結(jié)合凝血-纖溶系統(tǒng)探討艾灸改善新型冠狀病毒肺炎恢復(fù)期患者肺功能優(yōu)勢(shì)及選穴

吳 賽，毛紅蓉，彭若軒，肖書熠

(湖北中醫(yī)藥大學(xué) 針灸骨傷學(xué)院，湖北 武漢 430065)

在黨中央堅(jiān)強(qiáng)領(lǐng)導(dǎo)下，中國(guó)人民萬眾一心、眾志成城，在遏制新型冠狀病毒肺炎(以下簡(jiǎn)稱“新冠肺炎”)這一突發(fā)疫情中取得了重大戰(zhàn)略成果。隨著新冠肺炎患者治愈出院人數(shù)的增多，新冠肺炎患者恢復(fù)期的治療也成為一個(gè)需要重點(diǎn)關(guān)注的問題。截至2020年6月9日24時(shí)，國(guó)內(nèi)累計(jì)治愈出院病例78 357例，境外輸入累計(jì)治愈出院病例1 732例[1]。根據(jù)大量治愈出院患者的表現(xiàn)可以發(fā)現(xiàn)，即使患者核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰，但出院后仍然存在不同程度的肺功能受損、間質(zhì)性肺炎和肺纖維化改變，以及乏力、納差、情緒異常等不適[2]。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)辦公廳陸續(xù)印發(fā)了《新冠肺炎出院患者康復(fù)方案(試行)的通知》《新冠肺炎出院患者健康管理方案(試行)的通知》，對(duì)患者出院前的準(zhǔn)備、出院后的康復(fù)管理、健康監(jiān)測(cè)以及各項(xiàng)康復(fù)功能的評(píng)估和治療等問題制定了基本的指導(dǎo)方案。2020年5月13日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等多部門聯(lián)合印發(fā)了《新冠肺炎出院患者主要功能障礙康復(fù)治療方案》，不僅對(duì)呼吸、心臟、軀體、心理四方面功能障礙的臨床表現(xiàn)、功能評(píng)估、康復(fù)干預(yù)方案進(jìn)行了專業(yè)闡述，而且還歸納總結(jié)了中醫(yī)在新冠肺炎出院患者恢復(fù)期康復(fù)治療上的方藥和適宜技術(shù)，并與2020年2月國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)辦公廳和國(guó)家中醫(yī)藥管理局辦公室聯(lián)合印發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎恢復(fù)期中醫(yī)康復(fù)指導(dǎo)建議(試行)》(以下簡(jiǎn)稱《中醫(yī)康復(fù)指導(dǎo)建議》)相契合，兩者均突出強(qiáng)調(diào)了中醫(yī)藥療法對(duì)于新冠肺炎恢復(fù)期患者尤其是肺功能改善方面獨(dú)有的治療效果。根據(jù)目前有限的新冠肺炎死亡患者尸檢和病理觀察結(jié)果[3]可知，患者肺臟呈不同程度實(shí)變，肺泡腔內(nèi)可見纖維蛋白性滲出物，肺泡隔血管可見透明血栓，部分肺泡腔滲出物機(jī)化和肺間質(zhì)纖維化。而既往研究表明，艾灸療法對(duì)于恢復(fù)機(jī)體凝血-纖溶系統(tǒng)平衡可發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，故運(yùn)用艾灸療法通過調(diào)控凝血-纖溶系統(tǒng)，改善新冠肺炎恢復(fù)期患者肺功能的優(yōu)勢(shì)值得研究探討，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 艾灸介入新冠肺炎恢復(fù)期患者治療的優(yōu)勢(shì)

1.1 艾灸治療疫病的歷史和現(xiàn)代依據(jù)

