黃芪治療原發(fā)性高血壓研究進(jìn)展

李若愚 刁建煒 張?zhí)N慧

黃芪味甘，性微溫，歸脾、肺經(jīng)，有補(bǔ)氣升陽(yáng)，固止表汗，利水消腫，生津養(yǎng)血，行滯通痹，脫毒排膿，斂瘡生肌之效，是臨床常用的補(bǔ)氣藥。也因黃芪的補(bǔ)氣作用，使人們?cè)谄浣祲鹤饔蒙洗嬖谡`解：即為補(bǔ)氣藥又何能降壓？然而，黃芪在臨床上治療以氣虛為主的原發(fā)性高血壓有很好的效果，同時(shí)越來(lái)越多的基礎(chǔ)研究證實(shí)了黃芪含有降壓成分。

1 原發(fā)性高血壓發(fā)病機(jī)制

1.1 西醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)西醫(yī)學(xué)認(rèn)為原發(fā)性高血壓主要與發(fā)生縮血管物質(zhì)作用力增強(qiáng)，舒血管物質(zhì)作用力減弱有關(guān)。其主要活性物質(zhì)有腎素、心鈉素、交感神經(jīng)系統(tǒng)、一氧化氮合酶/一氧化氮、內(nèi)皮素、胰島素、同型半胱氨酸。除了這些內(nèi)源性物質(zhì)之外，原發(fā)性高血壓的發(fā)生還與飲食、氣候、吸煙、家族性遺傳、種族差異、鹽敏感性這些環(huán)境與遺傳因素有關(guān)[1]?，F(xiàn)在臨床上主要應(yīng)用的降壓藥物主要有通過(guò)減少心排出量和降低外周血管阻力的利尿劑，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)，阻滯鈣離子通道的鈣離子通道阻滯劑及降低心排出量的β受體阻滯劑。

1.2 中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)原發(fā)性高血壓為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名，中醫(yī)學(xué)古典文獻(xiàn)中無(wú)相應(yīng)病名，因此與高血壓相對(duì)應(yīng)的中醫(yī)病名一直未確定，既往多數(shù)醫(yī)家根據(jù)“頭暈”“頭痛”等高血壓病常見(jiàn)臨床癥狀將其歸為“眩暈”“頭痛”“眩暈”“頭風(fēng)”“肝風(fēng)”范疇[2，3]。原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展受多種因素的影響，諸如先天稟賦不足、七情所傷、飲食失節(jié)、內(nèi)傷勞損、生活環(huán)境及方式等。其形成機(jī)制論述不一，防治各異。2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中將高血壓分為肝火亢盛、陰虛陽(yáng)亢、痰濕壅盛和陰陽(yáng)兩虛證4個(gè)證型。原發(fā)性高血壓病因病機(jī)復(fù)雜，目前沒(méi)有統(tǒng)一的辨證分型?，F(xiàn)代大量研究表明原發(fā)性高血壓還有氣虛痰瘀、陰虛陽(yáng)亢、肝腎陰虛等證型[4，5]。

2 黃芪治療原發(fā)性高血壓的基礎(chǔ)研究

2.1 有效成分分析黃芪的有效成分主要包括多糖類(lèi)、三萜皂苷類(lèi)、磺胺類(lèi)和其他微量元素等成分[6]。李小玲[7]行大鼠實(shí)驗(yàn)認(rèn)為，黃芪多肽可減少心肌局部血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)生成，且高劑量組比低劑量組更明顯，為黃芪有效降壓的主要成分。而陳國(guó)輝等[8]則認(rèn)為黃芪主要降壓成分為γ-氨酪酸 (GABA)。

