3D打印技術(shù)在婦產(chǎn)科的應(yīng)用現(xiàn)狀及潛力

鄒運(yùn)，劉曉巍

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院產(chǎn)三科，北京 100026)

3D打印技術(shù)，又稱為增材制造技術(shù)或快速成型技術(shù)，是一種基于數(shù)字信號，應(yīng)用粉末狀或液態(tài)金屬、塑料等黏性材料，采用噴射、擠壓、熔融、燒結(jié)、光固化等方式逐層堆積快速制造實(shí)體器件的制造技術(shù)[1-2]。3D打印技術(shù)按照所用材料不同可以分為金屬打印和非金屬打印兩大類；按照成型工藝不同可以分為選擇激性光燒結(jié)、選擇性激光熔融、電子束熔融、熔融堆積成型、立體光固化成型和分層實(shí)體制造等[3]。

自20世紀(jì)80年代以來，3D打印技術(shù)逐漸開始應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域，而隨著Hull等在1984年第一次利用計(jì)算機(jī)建模并3D打印出實(shí)體器件標(biāo)志著3D打印技術(shù)的誕生[1-2]。近年來，3D打印技術(shù)廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥相關(guān)的各個(gè)方面，特別是應(yīng)用于骨科、口腔頜面外科、耳鼻咽喉頭頸外科、泌尿外科疾病的輔助診斷、術(shù)前設(shè)計(jì)及手術(shù)模擬等[4-7]，與傳統(tǒng)手術(shù)相比，該技術(shù)的出血量少、手術(shù)時(shí)間短、切除范圍更準(zhǔn)確。因此，3D打印技術(shù)精準(zhǔn)、直觀、高仿真、可操作等優(yōu)勢也逐漸得到廣大臨床醫(yī)師的認(rèn)可。3D打印技術(shù)在婦產(chǎn)科領(lǐng)域也進(jìn)行了多項(xiàng)嘗試，如醫(yī)學(xué)設(shè)備制造，疾病的輔助診斷、術(shù)前設(shè)計(jì)、模擬手術(shù)，醫(yī)學(xué)教育，生物工程等?，F(xiàn)就3D打印技術(shù)在婦產(chǎn)科領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 3D打印在婦產(chǎn)科醫(yī)療設(shè)備個(gè)性化制造中的應(yīng)用

3D打印技術(shù)因材料來源多樣、成型速度快、分辨率高、準(zhǔn)確性好、可靠性強(qiáng)和可重復(fù)性等優(yōu)勢，在制造醫(yī)療設(shè)備方面被廣泛應(yīng)用，如手術(shù)工具、導(dǎo)向裝置、劑量輸送裝置、植入物等[8-12]。目前，3D打印技術(shù)在婦產(chǎn)科的手術(shù)和治療工具的制造中也有一些初步嘗試，如Stitely和Paterson[13]將3D打印圓柱形連接管應(yīng)用于擴(kuò)清術(shù)，解決了術(shù)中器械匹配不良的問題，并取得了較好的手術(shù)效果；Barsky等[14]應(yīng)用3D打印定制硅膠子宮托治療無匹配子宮托的盆腔器官脫垂、壓力性尿失禁和宮頸機(jī)能不全的患者；Hakim等[15]設(shè)計(jì)了一種3D打印陰道擴(kuò)張器來量化評估豬陰道組織拉伸過程中的生物力學(xué)變化，進(jìn)而探究陰道傷口愈合的機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)和陰道疾病的無創(chuàng)評估；Acién等[16]則根據(jù)患者特點(diǎn)定制3D打印陰道假體來治療Rokitansky綜合征、睪丸女性化綜合征等先天性陰道發(fā)育異常疾病，定制假體實(shí)現(xiàn)了解剖和功能的雙重替代，取得了較為滿意的效果。此外，Gruijthuijsen等[17]應(yīng)用該技術(shù)在定制胎兒鏡中進(jìn)行了初步嘗試。