自古以來，艾灸療法對(duì)疫病的治療就有其特殊價(jià)值，歷代醫(yī)家對(duì)艾灸抗疫法均十分推崇。南宋聞人耆年《備急灸法》中就講到“針艾之術(shù)”組合使用療效更佳，但相對(duì)于針刺，艾灸更易為人們接受且易操作，故覺“惟灼艾為第一” 。《本草綱目》《神灸經(jīng)綸》和《本草正》中均提及艾灸可“連通十二經(jīng)脈，溝通氣血，攻逐寒濕、治療百病”。孫思邈的《備急千金要方》《千金翼方》也講到“化膿灸預(yù)防瘟疫”“艾灸治熱病”等精妙之法。葉天士《溫?zé)嵴摗分袑?duì)溫病后期機(jī)體狀態(tài)和治療案要的記載中提到：“恐爐煙雖熄，灰中有火也，須細(xì)察精詳，方少少與之，慎不可直率而往也?！?因此，即使在疫病患者的恢復(fù)期，仍應(yīng)注意邪去正虛，恐易復(fù)感邪氣，須以中醫(yī)艾灸之法緩緩療養(yǎng)，固本培元，瘥后防復(fù)。在以往抗擊疫病的過程中，如流行性出血熱[4]、SARS[5]，艾灸在疫病患者恢復(fù)期的治療價(jià)值逐漸得到認(rèn)可，更有灸法防治傳染性疾病“治十中十，治百中百”之說。在此次疫情期間，諸多醫(yī)者均高度強(qiáng)調(diào)了應(yīng)用艾灸療法防治新冠肺炎的可行性[6]，由中國(guó)針灸學(xué)會(huì)更新的兩版《新型冠狀病毒肺炎針灸干預(yù)的指導(dǎo)意見》(以下簡(jiǎn)稱《針灸指導(dǎo)意見》)中也突出強(qiáng)調(diào)了艾灸在新冠肺炎恢復(fù)期患者康復(fù)中的重要地位。

1.2 艾灸的功效成分對(duì)肺系疾病治療的價(jià)值

艾灸憑借其溫通作用以及艾煙和揮發(fā)油成分特有的功效，能有效改善肺通氣功能、提高免疫力、抑制和殺滅病毒，緩解不良情緒，在新冠肺炎患者的康復(fù)治療中發(fā)揮著不可估量的作用。灸法通過溫?zé)岬难ㄎ淮碳?，使溫?zé)嶂畾庥裳ㄎ粋髦两?jīng)絡(luò)，直達(dá)臟腑，連通十二經(jīng)脈，具有回陽固脫、溫陽散寒、瀉熱拔毒、活血化瘀、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)之功，兼有“寓通于補(bǔ)、以補(bǔ)促通、通不致虛、補(bǔ)不留邪”之性[7]，且有研究證明，艾灸可以通過增加特異淋巴細(xì)胞，誘生和促誘生具有抗病毒功能的干擾素[8-9]，提高患者CD+3、NK細(xì)胞含量、提升CD+4/CD+8比值[10]，對(duì)人體免疫功能進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)，進(jìn)而改善肺功能，緩解呼吸系統(tǒng)癥狀。鮑作義等[11]在研究SARS病毒對(duì)溫度的耐受性實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在冷藏和室溫下，冠狀病毒活性穩(wěn)定，當(dāng)溫度超過37℃時(shí)，隨著溫度升高，病毒滴度下降。艾條在燃燒過程中，艾葉自身的艾煙和揮發(fā)油中的多種成分可有效抑制和殺滅多種病毒，舒緩支氣管平滑肌，具有廣譜抗病毒和止咳平喘、抗過敏的作用[12]，對(duì)降低氣道氣流阻力、改善肺活量等指標(biāo)具有明顯的促進(jìn)作用[13]。此外，從祖國(guó)醫(yī)學(xué)角度分析，艾葉本屬芳香辛燥之物，可活血化瘀、通絡(luò)散疾、通關(guān)開竅、化濕醒脾，對(duì)機(jī)體新陳代謝、殺菌排毒以及心血管和局部微循環(huán)的調(diào)節(jié)具有明顯效果[14]，由此可推斷，艾灸的熱療效應(yīng)和艾葉有效成分的抗病毒、改善微循環(huán)機(jī)制對(duì)消滅新型冠狀病毒和改善肺功能有一定作用。另外，艾灸特有的鎮(zhèn)靜安神功效可以及時(shí)緩解新冠肺炎恢復(fù)期患者焦慮、抑郁的情緒狀態(tài)，幫助他們盡快回歸正常的生活狀態(tài)。