2.2 降壓機(jī)制

2.2.1 黃芪的降壓機(jī)制與其抑制RAAS系統(tǒng)有關(guān)鄭彩云[9]認(rèn)為黃芪降壓機(jī)制為通過(guò)降低血漿中內(nèi)皮素(ET)、AngⅡ含量，進(jìn)而抑制RAAS系統(tǒng)，從而降血壓。眾所周知過(guò)度激活的RAAS系統(tǒng)是形成高血壓的主要原因之一，指南[10]中作為第Ⅰ級(jí)治療使用的ACEI與ARB類(lèi)藥物作用機(jī)制便是抑制RAAS，黃芪與之作用類(lèi)似，更加佐證了其降壓有效性。另有研究表明黃芪有效成分降壓可能與升高血液中血心鈉肽(ANP)含量有關(guān)。劉曉睿等[11]用40只原發(fā)性高血壓大鼠(SHR)研究黃芪有效成分對(duì)其降壓作用中發(fā)現(xiàn)，黃芪有效成分對(duì)AngⅡ和ET影響不明顯，而對(duì)ANP升高明顯。ANP是一種由心房合成、貯存和分泌的活性多肽，具有強(qiáng)大的利鈉、利尿、舒張血管、降低血壓和對(duì)抗腎素-血管緊張素系統(tǒng)和抗利尿激素作用。證明實(shí)驗(yàn)結(jié)果的差異可能與給藥方式或試劑類(lèi)型有關(guān)，但其二者實(shí)驗(yàn)均證明黃芪降壓機(jī)制為抑制RAAS系統(tǒng)。此外，陳國(guó)輝等[8]認(rèn)為黃芪的降壓渠道可能為通過(guò)一氧化氮-可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷 (NO-SGC-cGMP) 介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)換通道, 調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞 (VSMC) 的功能, 從而調(diào)整血壓同時(shí)對(duì)冠狀動(dòng)脈有直接擴(kuò)張作用。

2.2.2 黃芪降壓機(jī)制可能與其利尿作用有關(guān)利尿劑作為我國(guó)指南推薦的5大類(lèi)降壓藥之一，通過(guò)減少心排出量和降低外周血管阻力降壓，在臨床治療高血壓病中一直扮演著重要角色。韓旭等[12]認(rèn)為黃芪煎劑具有利尿作用，其0.5 g/kg的利尿效價(jià)與氨茶堿 0.05 g/kg 或雙氫氯噻嗪0.2 mg/kg相當(dāng)，而且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，連續(xù)用藥7 d未產(chǎn)生耐受性。而中醫(yī)學(xué)對(duì)黃芪的認(rèn)識(shí)中早就有了利水消腫的作用。《本草綱目》記載“小便不通。用黃芪二錢(qián)，加水二碗，煎成一碗，溫服。小兒減半”?！吨兴帉W(xué)》[13]中也記錄了其利水消腫的作用“本品既能補(bǔ)脾益氣治本，又能利尿消腫治標(biāo)，故亦為氣虛水腫之要藥”。

2.3 降壓特點(diǎn)

2.3.1 血壓調(diào)節(jié)具有雙向性黃芪不但可以治療原發(fā)性高血壓，在治療低血壓中有也廣泛應(yīng)用。熊成熙等[14]認(rèn)為運(yùn)用黃芪升壓湯治療低血壓患者臨床療效佳、無(wú)毒副作用，在其治療的121例低血壓患者中有效率達(dá)到了84.29%。黃芪對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用是雙向性的。孫正華等[15]通過(guò)檢索大量文獻(xiàn)得出結(jié)論，黃芪對(duì)血壓具有雙向調(diào)節(jié)作用，輕用升壓，重用降壓。帥眉江等[16]總結(jié)臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)出黃芪降壓要點(diǎn)與用藥劑量、辨證施治、藥物炮制、藥物配伍密切相關(guān)，并指出黃芪用于降血壓劑量應(yīng)在30 g以上為佳。而黃芪對(duì)血壓的雙向調(diào)節(jié)作用，既小劑量黃芪升血壓，大劑量黃芪降血壓，其具體作用機(jī)制特別是大劑量升血壓的作用機(jī)制就目前查閱的文獻(xiàn)來(lái)看，無(wú)論中醫(yī)或是西醫(yī)均未給出合理的解釋。查閱中醫(yī)經(jīng)典，發(fā)現(xiàn)《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》中有記載：“壯火散氣，少火生氣”，馬蒔在《黃帝內(nèi)經(jīng)素問(wèn)注證發(fā)微》中注：“氣味太厚者，火之壯也。用壯火之品，則吾人之氣不能當(dāng)之而反衰矣……用少火之品，則吾人之氣漸爾生旺，血亦壯矣”。而由此后代醫(yī)家將壯火與少火引申出補(bǔ)益藥物劑量的大小[17]，該理論與黃芪的雙向調(diào)節(jié)作用極為相似。但黃芪之大量莫過(guò)于補(bǔ)陽(yáng)還五湯，而原書(shū)卻稱(chēng)其證為“因虛致病”，黃芪功效取之“補(bǔ)”而非“散”，查閱其他文獻(xiàn)卻也不見(jiàn)以“壯火散氣”治療高血壓病的案例。究竟黃芪的降壓作用與“壯火散氣”有無(wú)關(guān)系，亦或是“壯火散氣”能否治療高血壓病仍有待進(jìn)一步的研究。