3D打印用于醫(yī)療設(shè)備制造主要解決了一些新型設(shè)備不能批量生產(chǎn)的問題，滿足個(gè)性化醫(yī)療需求的同時(shí)，還可快速制造器件，節(jié)省開模成本。但婦產(chǎn)科定制個(gè)性化醫(yī)療設(shè)備的質(zhì)量和安全性還有待進(jìn)一步驗(yàn)證，需要相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范。同時(shí)，該技術(shù)的廣泛應(yīng)用還必須考慮打印的可行性和技術(shù)、材料成本問題。

2 3D打印在婦產(chǎn)科疾病診療中的應(yīng)用

3D打印技術(shù)的數(shù)據(jù)來源于影像學(xué)，且更具直觀、可視、立體的特性，可以幫助臨床醫(yī)師清晰準(zhǔn)確地評估患者病情。人體解剖學(xué)存在個(gè)體差異，而3D打印模型可以高度還原真實(shí)的個(gè)體解剖結(jié)構(gòu)，便于制訂手術(shù)計(jì)劃和進(jìn)行模擬手術(shù)。因此，3D打印技術(shù)對傳統(tǒng)影像學(xué)手段診斷困難的疾病(如胎兒畸形的產(chǎn)前診斷)具有明顯優(yōu)勢。

2.1疾病輔助診斷 對于評估胎兒在宮內(nèi)的情況，特別是可疑存在結(jié)構(gòu)異常性疾病時(shí)，其診斷和治療決策高度依賴于影像學(xué)檢查，但目前影像學(xué)多為二維平面圖像，因此診斷存在一定難度。VanKoevering等[18]應(yīng)用3D打印胎兒頜面部解剖模型進(jìn)行產(chǎn)前診斷，評估唇腭裂胎兒的氣道阻塞情況，并制定了正確的治療方案，避免了不必要的引產(chǎn)，獲得了較好的預(yù)后；Haba等[19]將孕期磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)數(shù)據(jù)進(jìn)行3D打印，測量胎兒骨骼各維度徑線，以評估胎兒發(fā)育的情況；還有研究通過對胎兒的超聲、CT和MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行3D打印來產(chǎn)前診斷連體兒、腦膨出、骶尾部畸胎瘤、頸部淋巴管瘤、軟骨發(fā)育不全、前腦無裂、阿佩爾綜合征、股骨發(fā)育不全等胎兒畸形，以確定是否需要終止妊娠以及預(yù)判胎兒預(yù)后，并嘗試根據(jù)打印模型對胎兒父母提供遺傳咨詢服務(wù)[20-22]；Ruedinger等[23]將4D Flow MRI與基于胎兒超聲心動(dòng)數(shù)據(jù)的3D打印技術(shù)相結(jié)合，為研究正常和異常胎兒心臟內(nèi)血流模式以及評估形態(tài)變化對心臟內(nèi)血流的影響提供了新的方式；Sandrini等[24]則應(yīng)用micro-CT數(shù)據(jù)對胎兒的心臟解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行等比例以及放大5倍的3D打印，以達(dá)到診斷法洛四聯(lián)癥、左心發(fā)育不全、右心室雙出口、房室間隔缺損等胎兒先天心臟畸形的目的；Huang等[25]對比基于時(shí)間-空間相關(guān)成像技術(shù)超聲數(shù)據(jù)的胎兒3D打印模型與超聲心動(dòng)圖或尸檢測量數(shù)據(jù)，從尺寸精度和效果精度兩方面進(jìn)一步證實(shí)了3D打印技術(shù)的準(zhǔn)確性和可靠性；此外，對于雙胎輸血綜合征患者胎盤血管的定位上，3D打印技術(shù)也起到了一定的輔助作用[26]。