2 凝血-纖溶系統(tǒng)與肺功能之間的聯(lián)系

結(jié)合新冠肺炎死亡患者尸體解剖和病理檢驗(yàn)的推論，以及近期國(guó)內(nèi)外對(duì)新冠肺炎患者凝血功能的研究可以發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎恢復(fù)期患者肺功能降低，與其血液中血漿纖溶酶原激活物抑制物1(Plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)、組織型纖溶酶原激活劑(Tissuetype plosminogen activator，t-PA)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(Monocyte chemoattractant protein，MCP-1)、組織因子(Tissue factor，TF)等水平的升降密切相關(guān)[3，15-16]。PAI-1和t-PA是纖溶系統(tǒng)的一對(duì)關(guān)鍵酶，對(duì)凝血-纖溶系統(tǒng)平衡的調(diào)節(jié)不容小覷。兩者的異常變化可以深刻影響肺泡上皮細(xì)胞的修復(fù)效率，其中對(duì)纖溶活性具有抑制作用的PAI-1更占主導(dǎo)地位，肺內(nèi)PAI-1表達(dá)的上調(diào)對(duì)炎癥性肺損傷的修復(fù)至關(guān)重要。當(dāng)PAI-1出現(xiàn)高表達(dá)或t-PA作用減弱時(shí)，血液由此呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，極易誘發(fā)血栓形成并影響角質(zhì)化細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞遷移的速率[17]。TF作為輔因子，可同時(shí)啟動(dòng)內(nèi)、外兩條凝血途徑[18]，是血管內(nèi)皮損傷和血液高凝的標(biāo)志物，同時(shí)，TF通過誘導(dǎo)MCP-1發(fā)揮促炎作用，造成炎癥與高凝的惡性循環(huán)，也可加劇血液高凝狀態(tài)形成局部血栓[19]?？傊?，上述因子水平失常所引起的機(jī)體凝血-纖溶系統(tǒng)失衡，進(jìn)一步導(dǎo)致了肺部毛細(xì)血管內(nèi)血栓及大量纖維蛋白沉淀的形成，機(jī)體肺通氣功能降低，肺功能整體嚴(yán)重變差。有關(guān)研究表明[20]，凝血功能障礙也可能是新冠肺炎致死的要因之一，這也可以解釋部分新冠肺炎死亡患者血管內(nèi)出現(xiàn)透明血栓的現(xiàn)象。

大量研究證明，PAI-1對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響遠(yuǎn)不止于此。根據(jù)新冠肺炎死亡患者尸檢和新冠肺炎患者恢復(fù)期肺部檢查的結(jié)果可知，如同嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征(Severe acute respiratory syndrome，SARS)和中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)恢復(fù)期患者一樣，肺纖維化也是新冠肺炎恢復(fù)期疾病發(fā)展的重要狀態(tài)和階段，治療和延緩肺纖維化進(jìn)程可以在一定程度上改善肺功能低下的問題。有關(guān)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示[21-22]，PAI-1的基因密度與肺纖維化的程度呈正相關(guān)，由此推斷纖溶系統(tǒng)可能獨(dú)立參與了肺纖維化的發(fā)病。在肺損傷的情況下，促凝活性的升高引導(dǎo)PAI-1促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成。同時(shí)，PAI-1的大量分泌和活性升高使PA活性降低，兩者的異常變化直接影響到纖溶系統(tǒng)的活性，破壞了凝血-纖溶系統(tǒng)的平衡，導(dǎo)致不能完全清除已經(jīng)形成的纖維蛋白，從而加速肺纖維化的進(jìn)展[23-24]。另外，肺泡腔中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)在肺泡上皮修復(fù)和肺損傷后肺組織重建方面起重要作用，然而PAI-1對(duì)u-PA的抑制卻能進(jìn)一步影響基質(zhì)中HGF的活化[25]，即從另一方面抑制了延緩肺纖維化進(jìn)程的一個(gè)關(guān)鍵因子。綜合來看，PAI-1在調(diào)控纖溶系統(tǒng)推動(dòng)肺纖維化進(jìn)程方面占有核心地位。

此外，PAI-1在哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制中也扮演著不可忽略的角色。相關(guān)研究表明[18,26]，哮喘的加重很大程度上是由于PAI-1介導(dǎo)的炎性細(xì)胞遷移，慢性炎癥導(dǎo)致氣道損傷，纖維蛋白含量增加，進(jìn)而加重氣道重塑，乃至危及生命，同時(shí)在嚴(yán)重哮喘病人氣道中發(fā)現(xiàn)大量表達(dá)PAI-1的肥大細(xì)胞浸潤(rùn)，證明PAI-1在慢性哮喘的組織重構(gòu)過程中占主導(dǎo)地位。另外，有實(shí)驗(yàn)研究證明[27]，在過敏性哮喘病人痰液中PAI-1含量的明顯升高與肺功能不良密切相關(guān)。張虎等[28]研究論述了PAI-1與COPD疾病發(fā)展的相關(guān)性，提到COPD是以氣道炎癥和重塑為主要特征，以NF-κB的活化和HDAC2活性受損為炎癥反應(yīng)的主要特點(diǎn)，但有研究證明，在COPD的疾病進(jìn)展過程中，PAI-1與HDAC2存在負(fù)相關(guān)的活性關(guān)系，PAI-1水平的升高與肺功能呈負(fù)相關(guān)[29]，可以對(duì)NF-κB、IL-8、LTB4等相關(guān)重要炎癥標(biāo)志物進(jìn)行調(diào)控。綜之，PAI-1在肺功能改善和呼吸系統(tǒng)相關(guān)癥狀緩解方面至關(guān)重要。

