焦慮及抑郁在子宮內膜異位癥發(fā)病機制中的研究進展

鐘秋喜，袁藝禎，周惠芳

(1.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院婦科，南京 210000； 2.無錫市錫山區(qū)中醫(yī)醫(yī)院婦產科，江蘇 無錫 214194)

子宮內膜異位癥(endometriosis，EM)是一種常見的婦科疾病，可嚴重影響女性的生活質量及生育力，加重社會的醫(yī)療負擔。在女性群體中，EM的發(fā)病率為6%～10%[1]。EM的常見臨床癥狀為進行性加重的痛經(jīng)、慢性盆腔疼痛、性交痛、不規(guī)則出血、盆腔粘連及不孕等。EM的發(fā)病機制仍不完全明確，現(xiàn)代醫(yī)學研究表明其發(fā)病過程與自身免疫、炎癥、遺傳、環(huán)境、生活方式(攝入酒精或咖啡因)等因素相關，用于解釋EM發(fā)病機制的理論主要有經(jīng)血逆流假說、體腔上皮化生假說、淋巴及血管轉移假說、子宮內膜干細胞轉化理論、祖細胞化生假說等[2]。其中，Sampson于1927年提出的經(jīng)血逆流理論是EM的經(jīng)典致病理論，包括經(jīng)血逆流、免疫抑制、細胞黏附、上皮-間充質轉化、血管生成、炎癥反應等環(huán)節(jié)[3-4]。目前國外研究認為，EM患者普遍存在焦慮、抑郁情緒，并在一定程度上加重EM病情[5]。焦慮、抑郁可能引起經(jīng)血逆流頻率增加、免疫抑制后病灶定植及擴大、炎癥微環(huán)境形成等從而導致或加重EM?；谝陨涎芯炕A有國外學者嘗試應用多種心理干預治療(如正念強化)來緩解EM患者的焦慮、抑郁情緒，以減輕其臨床癥狀[6]。國內大多數(shù)臨床醫(yī)師聚焦于EM患者的生理癥狀，而缺乏對焦慮、抑郁狀態(tài)的判別與干預，以致部分患者病情加重，生活質量下降?，F(xiàn)就焦慮及抑郁在EM發(fā)病機制中的研究進展予以綜述，以期為EM的治療提供新思路。

1 經(jīng)血逆流

經(jīng)血逆流是指在月經(jīng)期經(jīng)血進入宮腔以外的組織、器官等，如腹腔。經(jīng)血逆流時，可在腹膜液中檢測到子宮內膜上皮細胞。經(jīng)血逆流可使有活性的子宮內膜碎片組織播散至宮腔外，增加了在宮腔外定植的機會，是EM發(fā)病的基礎。經(jīng)血逆流與子宮平滑肌收縮不當及輸卵管蠕動不協(xié)調等因素相關[7-9]。月經(jīng)周期較短但月經(jīng)量增多，或經(jīng)期延長伴月經(jīng)量增多均會增加經(jīng)血逆流的風險[10]。持續(xù)的焦慮及抑郁可間接導致或加重經(jīng)血逆流。

1.1焦慮、抑郁影響子宮平滑肌收縮 子宮平滑肌的收縮方向隨月經(jīng)周期階段而改變，排卵期因受精需要，蠕動方向從宮頸至宮體；而在月經(jīng)期，其方向則相反。子宮收縮不當會導致經(jīng)血逆流，通過微創(chuàng)傷、炎癥、細胞增殖、細胞外基質增生等方式進一步引起盆腔慢性炎癥。子宮平滑肌的收縮頻率增加會導致子宮內膜-子宮內膜連接屏障的生理和病理改變，允許正常的子宮內膜組織插入子宮內膜內層，進而導致子宮腺肌病的發(fā)生[7]。此外，子宮收縮和蠕動過度可導致子宮內膜流出腹膜腔，子宮內膜組織植入，形成子宮內膜異位病變，導致卵巢的EM等[7]。焦慮、抑郁可通過影響子宮平滑肌的蠕動強度而引起經(jīng)血逆流，其主要原因可能是維生素D的缺乏及前列腺素的增加。焦慮、抑郁可導致維生素D缺乏，隨后引起血鈣降低及前列腺素增加，子宮平滑肌收縮頻率增加，并可能導致子宮血流量減少后疼痛[8]。因此，長期焦慮、抑郁可引起子宮平滑肌收縮不當，導致經(jīng)血逆流以及缺血樣疼痛，增加EM的發(fā)生率，加重疼痛癥狀。

