中醫(yī)調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡治療尋常型銀屑病研究進(jìn)展

曾秋紅，郝平生

(成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610072)

銀屑病是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，據(jù)統(tǒng)計(jì)，銀屑病全球患病率約為2%，其在我國近20年的患病率由0.123%升至0.47%[1]，其中尋常型銀屑病患病率最高，占97.98%[2]。該病病程較長，易反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量，是目前國內(nèi)外皮膚學(xué)領(lǐng)域重點(diǎn)研究的慢性疾病。

1 尋常型銀屑病發(fā)病機(jī)制

目前認(rèn)為銀屑病是由于遺傳、表觀遺傳學(xué)和環(huán)境的影響共同作用，并通過多種免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子介導(dǎo)的自身免疫性疾病[3]。各種誘因使得先天免疫系統(tǒng)細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-α和其他細(xì)胞因子，如白介素IL-1、IL-6、TNF-α，刺激髓細(xì)胞的活化和 DCs成熟，成熟的DC遷移到淋巴結(jié)，并產(chǎn)生細(xì)胞因子，如IL-23、TNF-α、 IL-12、IL-6、IL-20、IL-1，誘導(dǎo)原始的CD4+T細(xì)胞(Th0)分化為Th17、Th1或Th22，從而觸發(fā)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)在銀屑病炎癥過程中的活性。分化后的CD4+T細(xì)胞遷移到真皮，通過與先天免疫系統(tǒng)細(xì)胞相互作用，并產(chǎn)生特異性的炎癥細(xì)胞因子共同參與銀屑病發(fā)病[4-7]。

2 Th1/Th2介導(dǎo)的免疫功能失衡與銀屑病發(fā)病

銀屑病曾被認(rèn)為是由Thl介導(dǎo)的自身免疫性皮膚病，大量研究也證實(shí)Th1/Th2介導(dǎo)的免疫功能失衡在銀屑病的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用[8]。Th1細(xì)胞與Th2細(xì)胞可通過其分泌的細(xì)胞因子與細(xì)胞表面表達(dá)的趨化因子參與銀屑病發(fā)病。Th1/ Th2細(xì)胞的平衡受轉(zhuǎn)錄因子T-bet/ GATA-3的調(diào)控[9]。

2.1 Th1/Th2分泌細(xì)胞因子在銀屑病發(fā)病中的作用

Th1和Th2由相同的Th細(xì)胞前體發(fā)育而來，在銀屑病的發(fā)病過程中，DC分泌IL-12，誘導(dǎo)原始的CD4+T細(xì)胞分化為Th1，Th1分泌的細(xì)胞因子主要包括IFN-γ、IL-2、TNF-α等，IFN-γ、TNF-α可刺激角質(zhì)形成細(xì)胞過度增生，導(dǎo)致表皮增厚，同時(shí)進(jìn)一步促進(jìn)其他細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致炎癥發(fā)生[10]。激活的初始 Th細(xì)胞、NK T細(xì)胞、肥大細(xì)胞等能夠產(chǎn)生IL-4，當(dāng)IL-4水平達(dá)到閾值時(shí)，將誘導(dǎo)原始的CD4 T細(xì)胞分化為Th2，Th2則主要產(chǎn)生特征性細(xì)胞因子IL-4、IL-10、IL-13等，Th2分泌IL-4、IL-10等抗炎因子通過抑制Th1的分化及IFN-γ、TNF-β等促炎因子生成[11]，在銀屑病過程中發(fā)揮抑制炎癥作用。盡管強(qiáng)有力的證據(jù)證實(shí)IL-23/Th17的中心作用，但在銀屑病患者體內(nèi)常檢測出大量CD4+Th1細(xì)胞存在，高表達(dá) Th1型細(xì)胞因子IFN-γ、IL-2，而Th2細(xì)胞數(shù)量降低且細(xì)胞因子IL-4、IL-10低表達(dá)[12-14]。血清中Th1細(xì)胞分泌細(xì)胞因子IFN-γ以及Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子IL-4水平發(fā)生變化是引發(fā)銀屑病的重要因素。有研究認(rèn)為IFN-γ在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的主要作用之一是在IL-17上游發(fā)揮其級(jí)聯(lián)作用，由Th1和其他細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ誘導(dǎo)的髓系樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生CCR6的CCL20配體，分泌IL-23，招募產(chǎn)生IL-17的細(xì)胞并促進(jìn)其擴(kuò)展[15-16]。