3 艾灸對(duì)凝血-纖溶系統(tǒng)的調(diào)控機(jī)制

從整體看，艾灸作用于經(jīng)絡(luò)穴位之處，通過激活經(jīng)脈氣血可加快血液流動(dòng)，改善局部微循環(huán)，防止血栓形成。艾灸所具有的溫經(jīng)通絡(luò)、祛瘀生新、調(diào)理陰陽的作用對(duì)血瘀證的治療頗有裨益，而血瘀證的形成與凝血-纖溶系統(tǒng)的失衡密不可分[30]。不論是整體功效還是微觀研究，都可以發(fā)現(xiàn)，部分重要因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)的高表達(dá)能促進(jìn)血液中PAI-1因子水平升高，而艾灸卻可以在一定程度上抑制上述因子的表達(dá)，下調(diào)血液中PAI-1的水平，增加肺泡毛細(xì)血管的彌散量，減少肺泡毛細(xì)血管血栓導(dǎo)致的死腔通氣，促進(jìn)了氣體-血流交換，由此可得，艾灸對(duì)凝血-纖溶系統(tǒng)存在有效的調(diào)節(jié)，新冠肺炎恢復(fù)期患者肺通氣功能的改善和肺纖維化進(jìn)程的延緩也因此更有保障[7,31]。