1.2焦慮、抑郁影響輸卵管蠕動 生理狀態(tài)時，輸卵管的正常蠕動受到神經(jīng)、前列腺素、孕酮的調節(jié)。持續(xù)的壓力可以引起促腎上腺皮質激素釋放激素水平升高，孕酮、雌二醇水平下降，從而影響輸卵管的蠕動，造成月經(jīng)期經(jīng)血逆流，導致子宮內膜碎片播散至宮腔外[11]。這些子宮內膜碎片組織可種植于鄰近器官，如輸卵管或卵巢組織，形成異位囊腫。而EM患者中由于盆腔慢性炎癥持續(xù)存在，可反復刺激纖維細胞增生和細胞外基質形成，導致輸卵管解剖結構受到破壞，出現(xiàn)走行迂曲、形態(tài)僵硬甚至積水，最終導致輸卵管平滑肌收縮功能異常，無法正常蠕動[9]。焦慮及抑郁通過影響輸卵管蠕動而引起或加重EM，可以從兩方面來認識：一方面，焦慮、抑郁可通過影響孕酮及雌二醇水平，影響輸卵管的蠕動，此時經(jīng)血逆流的發(fā)生率增加，導致EM的發(fā)生；另一方面，在EM患者中，局部的炎癥造成輸卵管形態(tài)異常，輸卵管收縮功能障礙，而焦慮、抑郁則會加重輸卵管的收縮功能障礙，增加病灶擴散機會，加重原有的病情。綜上所述，焦慮、抑郁可通過影響輸卵管的蠕動等環(huán)節(jié)，間接增加經(jīng)血逆流的發(fā)生率，但目前臨床研究較少，仍需要進一步臨床驗證。

2 免疫異常

2.1免疫抑制 90%的女性在月經(jīng)期間會發(fā)生經(jīng)血逆流現(xiàn)象，但只有10%的女性最終會發(fā)展為EM[12]。正常情況下，孕酮及雌二醇可以調節(jié)免疫系統(tǒng)，募集巨噬細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞等，清除異位的子宮內膜細胞。如免疫系統(tǒng)受到抑制，異位的子宮內膜組織未能及時清除可導致EM[13]。

2.1.1下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸)過度疲勞 焦慮、抑郁可通過免疫抑制作用導致EM，其重要參與機制之一為HPA軸。HPA軸是神經(jīng)系統(tǒng)調控免疫系統(tǒng)的主要傳出通路。當機體受到外來刺激時，下丘腦室旁核的小細胞神經(jīng)元聚集，刺激垂體釋放促腎上腺皮質激素釋放激素和精氨酸加壓素，腎上腺釋放皮質醇隨之增加[14-15]。面對外界壓力時，機體處于應激狀態(tài)，機體HPA軸的應答會先興奮后“疲勞”，皮質醇的分泌一開始陡增，隨后下降。當皮質醇短時間升高時，人體的免疫系統(tǒng)處于亢奮狀態(tài)，但皮質醇后期處于持續(xù)的低水平時，人體的免疫系統(tǒng)處于抑制狀態(tài)[16]。既往研究表明，在慢性疼痛類疾病(包括EM)患者中HPA軸功能受損。EM患者唾液皮質醇基礎水平低于正常女性[17]。持續(xù)的疼痛對于機體是一種慢性的應激，可導致患者處于焦慮、抑郁狀態(tài)，HPA軸“疲勞”。此時免疫系統(tǒng)受到抑制，異位的子宮內膜組織則可逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，避免被清除，進行異位定植或增強組織侵襲性[18]。HPA軸是重要的免疫調節(jié)機制，但目前異位子宮內膜組織逃避免疫系統(tǒng)清除的途徑及相關信號通路尚不清楚，仍需要深入研究。神經(jīng)免疫是復雜的調節(jié)網(wǎng)絡，HPA軸是神經(jīng)免疫調節(jié)機制中的一個節(jié)點。當機體出現(xiàn)焦慮、抑郁情緒時，可通過啟動神經(jīng)免疫調節(jié)機制加速EM的進程。