2.3.2 黃芪對(duì)原發(fā)性高血壓腎臟損害有較好防治效果預(yù)防和治療靶器官的損害是治療原發(fā)性高血壓的根本目的，其中高血壓腎損害作為發(fā)達(dá)國(guó)家引起終末期腎病的主要原因之一是治療原發(fā)性高血壓中不可忽視的一環(huán)。而黃芪在預(yù)防與治療原發(fā)性高血壓帶來(lái)的腎臟損害有其特有優(yōu)勢(shì)。湯歸春等[18]認(rèn)為黃芪通過(guò)促進(jìn)Na+、K+-ATP酶活性的作用，改善血液黏度,抑制血小板的聚集,降低脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醇, 升高血漿超氧化物歧化酶等作用機(jī)制,對(duì)高血壓腎臟損害起到較好的防治效果。趙玉娟等[19]認(rèn)為治療原發(fā)性高血壓時(shí)常規(guī)降壓方案聯(lián)合黃芪注射液可有效降低尿微量白蛋白的排泄，黃芪可起到協(xié)同保護(hù)腎臟的作用，是值得推廣的有效方案。倪小玲等[20]認(rèn)為在治療高血壓腎臟損害時(shí)，黃芪聯(lián)用西藥比單用西藥治療可以達(dá)到更好的效果，并且具有價(jià)不高、療效好、毒副作用小等優(yōu)勢(shì)。

2.3.3 黃芪降壓平穩(wěn)性與安全性大量研究表明血壓變異性增加可通過(guò)各種機(jī)制造成心腦腎等靶器官損害[21，22]，因此長(zhǎng)期平穩(wěn)降血壓對(duì)長(zhǎng)期降壓治療至關(guān)重要。陳治奎等[23]認(rèn)為黃芪基本無(wú)急性降壓作用，長(zhǎng)期應(yīng)用單味黃芪可抑制SHR血壓進(jìn)一步升高。實(shí)驗(yàn)結(jié)果，SHR給藥組中8周血壓下降幅度為8～11 mm Hg，與0周比較無(wú)顯著變化，但有較明顯下降趨勢(shì)，且越高劑量組者下降越明顯，而SHR對(duì)照組自3周開(kāi)始升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。而正常血壓大鼠(WKY)中并未出現(xiàn)明顯的降壓或阻止血壓升高的作用。