2.2 Th1/Th2細(xì)胞表面趨化因子在銀屑病發(fā)病中的作用

Th1細(xì)胞K 某些趨化因子受體優(yōu)先表達(dá)，如CXCR3和 CCR5，而Th2細(xì)胞的CCR4、CCR8和Th2細(xì)胞的趨化因子受體(CRTH2)優(yōu)先表達(dá)。Th1或Th2細(xì)胞表面表達(dá)的趨化因子受體對(duì)于效應(yīng)Th細(xì)胞的靶組織募集和歸巢非常重要。趨化因子受體 CCR5在中重度斑塊型銀屑病外周血單個(gè)核細(xì)胞中的表達(dá)與 PASI評(píng)分呈正相關(guān)，并且隨著病情的好轉(zhuǎn)而下降[17]，可能與 CCR5與其特異性配體RANTES、MIP-1β結(jié)合，參與T淋巴細(xì)胞向皮損部位的遷移及皮損炎癥狀態(tài)的維持有關(guān)。

2.3 Th1、Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子在銀屑病發(fā)病中的作用

在銀屑病發(fā)病過程中，由DCs產(chǎn)生的IL-12與原始Th細(xì)胞表面受體(IL-12R)的相互作用導(dǎo)致激活轉(zhuǎn)錄因子STAT4和 T-bet促進(jìn) Th1極化。IL-4的早期產(chǎn)生及其與原始 Th細(xì)胞表面受體(IL-4R)的相互作用導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子 STAT6、c-Maf和 GATA3激活，從而促進(jìn) Th2極化。IL-12作為最強(qiáng)大的Th1誘導(dǎo)因子，其水平可通過分化Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ而上調(diào)。T-bet作為Th1細(xì)胞特征性轉(zhuǎn)錄因子，其在沿 Th1途徑分化的原代Th細(xì)胞中特異上調(diào)，并能直接與IFN-γ啟動(dòng)子結(jié)合，通過促進(jìn)IFN-γ的表達(dá)，上調(diào)IL-12，促進(jìn) Th1分化，T-bet同時(shí)也能拮抗Th2分化。GATA3作為Th2分化重要的轉(zhuǎn)錄因子，可促進(jìn) Th2分化，同時(shí)通過抑制IFN-γ的產(chǎn)生，拮抗Th1分化[18]。已有研究[19-20]證實(shí)T-bet/GATA3水平與銀屑病發(fā)病相關(guān)，循環(huán)的T-bet/GATA3水平能更客觀地反映 Th1/ Th2平衡，可以作為反映病情變化的指標(biāo)。

3 中醫(yī)對(duì)尋常型銀屑病的認(rèn)識(shí)