2.1.2細胞免疫障礙 自然殺傷細胞及T淋巴細胞參與EM的形成。在EM患者的腹膜液中自然殺傷細胞數(shù)量減少、活性下降，且其活性下降水平與EM病情程度成正比[12]。除自然殺傷細胞外，在EM患者不同階段T淋巴細胞的數(shù)量及類別也會發(fā)生改變。其中CD8+T細胞的活性有所下降，對自體子宮內膜細胞的毒性顯著降低，而誘導局部炎癥反應及異位病灶形成的Th17數(shù)量增多[19]。提示EM患者存在細胞免疫弱化，導致免疫系統(tǒng)無法及時對異位病灶做出應答，無法通過細胞凋亡等途徑清除異位內膜等病灶組織。而在焦慮、抑郁患者中，自然殺傷細胞的數(shù)量及活性同時下降，這與EM患者的表現(xiàn)一致。慢性應激通過激活核因子κB上調Th17細胞及下調調節(jié)性T細胞，以抑制正常細胞免疫，加劇炎癥反應[20]。在抑郁患者中，Th17細胞也存在類似的改變，同時下游的白細胞介素(interleukin,IL)-17、IL-6表達升高[21]。因此，焦慮、抑郁患者的Th17細胞改變與EM患者一致。綜上，焦慮、抑郁可在一定程度上削弱細胞免疫，加劇炎癥反應，從而加重EM病情。

2.2局部炎癥反應 炎癥反應在EM中廣泛存在，炎癥反應不僅刺激細胞外基質的增生，也刺激血管因子的產生，隨之介導細胞黏附及新生血管生成等環(huán)節(jié)。而焦慮、抑郁則可通過炎癥反應間接導致或加重EM病情。

2.2.1異位灶炎癥反應 EM患者的局部病灶存在復雜的炎癥反應，炎癥反應是免疫系統(tǒng)工作的結果。在局部病灶，巨噬細胞等免疫細胞可釋放大量的炎癥因子，如IL-1β、IL-6、IL-10、IL-13、IL-15、IL-17、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)表達均升高[22]。這些炎癥因子可通過氧化應激反應抑制卵泡發(fā)育成熟、削弱精子活力、降低子宮內膜容受性，導致胚胎種植失敗，同時也促進EM病程進展[23]。炎癥反應是焦慮、抑郁發(fā)病的關鍵環(huán)節(jié)，焦慮、抑郁患者的IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-33表達增加[24]。其中，睡眠剝奪會造成外周血中IL-1β升高，激活大腦的海馬和額葉等區(qū)域進而使機體產生焦慮行為[25]。而EM患者存在長期疼痛及睡眠質量下降等癥狀，同樣會導致IL-1β升高，進而加重局部病灶的炎癥反應。有實驗證明，反復的社會壓力會造成模型小鼠的IL-6表達升高，血管通透性增加，異位病灶的炎癥反應加重，最終導致抑郁癥[26]。焦慮、抑郁的EM患者IL-33表達升高可刺激血管生成因子及炎癥細胞因子的產生[27]。此外，維生素D3被證明可抑制EM的細胞黏附過程[28]。慢性壓力應激后，小鼠可處于焦慮狀態(tài)，其維生素D水平下降，隨后激活下游通路，募集大量的巨噬細胞，炎癥因子IL-12大量釋放，進而造成局部炎癥加重，異位病灶增大[29]。因此，通過管理慢性應激事件，及時干預焦慮、抑郁情緒可能對減輕炎癥反應有一定益處。反之，抗感染治療能改善EM患者的臨床癥狀和心理健康狀況，但目前尚缺乏有效的臨床研究證明。

