋白聚糖染色和細(xì)胞計(jì)數(shù)評價(jià)療效，結(jié)果顯示，肉毒毒素單藥治療組和曲安奈德單藥治療組的療效均優(yōu)于陰性對照組；曲安奈德聯(lián)合肉毒毒素治療組的療效顯著優(yōu)于單藥治療組，提示肉毒毒素治療增生性瘢痕潛力巨大。還有學(xué)者認(rèn)為，可制備含有5-氟尿嘧啶、曲安奈德和肉毒毒素的藥物雞尾酒，并根據(jù)瘢痕特征相應(yīng)地調(diào)整藥物的濃度，如使用高濃度的5-氟尿嘧啶改善瘢痕厚度、使用高濃度的曲安奈德治療炎癥，若瘢痕的增殖率快速升高，則可添加肉毒毒素[30]，這為肉毒毒素用于病理性瘢痕的治療提供了依據(jù)。

2.2Er：YAG LADD Er：YAG激光的波長為2 940 nm，可被表皮中的水吸收[31]。Er：YAG激光以最小的穿透深度、最小的發(fā)熱量、最小的熱損傷發(fā)揮消融作用[32]。因Er：YAG激光只有一薄層熱損傷帶，并無類似CO2激光引起的瘢痕膠原蛋白重新排列的效果，因此常用于瘢痕邊緣的塑形和輕微瘢痕的治療，其術(shù)后紅斑和色素沉著的時(shí)間也較長。有研究比較2 940 nm Er：YAG激光輔助倍他米松乳膏(或去氧米松軟膏)傳輸與病灶內(nèi)注射曲安奈德溶液治療瘢痕疙瘩的療效，且每個(gè)療程均采用照片和溫哥華瘢痕量表進(jìn)行評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2 940 nm Er：YAG激光輔助倍他米松乳膏(或去氧米松軟膏)傳輸與病灶內(nèi)注射曲安奈德溶液的療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與病灶內(nèi)注射曲安奈德溶液治療相比，2 940 nm Er：YAG激光輔助倍他米松乳膏(或去氧米松軟膏)傳輸可減輕患者疼痛，提高患者治療依從性[20,33-34]。Er：YAG激光的原理是采用“人工點(diǎn)陣技術(shù)”在瘢痕表面打孔，維持治療孔開放狀態(tài)2～3 d，使藥物滲透至瘢痕組織深部，進(jìn)而發(fā)揮療效。綜上，使用2 940 nm Er：YAG激光輔助類固醇或其他藥物傳輸可能提供更安全、有效的美容治療選擇。

2.3非剝脫點(diǎn)陣LADD 非剝脫點(diǎn)陣激光的波長為1 550 nm、1 565 nm，主要為微秒和毫秒級長脈沖，其可利用光熱作用誘導(dǎo)新膠原生成和膠原重塑，改善瘢痕質(zhì)地。但其無法通過皮膚角質(zhì)層的剝離增強(qiáng)大分子物質(zhì)傳輸，表明非剝脫性點(diǎn)陣激光輔助的皮膚滲透可能涉及淺表皮膚破裂。有研究證明，非剝脫點(diǎn)陣激光主要通過創(chuàng)建水性蛋白通道增強(qiáng)皮膚通透性，經(jīng)非剝脫點(diǎn)陣激光處理后，皮膚組織病理學(xué)顯示真皮與表皮連接處分離，且無燒蝕區(qū)[35]。應(yīng)用非剝脫點(diǎn)陣激光可實(shí)現(xiàn)可控的皮膚加熱，且不會對表皮結(jié)構(gòu)造成明顯損傷，還可減少相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生[36]。有學(xué)者證實(shí)，1 550 nm非剝脫點(diǎn)陣激光治療可有效增強(qiáng)氨基乙酰丙酸的皮膚滲透性，與消融激光相比，1 550 nm非剝脫點(diǎn)陣激光可吸收更多的氨基乙酰丙酸，并縮短孵育時(shí)間，減少皮膚屏障的破壞[37]。Bertin等[38]報(bào)道4例接受1 550 nm非剝脫點(diǎn)陣激光輔助非那雄胺和生長因子傳輸治療的雄激素性脫發(fā)患者，治療后4例患者頭發(fā)密度均顯著增加，且無明顯不良反應(yīng)。但目前有關(guān)非剝脫性點(diǎn)陣激光輔助藥物傳輸治療病理性瘢痕的研究仍較少，未來非剝脫性點(diǎn)陣激光輔助藥物傳輸治療可能成為病理性瘢痕治療的新方法。

3 小 結(jié)

LADD可促進(jìn)局部藥物的經(jīng)皮吸收，并實(shí)現(xiàn)更深的藥物滲透。目前LADD治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩仍存在一些問題，包括如何確保LADD的有效性及安全性。LADD的有效性和安全性取決于激光類型、激光設(shè)置、治療區(qū)域的大小和生物學(xué)特性以及所用藥物的性質(zhì)和濃度等。同時(shí)，為了保證病理性瘢痕患者的安全和治療的滿意度，臨床醫(yī)師必須了解激光消融的預(yù)期不良影響以及藥物的局部及全身性影響。隨著LADD臨床研究的進(jìn)展，臨床醫(yī)師對LADD的認(rèn)識將進(jìn)一步深入，有助于尋找療效更佳的病理性瘢痕治療方法。