尋常型銀屑病屬于中醫(yī)“白疕”范疇，中醫(yī)古籍中有“松皮癬”“干癬”“蛇虱”“白殼瘡”等病名。《諸病源候論·卷三十五·干癬候》曰：“干癬，但有匡郭，皮枯索，癢，搔之白屑出是也。皆是風(fēng)濕邪氣，客于腠理，復(fù)值寒濕，與血?dú)庀嗖?。若其風(fēng)毒氣多，濕氣少，故風(fēng)沉入深，故無汁，為干癬也。其中亦生蟲?！惫室饘こＰ豌y屑病的邪氣可為風(fēng)、寒、熱、濕等外邪。艾儒棣教授[21]認(rèn)為本病屬于內(nèi)外合邪所致的本虛標(biāo)實(shí)之證，外在因素多為風(fēng)、熱、濕、毒等邪，邪入里而化熱，或由飲食不節(jié)而脾失運(yùn)化濕熱內(nèi)生，或由于情志不遂，肝火妄動(dòng)，或因熬夜耗傷陰氣，虛火妄動(dòng)，熱邪易入營入血，易耗氣傷陰，因心主血脈，且心又主熱，內(nèi)外合邪所化之熱易入血分，若熱邪不能及時(shí)清解，久之耗傷陰血，造成陰血虧虛，生風(fēng)化燥，肌膚失養(yǎng)而為血燥；或因毒熱煎熬陰血，氣血運(yùn)行不暢，而成血瘀證。當(dāng)代中醫(yī)學(xué)者也多注重從血論治，具體認(rèn)識(shí)又有血熱、血虛、血瘀、血燥之分，在銀屑病進(jìn)行期以血熱為主，到靜止期及消退期則以血虛及血瘀為主。

4 中醫(yī)調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡治療尋常型銀屑病

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥可通過調(diào)節(jié)Th1及Th2細(xì)胞或IFN-γ、IL-2、TNF-α等細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子等，恢復(fù)Th1/Th2平衡，從而改善銀屑病癥狀。辨證是中醫(yī)論治的核心，中醫(yī)通過對(duì)尋常型銀屑病進(jìn)行辨證，對(duì)于尋常型銀屑病血熱證多采用清熱涼血解毒的治法，而對(duì)于尋常型銀屑病血瘀證多采用活血化瘀治法。

4.1 中醫(yī)療法治療尋常型銀屑病血熱證

銀屑病作為一種血分病變疾病，雖有血熱、血虛、血瘀、血燥之分，近現(xiàn)代大多醫(yī)家主張血熱為銀屑病發(fā)病的主要原因，血熱可貫穿疾病全過程[22-23]。陳潔等[24]觀察證實(shí)血熱證銀屑病的發(fā)病及嚴(yán)重程度與外周血中Th1細(xì)胞過度分化細(xì)胞關(guān)系密切，清熱涼血解毒療法可通過調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡治療銀屑病。孫少馨等[25]將80例尋常型銀屑病血熱證患者隨機(jī)均分為治療組及對(duì)照組，治療組口服消銀解毒免煎顆粒治療，對(duì)照組口服消銀顆粒治療。治療8周后，兩組患者 PASI評(píng)分均顯著降低，CD4+及Th2水平均顯著升高(P<0.05)；治療組患者CD8+及Th1 水平顯著降低，而對(duì)照組變化不明顯(P<0.05)。李立紅等[26]將116例血熱型銀屑病患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，兩組患者均口服阿維A膠囊，皮損局部外用卡泊三醇軟膏，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合針刺背俞穴與香丹注射液穴位注射治療。治療1個(gè)月后，兩組患者IL-2、TNF-α和IFN-γ水平均明顯降低，IL-4和IL-10水平均明顯升高，且觀察組上述指標(biāo)改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，臨床總有效率明顯高于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。薛曉東等[27]將尋常型銀屑病血熱證患者60例隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組，每組30例，治療組予以消銀湯聯(lián)合 NB-UVB照射治療，對(duì)照組僅予以NB-UVB照射治療，治療8周后，兩組患者IFN-γ、IL-2水平均明顯降低，且治療組IL-4、IL-10水平明顯升高，臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。