2.2術(shù)前計(jì)劃和模擬手術(shù) 3D打印技術(shù)也廣泛用于婦產(chǎn)科手術(shù)的術(shù)前計(jì)劃和模擬手術(shù)。Baek等[27]制作了3D打印子宮模型來評估宮頸癌患者腫瘤的體積和輪廓特征，以確定最佳的手術(shù)范圍，盡可能地保留生育功能，同時(shí)模擬了手術(shù)過程，最終使患者獲得了滿意的預(yù)后；而Li等[28]進(jìn)一步將宮頸癌患者的盆腔自主神經(jīng)及其相關(guān)器官的MRI數(shù)據(jù)三維重建，高度還原神經(jīng)分布及與周圍器官的解剖關(guān)系，以期將3D技術(shù)應(yīng)用于保留神經(jīng)宮頸癌根治術(shù)的神經(jīng)導(dǎo)航；Chen等[29]則應(yīng)用3D打印模型對2例胎盤植入的患者進(jìn)行剖宮產(chǎn)及子宮切除術(shù)的術(shù)前指導(dǎo)，制定手術(shù)計(jì)劃，使得手術(shù)時(shí)間縮短，出血量減少。Wang等[30]應(yīng)用3D打印技術(shù)來評估1例雙陰道、雙子宮患者的生殖器解剖結(jié)構(gòu)，并指導(dǎo)宮腔鏡下子宮和陰道縱隔的切除，結(jié)果顯示手術(shù)效果良好，患者于6個(gè)月后自然受孕；Towner等[31]嘗試將3D打印技術(shù)應(yīng)用于子宮肌瘤剔除術(shù)的手術(shù)模擬。對于術(shù)前計(jì)劃和模擬手術(shù)，3D打印技術(shù)可以優(yōu)化影像學(xué)的輔助功能，個(gè)性化地展現(xiàn)患者的真實(shí)解剖結(jié)構(gòu)，幫助手術(shù)醫(yī)師更準(zhǔn)確、快速地完成手術(shù)。

2.3模型誤差及存在的問題 對于3D打印輔助術(shù)前設(shè)計(jì)或模擬手術(shù)，誤差和精度是臨床醫(yī)師最關(guān)注的問題。有研究顯示，熔融堆積成型、立體光固化成型等打印技術(shù)所制作的醫(yī)學(xué)模型空間誤差為1.19～2.22 mm[32]，最大絕對誤差和相對誤差分別為0.45 mm和1.10%[12]，這一誤差范圍符合臨床要求。但目前3D打印技術(shù)還面臨諸多挑戰(zhàn)：①應(yīng)用3D打印進(jìn)行術(shù)前計(jì)劃和模擬手術(shù)的精度標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)規(guī)范尚未統(tǒng)一，均處于嘗試和個(gè)案報(bào)道階段。而由于打印設(shè)備、打印技術(shù)和打印材料的多樣性，精度和質(zhì)量參差不齊。另外，一些3D打印設(shè)備雖然具備較好的工業(yè)參數(shù)和精度，但該類設(shè)備和所需打印耗材成本也相對較高。②目前專職的醫(yī)工交互人才較少，重建圖像和制造模型不能滿足醫(yī)療需求。同時(shí)，與市售批量生產(chǎn)的產(chǎn)品相比，3D打印個(gè)性化醫(yī)學(xué)模型缺乏嚴(yán)格的測試和評價(jià)，可靠性差。③并非所有婦產(chǎn)科疾病都需要采用該技術(shù)進(jìn)行輔助診療，3D打印技術(shù)僅適用于診斷困難或手術(shù)復(fù)雜的患者。