3 臨床研究

3.1 補(bǔ)脾以益氣血?dú)w脾湯出自明代醫(yī)家薛己的《正體類(lèi)要》，在治療高血壓病中主要用于氣血虧虛型，此類(lèi)高血壓病患者氣血虧虛，清陽(yáng)不展，腦失所養(yǎng)，故以予歸脾湯補(bǔ)益氣血，調(diào)養(yǎng)心脾。黃芪在此方中行甘溫補(bǔ)脾益氣之效，脾健氣足，氣血充盈，眩暈得減。同時(shí)諸多研究發(fā)現(xiàn)該方對(duì)治療老年高血壓合并焦慮抑郁有較好效果。殷珺等[24]認(rèn)為歸脾湯中黃芪、當(dāng)歸共行生津安神、補(bǔ)氣益血之效，以改善局部微循環(huán)，與其他藥物配伍聯(lián)合，從而達(dá)到降低血壓和改善焦慮、抑郁、失眠等癥狀的效果。季學(xué)綱[25]更為系統(tǒng)的使用漢密爾頓抑郁量表(HAMD17)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)和生活質(zhì)量評(píng)量表(SF-36)評(píng)價(jià)該方對(duì)老年高血壓患者抑郁、焦慮、生活質(zhì)量的影響，結(jié)果HAMD17評(píng)分、HAMA評(píng)分均較對(duì)照組改善明顯，且SF-36量表試驗(yàn)組較對(duì)照組升高明顯(均P<0.05)。

3.2 補(bǔ)氣以助化瘀補(bǔ)陽(yáng)還五湯出自清代王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》，在治療高血壓病中主要用于氣虛兼有血瘀型。此方中重用黃芪以取其大補(bǔ)脾胃之源氣，使氣旺以促血行，正如明代張景岳所說(shuō)：“氣血不虛則不滯，氣虛則無(wú)有不滯”。氣行則血行，血行則眩暈得減。庾劍鴻[26]認(rèn)為次方中重用黃芪使元?dú)獯笱a(bǔ)，使氣盛血行無(wú)阻，從而達(dá)到止暈降壓效果。其實(shí)驗(yàn)中西藥聯(lián)合補(bǔ)陽(yáng)還五湯組血壓達(dá)標(biāo)率為92.86%明顯優(yōu)于單用西藥血壓達(dá)標(biāo)率為73.81%(P<0.05)。補(bǔ)陽(yáng)還五湯在臨床上治療高血壓合并腦血管疾病應(yīng)用廣泛。何郁鵬等[27]認(rèn)為補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以明顯降低H型高血壓合并急性腦梗死患者的血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平，并通過(guò)改善患者血液流變學(xué)及神經(jīng)功能來(lái)提高患者的生活水平。此外，李猛等[28]認(rèn)為黃芪還具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化和降血脂的作用，其實(shí)驗(yàn)選用補(bǔ)陽(yáng)還五湯和生脈散配合西藥治療高血壓合并頸動(dòng)脈斑塊患者疾病緩解率達(dá)90%，優(yōu)于單純應(yīng)用西藥治療的73%(P<0.05)。

3.3 補(bǔ)氣以助升陽(yáng)補(bǔ)中益氣湯為李杲的名方，在治療高血壓中主要用于氣虛型，《靈樞》有言曰：“上氣不足，腦為之不滿，耳為之苦鳴，頭為之苦傾，目為之?！薄Ｆ浠A(chǔ)為下虛上實(shí)，故宜補(bǔ)氣升陽(yáng)為主[29]。黃芪在此方中為君藥，取其補(bǔ)中益氣、補(bǔ)氣升陽(yáng)之功。劉彤等[30]認(rèn)為該方中君藥之黃芪可補(bǔ)中益氣，配合升麻、柴胡可引其上行，阻止眩暈。其臨床實(shí)驗(yàn)也表明補(bǔ)中益氣湯和并西藥治療高血壓，效果優(yōu)于單純西藥治療。宋傳景等[31]納入5個(gè)隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)，共360例患者行Meta分析，結(jié)果為OR=2.43，95%CI:1.68～3.51，其結(jié)果亦為支持補(bǔ)中益氣湯治療高血壓病為有效結(jié)果。

3.4 補(bǔ)氣以助滋陰八味降壓湯是名老中醫(yī)周次清教授根據(jù)“八物降下湯”化裁而來(lái)，本方從益氣養(yǎng)血、滋陰降火方面入手治療高血壓病，方中黃芪益氣配陽(yáng)以助陰，有“陰虛而陽(yáng)盛，先補(bǔ)其陰，而后瀉其陽(yáng)”之意。孟志剛等[32]認(rèn)為八味降壓湯配方顆粒不但具有降低血壓作用，而且具有降低血液黏稠度的作用。其試驗(yàn)結(jié)果其總有效率為81.2%，全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞剛性指標(biāo)較治療前下降(P<0.05)。