4.2 中醫(yī)治療尋常型銀屑病血瘀證

不同階段銀屑病Th1/Th2平衡偏移程度并不完全相同[28]。外周血Th1細(xì)胞在血熱型銀屑病的發(fā)病中占主導(dǎo)地位，當(dāng)血熱型銀屑病向血瘀型轉(zhuǎn)化或正常轉(zhuǎn)歸時(shí)，外周血Th1細(xì)胞的表達(dá)下降。同樣，中醫(yī)認(rèn)為銀屑病在不同時(shí)期血分病變主導(dǎo)有所差異，在進(jìn)行期以血熱為主，靜止期則以血瘀為主。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于尋常型銀屑病血瘀證，采用活血化瘀的中醫(yī)療法可調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡。陳萍等[29]將196例血瘀型銀屑病患者分為化瘀消銀湯組(研究組98例)和紫外線治療組(對(duì)照組98例)。治療8周后，研究組總有效率明顯高于對(duì)照組，血清IL-2、IFN-γ、PAI-1水平明顯低于對(duì)照組，IL-4、IL-10、蛋白C、抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)水平明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。鄧婧靚等[30]將106名血瘀型銀屑病患者隨機(jī)均分為對(duì)照組(予以活血解毒湯治療)和研究組(予以活血解毒湯聯(lián)合火針治療)，治療8周后，研究組患者外周血Th2 、IL-4、 IL-10水平顯著升高對(duì)照組，外周血Th1水平和血清 IL-2、IFN-γ水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。李志鋒等[31]將96例穩(wěn)定期尋常型銀屑病患者隨機(jī)分為研究組與對(duì)照組各48例，對(duì)照組給予鈣泊三醇倍他米松軟膏治療，研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予耳穴綜合療法治療，治療4周后，研究組PASI評(píng)分、DLQI評(píng)分、主要癥狀評(píng)分及血清 TNF-α、IFN-γ及 IFN-γ/IL-4水平均顯著低于治療前及對(duì)照組，研究組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。

4.3 中醫(yī)治療尋常型銀屑病未分證型

李燕妮等[32]將116例尋常性銀屑病患者分為觀察組59例和對(duì)照組57例，對(duì)照組采用清開靈靜脈滴注治療，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上口服消銀方治療，治療4周后，觀察組治療總有效率為96.61%，明顯高于對(duì)照組的73.68%，且TNF-α、INF-γ指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。付丹丹等[33]觀察表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)對(duì)尋常型斑塊狀銀屑病患者外周血指標(biāo)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)表EGCG能夠減少Thl細(xì)胞數(shù)量，抑制其轉(zhuǎn)錄因子T-betmRNA表達(dá)及細(xì)胞因子IL-2、IFN-γ分泌，同時(shí)增加Th2細(xì)胞數(shù)量，提高其轉(zhuǎn)錄因子GATA3tmRNA表達(dá)及細(xì)胞因子IL-4、IL-10分泌，Th1/Th2比例降低，糾正了Thl/Th2免疫失衡。

5 結(jié)語

銀屑病是一種常見的由遺傳、表觀遺傳學(xué)和環(huán)境的影響共同作用，并通過多種免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子介導(dǎo)的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，在我國發(fā)病率逐年升高。目前認(rèn)為IL-23/Th17軸在銀屑病發(fā)病機(jī)制中占中心地位，但細(xì)胞的不同亞群均與銀屑病發(fā)病密切相關(guān)，大量研究證實(shí)Th1/Th2免疫失衡導(dǎo)致Th1細(xì)胞分泌的IFN-γ、IL-2、TNF-α等細(xì)胞因子增加在銀屑病發(fā)病中的發(fā)揮重要作用，目前有學(xué)者[34]認(rèn)為Th1細(xì)胞可能通過誘導(dǎo)髓樣樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生CCL20和IL-23，從而在IL-23 /Th17軸控制的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的上游發(fā)揮作用，參與銀屑病發(fā)病的早期階段。在治療上，大量研究也證實(shí)以中藥及針灸為主的中醫(yī)辨證施治可通過調(diào)節(jié)Th1及Th2細(xì)胞或相關(guān)細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子，恢復(fù)Th1/Th2平衡，從而改善銀屑病癥狀，聯(lián)合西醫(yī)療法效果更佳。