3 3D打印在婦產(chǎn)科教學(xué)中的應(yīng)用

近年來醫(yī)患關(guān)系緊張使低年資醫(yī)師缺乏臨床實(shí)踐操作的機(jī)會，而3D打印技術(shù)為解決該問題提供了新思路[7，33]。Maneas等[34]應(yīng)用凝膠蠟材料制作基于胎兒胎盤解剖結(jié)構(gòu)的3D打印模型來創(chuàng)建胎兒特異性超聲體模，用來模擬超聲檢查。凝膠蠟是具有可廣泛調(diào)節(jié)的超聲特性和機(jī)械特性的材料，可以滿足制作用于超聲訓(xùn)練模型的需要。Balaya等[35]應(yīng)用3D技術(shù)制作了女性骨盆解剖模型，應(yīng)用于醫(yī)學(xué)教學(xué)，利用逼真且可以交互式的3D矢量模型可以清晰地提取并學(xué)習(xí)任何單獨(dú)的女性盆腔器官。Bartellas等[36]將3D打印出血的宮頸癌模型應(yīng)用于縫合教學(xué)，運(yùn)用不同材料進(jìn)行混合打印，以達(dá)到仿真的效果，且成本較低；Goudie等[37]應(yīng)用12種不同有機(jī)硅材料制作了產(chǎn)后會陰裂傷的3D打印模型應(yīng)用于青年醫(yī)師的縫合訓(xùn)練，與傳統(tǒng)的商業(yè)模型相比其價(jià)格低廉，而相較于傳統(tǒng)的牛舌或合成海綿等縫合模型，3D打印硅膠模型的視覺體驗(yàn)更逼真；Comeau等[38]則應(yīng)用3D打印硅膠陰道硅膠模型來模擬性侵犯后的陰道裂傷縫合，同樣獲得了高度真實(shí)的訓(xùn)練感受。Nikitichev等[39]和Poulsen等[40]利用3D技術(shù)重建了胎盤模型，觀察胎盤脈管系統(tǒng)的分布，以研究胎盤功能和進(jìn)行胎盤脈管相關(guān)疾病的教學(xué)。3D打印技術(shù)也被用于胎兒先天性心臟畸形的教學(xué)訓(xùn)練，且學(xué)習(xí)效果優(yōu)于單純時(shí)間-空間相關(guān)成像技術(shù)超聲的訓(xùn)練[41]。此外，3D打印技術(shù)還用于瀕死剖宮產(chǎn)、腹腔鏡下子宮肌瘤剔除等手術(shù)的模擬教學(xué)[31，42]。

對于婦產(chǎn)科醫(yī)師的醫(yī)學(xué)教育，有限的解剖標(biāo)本和臨床實(shí)踐機(jī)會限制了年輕醫(yī)師的快速成長，而3D打印技術(shù)應(yīng)用的嘗試為年輕醫(yī)師的成長提供了高效、便捷的途徑。一方面，年輕醫(yī)師擁有更多的操作機(jī)會，更容易熟悉解剖結(jié)構(gòu)和掌握手術(shù)技巧；另一方面，年輕醫(yī)師在實(shí)際操作前有充足的經(jīng)驗(yàn)，可以減少操作錯(cuò)誤的發(fā)生。但最主要的問題是模型與真實(shí)人體間存在細(xì)節(jié)差異，如模型的精度以及打印材料對人體組織的仿真度是未來研究的重點(diǎn)。因此，選擇精準(zhǔn)、可靠、合適的打印技術(shù)和材料是3D打印技術(shù)優(yōu)勢發(fā)揮的關(guān)鍵。