3.5 補(bǔ)脾以助化濕妊娠期高血壓應(yīng)用藥物控制一直是備受爭(zhēng)議的，現(xiàn)有的臨床研究表明，對(duì)于輕-中度妊娠期高血壓患者應(yīng)用降壓藥物并不能有效改善其不良出生結(jié)局[33,34]，但如果減少或停止降壓藥的應(yīng)用，則會(huì)加大其不良出生結(jié)局與形成重度高血壓的可能[35,36]。而對(duì)于重度妊娠期高血壓患者，過(guò)度降壓是危害母嬰的危險(xiǎn)因素[37]。這就對(duì)降壓藥的安全性與有效性提出了更高的要求。而黃芪注射液的臨床研究表明其不但有良好的降壓效果，而且有較高安全性與改善妊娠結(jié)局的作用。黃芪注射液主要成分為黃芪，其適應(yīng)證為本品用于益氣養(yǎng)元，扶正祛邪，養(yǎng)心通脈，健脾利濕。用于心氣虛損﹑血脈瘀阻之病毒性心肌炎、心功能不全及脾虛濕困之肝炎。妊娠期高血壓中醫(yī)證型不盡相同，但脾虛濕盛型在各年齡段都占有相當(dāng)比例[38]。黃芪注射液之所以對(duì)妊娠期高血壓治療有效，多是取其補(bǔ)氣以健脾之功效。范中燕[39]認(rèn)為黃芪注射液聯(lián)合鹽酸拉貝洛爾注射液干預(yù)妊娠期高血壓不但能顯著降壓，對(duì)α2-微球蛋白、尿素氮、尿肌酐及尿酸的降低作用明顯，而且能切實(shí)改善妊娠結(jié)局。

4 討論

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方面，大量研究表明黃芪降壓機(jī)制明確，臨床與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)療效確切，切實(shí)可以治療原發(fā)性高血壓。因其降壓機(jī)制主要為抑制RAAS和促進(jìn)排尿，故在中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性高血壓時(shí)，西藥可優(yōu)先選用CCB類(lèi)或β受體阻滯劑，以達(dá)到多種降壓藥物聯(lián)用的目的，從而獲得更好的臨床療效。此外，因黃芪無(wú)急性降壓作用，故其降壓作用平穩(wěn)，相對(duì)安全。而相應(yīng)的，因黃芪不具備急性降壓功能，故其不能作為高血壓急癥的首選降壓方案，但因其具有對(duì)靶器官的保護(hù)作用，黃芪仍有在高血壓急癥中應(yīng)用的價(jià)值。

在中醫(yī)學(xué)方面，黃芪治療的證型主要有氣虛、陰虛、血瘀、濕盛、清陽(yáng)不升，而究其根本均與脾虛氣虛有關(guān)。中醫(yī)講究辨證論治，雖然黃芪降壓機(jī)制明確，但以現(xiàn)在的臨床研究，黃芪多適用于虛癥患者，尚未有相關(guān)研究表明其可治療實(shí)證眩暈病。

黃芪對(duì)于血壓的雙向調(diào)節(jié)作用，單論升壓或是降壓，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與中醫(yī)學(xué)均有各自的解釋?zhuān)欢鴮?duì)于大劑量黃芪降血壓，小劑量黃芪升血壓的經(jīng)驗(yàn)說(shuō)法卻沒(méi)有理論支持，至于是否對(duì)應(yīng)《黃帝內(nèi)經(jīng)》中提到的“壯火散氣”也缺少足夠的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。若未來(lái)能證明“壯火散氣”法行之有效，那在臨床上無(wú)異于開(kāi)辟了一條嶄新的道路。