2.2.2促進細胞黏附 子宮內膜上皮和基質細胞黏附在卵巢、韌帶、腹膜或其他組織表面是異位病灶發(fā)生的基礎。參與黏附過程的分子有細胞黏附分子家族，包括上皮細胞黏附分子、血管細胞間黏附分子1、細胞間黏附分子1；細胞黏附分子的受體，包括整合素α5、β3等；基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)家族，包括MMP-2、MMP-3、MMP-9。既往研究證實，轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、TNF-α、IL-1β和IL-6可上調細胞間黏附分子1的表達，而焦慮、抑郁患者的IL-1β和IL-6升高，因此焦慮、抑郁可通過增加IL-1β和IL-6表達促進細胞間黏附分子1表達，從而增加細胞間黏附力[30]。TGF-β1可通過提高子宮內膜間質細胞的整合素表達，以增加細胞的黏附力，促進子宮內膜病灶形成[30]。而慢性疲勞、抑郁狀態(tài)可導致TGF-β1升高，提示焦慮、抑郁通過上調TGF-β1間接提高子宮內膜間質細胞的黏附力[31]。MMP家族可分解及重塑細胞外基質，以促進子宮內膜細胞的脫落及間質細胞的侵襲性[32]。核因子κB是EM的異位子宮內膜細胞黏附環(huán)節(jié)的重要靶點。長期的社會心理壓力可導致核因子κB的表達增加，而核因子κB可激活下游的MMP信號通路，促進異位內膜上皮在腹膜上的植入[33]。綜上所述，壓力應激后，機體通過炎癥應答刺激細胞黏附分子及其受體的表達，增強子宮內膜組織在異位組織中的黏附力。

2.2.3新生血管生成 子宮內膜組織黏附在異位組織后還必須獲得豐富的供血才能形成病灶，因此新生血管生成是EM發(fā)病機制的另一個重要環(huán)節(jié)。既往研究證實，焦慮、抑郁可以通過促進新生血管生成，加重EM病情。有動物研究發(fā)現(xiàn)，過早地與母鼠分離使小鼠焦慮、抑郁水平升高，并通過激活HPA軸-腎上腺素能受體β2信號通路加速成年小鼠EM的進展[34]。慢性應激可激活EM小鼠的交感神經(jīng)——腎上腺髓質軸，從而導致兒茶酚胺的后續(xù)釋放。兒茶酚胺可通過激活腎上腺素能受體β2和環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白上調MMP-2、MMP-9、血管內皮生長因子的表達。MMP-2和MMP-9可促進細胞黏附及組織擴散，而血管內皮生長因子對新生血管生成有重要作用，可誘導血小板聚集，加速子宮內膜病變的生長，增強其病灶的侵襲性[35]。此外，長期壓力應激還可增加細胞因子IL-1β和下游的血管內皮生長因子表達，以促進異位病灶的新生血管生成[22]。綜上可知，交感神經(jīng)系統(tǒng)與炎癥反應均參與新生血管生成的環(huán)節(jié)，焦慮、抑郁刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)，隨后神經(jīng)調節(jié)免疫系統(tǒng)分泌細胞因子，從而促進新生血管生成。

3 痛覺強化

炎癥反應不僅可引起和加重盆腔粘連，還會增加局部神經(jīng)的敏感性，加重患者的疼痛感。疼痛是EM的主要癥狀，與正常女性相比，EM患者壓力痛閾值降低5.3%，疼痛耐受度降低5.1%[36]。除促使病灶形成外，焦慮、抑郁還可通過痛覺過敏、下調痛閾放大患者疼痛感。