4 3D打印在婦產(chǎn)科組織工程領(lǐng)域的應(yīng)用

最初，由于材料種類有限，且部分材料具有生物毒性，3D打印技術(shù)僅限于形態(tài)打印。隨著技術(shù)的進(jìn)步，越來越多具有生物相容性的材料被開發(fā)，這為該技術(shù)進(jìn)一步應(yīng)用于組織工程提供了可能。近年來，3D打印技術(shù)不僅被用于骨組織、軟骨組織、神經(jīng)組織、心臟瓣膜以及皮膚組織的再生[43-50]，也被用于婦產(chǎn)科組織工程領(lǐng)域。Laronda等[51]使用3D打印微孔水凝膠支架來制造生物卵巢假體，并探索出適合接種卵泡存活的支架微孔形狀以及空隙度，高度恢復(fù)了滅菌小鼠的卵巢功能。Lee等[52]使用3D打印技術(shù)開發(fā)了一種生物相容羊膜替代裝置，其由聚己內(nèi)酯框架和脫細(xì)胞羊膜衍生的水凝膠組成，用于恢復(fù)羊膜缺損，并且在妊娠母豬模型上得到了成功。這種羊膜替代裝置為解決因行胎兒鏡手術(shù)造成的醫(yī)源性胎膜破裂提供了一種新的治療方式。Souza等[53]利用磁性3D生物打印技術(shù)建立人類子宮肌層細(xì)胞環(huán)狀3D體外模型，用以研究子宮對不同藥物種類及劑量的收縮反應(yīng)。這一新系統(tǒng)將作為評估人類分娩生理學(xué)的有效工具，同時(shí)實(shí)現(xiàn)多種藥劑和條件的高通量測試。Ding等[54]通過3D生物打印制作了名為GelMA的模型來研究滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲現(xiàn)象，從而研究胎盤的關(guān)鍵功能，該模型還可以測量侵襲細(xì)胞與其他組織成分的相互作用；Tian等[55]則通過對大鼠陰道各種細(xì)胞信息的測量，獲得了3D打印大鼠陰道的立體數(shù)據(jù)和空間結(jié)構(gòu)信息；Alkmin等[56]應(yīng)用一種通過多光子激發(fā)聚合法制造的3D打印膠原蛋白及其類似物支架來模擬卵巢癌中細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白高度重塑的過程，進(jìn)而研究其對細(xì)胞功能的影響以及細(xì)胞基質(zhì)的相互作用。這一支架具有亞納米級的微觀結(jié)構(gòu)，而傳統(tǒng)技術(shù)無法實(shí)現(xiàn)。

目前，3D生物打印技術(shù)應(yīng)用于臨床仍存在一些問題：①尚沒有足夠的數(shù)據(jù)證實(shí)通過3D生物打印技術(shù)建立的細(xì)胞、組織、器官可以穩(wěn)定的保持生物活性并發(fā)揮相應(yīng)的生物功能；②在人體中應(yīng)用該技術(shù)是否存在一些難以預(yù)估的并發(fā)癥(如免疫排異、生物毒性)仍不明確；③經(jīng)濟(jì)成本較高；④一些國家的政策法規(guī)、倫理要求等限制。

5 小結(jié)與展望

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，醫(yī)患雙方對醫(yī)療質(zhì)量均有了更高的要求，而對疾病精準(zhǔn)診斷和個(gè)性化治療是目前追求的共同目標(biāo)，3D打印技術(shù)為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)提供了新的方向。3D打印在疾病診斷、術(shù)前計(jì)劃等方面的應(yīng)用是基于患者影像學(xué)數(shù)據(jù)，未來應(yīng)將模型打印與影像數(shù)據(jù)采集一體化，優(yōu)化技術(shù)路線，通過影像醫(yī)師把關(guān)，最大限度地確保模型的精準(zhǔn)性和可靠性。此外，應(yīng)加快行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制定，規(guī)范醫(yī)療設(shè)備制造、疾病輔助診斷、術(shù)前設(shè)計(jì)等流程。在婦產(chǎn)科領(lǐng)域，3D生物打印已對子宮肌細(xì)胞環(huán)、卵巢生物假體和人工羊膜等進(jìn)行了成功的嘗試。同時(shí)，3D生物打印仍有更多潛力有待發(fā)掘，如對于因癌癥等疾病需要切除卵巢、子宮或外陰等器官的患者，生物打印組織可以嘗試進(jìn)行器官重建，達(dá)到解剖或功能上的替代。對于孕早、中期胎膜破裂，打印生物相容支架可以被用來誘導(dǎo)胎膜的生長修復(fù)。此外，打印的細(xì)胞和組織可以研究疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制和模擬藥物在人體內(nèi)的作用過程，相較于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人體更接近，同時(shí)減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的使用數(shù)量。但目前3D生物打印技術(shù)在婦產(chǎn)科的探索還處于初級階段，真正應(yīng)用于臨床仍需要深入研究。