4 艾灸通過調(diào)控凝血-纖溶系統(tǒng)改善新冠肺炎恢復(fù)期患者肺功能選穴

在新冠肺炎發(fā)生、發(fā)展及康復(fù)的過程中，艾灸療法是中醫(yī)療法中不可或缺的一項(xiàng)。在《針灸指導(dǎo)意見(第一、二版)》《中醫(yī)康復(fù)指導(dǎo)建議》中，艾灸療法都從未缺席，無論是預(yù)防、治療還是康復(fù)階段，艾灸療法均有介入的臨床意義與價(jià)值。筆者通過查閱梳理中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普、CBM等數(shù)據(jù)庫(kù)中與艾灸通過調(diào)控凝血-纖溶系統(tǒng)改善肺功能相關(guān)的中文文獻(xiàn)，結(jié)合上述指導(dǎo)意見，可總結(jié)出以下基本取穴規(guī)律。根據(jù)新冠肺炎的病因病機(jī)及發(fā)病階段，在恢復(fù)期艾灸選穴當(dāng)遵循“補(bǔ)氣化瘀、肺脾同治”原則，取穴以背俞穴居多，因其具有“從陽引陰”治療臟腑疾病的作用，與具有補(bǔ)益之性的艾灸相合而用，能振奮陽氣，可調(diào)整內(nèi)臟功能狀態(tài)。在眾多背俞穴中，與艾灸通過調(diào)控凝血-纖溶系統(tǒng)改善肺功能研究相關(guān)的選穴頻次由大到小依次為：肺俞穴(19次)、膏肓俞(11次)、腎俞穴(5次)、脾俞穴(2次)。肺俞穴作為《針灸指導(dǎo)意見(第一版)》的主穴和《針灸指導(dǎo)意見(第二版)》恢復(fù)期肺脾氣虛和肺脾不足兩型的配穴，是肺臟經(jīng)脈之氣輸注于背部之處，也是虛邪賊風(fēng)易襲之位，艾灸此穴的補(bǔ)益肺氣、補(bǔ)虛療損之功理應(yīng)最強(qiáng)，艾灸后可以改善肺臟微循環(huán)灌注量和肺通氣功能[32]。膏肓俞為膏脂、肓膜之氣居所，用于治療多種慢性虛損性疾病，其內(nèi)應(yīng)心肺，故與心肺之氣相通而為心肺氣血交換之樞紐，對(duì)于疾病恢復(fù)期病人，膏肓俞常作為培本固元的要穴，其與肺俞穴以灸法相合還可養(yǎng)陰潤(rùn)肺，又因膏肓俞與“橫連膜原論”之關(guān)聯(lián)而多次被推薦為抗疫效穴。此外，肺俞穴與膏肓俞經(jīng)常作為對(duì)穴被應(yīng)用于艾灸對(duì)延緩肺纖維化、改善肺功能的作用機(jī)制研究中，有關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，艾灸肺俞、膏肓俞兩穴可以升高肺上皮細(xì)胞E-cad水平，降低α-SMA、vimentin水平，降低肺泡炎程度、延緩肺纖維化進(jìn)程，其作用強(qiáng)于潑尼松治療[33]，可作為改善新冠肺炎恢復(fù)期患者肺功能比較理想的一組對(duì)穴。脾俞與腎俞是培補(bǔ)元?dú)獾某Ｓ醚ㄎ?，也是《針灸指?dǎo)意見(第二版)》新冠肺炎恢復(fù)期患者的經(jīng)典配穴，恢復(fù)期患者大部分還遺留納差、乏力等肺脾同病和元?dú)馐軗p的表現(xiàn)，肺俞與脾俞、腎俞相配，肺脾同治，先后天兼以培固，對(duì)改善穩(wěn)定期肺部疾病的肺功能和血液運(yùn)行有一定的作用[34]。除背俞穴外，足三里(16次)、膻中(7次)、大椎(5次)、涌泉(4次)、氣海(3次)、豐隆(2次)、定喘(2次)、關(guān)元(1次)、中府(1次)、中脘(1次)諸穴在艾灸通過調(diào)控凝血-纖溶系統(tǒng)改善肺功能的相關(guān)研究中的效用也很明顯。足三里是《針灸指導(dǎo)意見(第一、二版)》和《中醫(yī)康復(fù)指導(dǎo)建議》的主穴，《嶺南衛(wèi)生方》中也有“瘴病既久……宜灸膏肓并大椎骨下及足三里”之說。無論是古文經(jīng)典中多次提到的“化膿灸”養(yǎng)生法，還是重灸治疫之法都明示了艾灸足三里在疫病恢復(fù)期的臨床意義。涌泉乃腎經(jīng)井穴，正所謂“井主心下滿”，該穴與肺俞、腎俞、脾俞、足三里等配合艾灸，不僅可以緩解咳喘、納差、腹脹等新冠肺炎恢復(fù)期患者的癥狀，還可引火下行歸元，滋養(yǎng)陰液。余穴除大椎、氣海為《針灸指導(dǎo)意見(第二版)》主穴外，其他均為新冠肺炎恢復(fù)期患者肺脾不足型之配穴。臨證時(shí)，可據(jù)病情和證候酌情加減，以得效方。

5 討論

新冠肺炎疫情暴發(fā)以來，新冠肺炎恢復(fù)期患者肺功能的改善和遺留癥狀的緩解是亟需面對(duì)的一個(gè)重要課題。對(duì)此，全國(guó)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)陸續(xù)開設(shè)了新冠肺炎恢復(fù)期患者康復(fù)門診，予以體位管理、氣道廓清、靜脈血栓預(yù)防以及藥物對(duì)癥支持治療等具體方案。作為擁有數(shù)千年抗疫經(jīng)驗(yàn)的祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)也有其專屬的特殊抗疫手段。艾灸療法在出臺(tái)的各指導(dǎo)意見和診療方案中一致被認(rèn)可和應(yīng)用，通過總結(jié)梳理艾灸調(diào)控凝血-纖溶系統(tǒng)的機(jī)制、艾灸與肺功能以及凝血-纖溶系統(tǒng)平衡與肺功能之間的關(guān)系，將三者之間的機(jī)制效應(yīng)串聯(lián)起來，并對(duì)艾灸穴位進(jìn)行篩選分析發(fā)現(xiàn)，艾灸能對(duì)新冠肺炎恢復(fù)期患者血液中的凝血因子和纖溶因子進(jìn)行調(diào)控，輔助肺損傷的修復(fù)，減少血管中血栓形成，延緩肺纖維化進(jìn)程，可有效改善肺通氣功能和血流動(dòng)力，緩解新冠肺炎患者恢復(fù)期遺留癥狀，提高患者生活質(zhì)量。希望在今后的研究與臨床工作中進(jìn)一步探究應(yīng)用該思路，為新冠肺炎恢復(fù)期患者的康復(fù)做出更大貢獻(xiàn)。