3.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)調節(jié)的痛覺過敏 在大腦中，前額葉皮質、杏仁核是壓力最敏感的區(qū)域，上述區(qū)域的激活與焦慮、抑郁情緒產生相關，而另一方面，則與痛覺的感受相關。痛覺的形成途徑是島狀皮質接收從丘腦傳遞來的傷害性信息并產生情感意識，再將信號發(fā)送給杏仁核，杏仁核可以發(fā)出投射至下丘腦或導水管周圍灰質，激活下行痛覺調控系統(tǒng)，在這一過程中可發(fā)生突觸可塑性改變[37]。EM模型小鼠被施加壓力應激后，導水管周圍灰質上的Mu型阿片類受體與N-甲基-D-天冬氨酸受體-NR1亞型蛋白表達降低，該機制可能與中樞神經(jīng)調節(jié)的痛覺過敏有關[38]。

3.2外周神經(jīng)系統(tǒng)相關的痛覺過敏 痛覺強化及痛覺過敏不僅存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也存在于外周神經(jīng)系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)，卵巢子宮內膜異位病灶組織的神經(jīng)纖維數(shù)量及密度遠高于正常卵巢組織。神經(jīng)纖維的增生可能與神經(jīng)生長因子有關。神經(jīng)生長因子可調節(jié)神經(jīng)元的生長發(fā)育及重塑過程，對交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)元的存活、維持至關重要，可增加傷害感受器對疼痛的敏感性[39]。神經(jīng)生長因子在不同類型的EM中均有表達，其中深部子宮腺肌瘤中表達最顯著，且與盆腔疼痛密切相關。而神經(jīng)生長因子受體則在腹膜下、腹膜和卵巢神經(jīng)顯著表達。神經(jīng)生長因子可以誘導病變區(qū)域的交感神經(jīng)纖維過度生長，進而導致外周的痛覺過敏。同時，神經(jīng)生長因子可導致前列腺素分泌及環(huán)加氧酶2的轉錄翻譯增加，最終導致疼痛感強化[40]。對EM模型小鼠施加慢性應激干預后，可以觀察到神經(jīng)生長因子及受體的表達顯著增加，異位囊腫增大，提示慢性應激可通過上調機體神經(jīng)生長因子水平引起神經(jīng)纖維增生及疼痛過敏，最終導致疾病的進展[41]。

3.3痛覺強化的過程 疼痛感受的形成及強化是一個復雜的過程，在中樞神經(jīng)與子宮、卵巢等生殖器官之間可能存在某些直接聯(lián)系的通路。人體承受長期應激可能產生焦慮、抑郁等情緒，激活某些大腦區(qū)域，這些大腦區(qū)域與疼痛體驗的產生相關，繼而引起下游靶器官(如子宮、卵巢)的變化，隨后炎癥反應也參與痛覺的放大，但這些通路目前還未被完全探明，只能從一些可能的信號分子(神經(jīng)生長因子等)進行探索。

4 結 語

焦慮、抑郁是EM的重要惡化因素。焦慮和抑郁可通過免疫抑制、促進新生血管生成等途徑促進異位內膜病灶的擴散、定植、侵襲，造成病灶增多、增大，同時加重炎癥反應，引起局部神經(jīng)纖維增生及中樞神經(jīng)痛覺過敏。因此，合理評估患者的焦慮、抑郁水平，及時進行心理干預，可提高患者的生活質量，更好地適應社會角色。焦慮、抑郁因素在EM發(fā)病中的機制研究尚不完善，且研究未深入至基因、RNA轉錄等層面?，F(xiàn)階段對焦慮、抑郁引起EM的研究主要集中在經(jīng)血逆流理論領域。但經(jīng)血逆流理論存在缺陷，其用于解釋EM存在諸多問題，如并不是每一次逆行月經(jīng)均會引起EM，也無法解釋腹腔來源外的EM。因此，有必要從其他理論(如子宮內膜干細胞理論、祖細胞轉化理論)出發(fā)對其進行深入研究。