長(zhǎng)鏈非編碼RNA TUG1在血管相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展

王月霞，馬媛，底煜

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院眼科，沈陽(yáng) 110000)

全基因組分析顯示，90%的人類(lèi)基因可以被轉(zhuǎn)錄，其中僅不足2%的基因可編碼蛋白質(zhì)，其他均為非編碼RNA；長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)是一類(lèi)長(zhǎng)度>200個(gè)核苷酸的DNA轉(zhuǎn)錄本，幾乎沒(méi)有編碼蛋白質(zhì)的潛能，最初僅被認(rèn)為是無(wú)關(guān)緊要的轉(zhuǎn)錄“噪聲”[1]。然而，隨著大規(guī)?；蚪M測(cè)序的開(kāi)展以及測(cè)序技術(shù)的不斷發(fā)展，lncRNA受到越來(lái)越多的關(guān)注，目前已成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。lncRNA在不同細(xì)胞和組織的多種生理病理過(guò)程中均發(fā)揮作用，包括染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后翻譯以及表觀遺傳調(diào)控、細(xì)胞增殖、凋亡和遷移等[2]。其中，lncRNA?；撬嵘险{(diào)基因1(taurine upregulated gene 1，TUG1)發(fā)現(xiàn)相對(duì)較早。研究表明，lncRNA TUG1參與器官發(fā)育以及多種系統(tǒng)疾病的生物學(xué)過(guò)程，包括細(xì)胞增殖、分化、侵襲、抗藥性、抗輻射性、血管生成、炎癥、腫瘤發(fā)生發(fā)展等[3-5]，尤其在腫瘤的病理性血管生成及惡性程度方面具有重要作用，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[6]。血管相關(guān)疾病種類(lèi)眾多，目前已有大量關(guān)于lncRNA TUG1與血管疾病的研究[7-10]。現(xiàn)就lncRNA TUG1在血管相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 lncRNA TUG1的基本結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能

lncRNA TUG1高度保守，定位于染色體22q12.2，其基因序列由7 598個(gè)核苷酸組成[11]，最早在體外培養(yǎng)的新生小鼠視網(wǎng)膜細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)[3]，是一個(gè)可被剪接、有多聚腺苷酸尾的lncRNA，由于lncRNA TUG1的表達(dá)隨?；撬岬募尤攵险{(diào)，被稱(chēng)為“?；撬嵘险{(diào)基因1”。?；撬崾且环N含硫的氨基酸，主要產(chǎn)生于肝臟和腎臟，存在于視網(wǎng)膜、腦、心臟和胎盤(pán)等器官，在大腦發(fā)育、光學(xué)和免疫系統(tǒng)以及滲透調(diào)節(jié)、繁殖、膜穩(wěn)定、心肌調(diào)節(jié)和炎癥等生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[12-13]。研究表明，TUG1在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，尤其在腫瘤(乳腺癌、胃癌、膀胱癌、骨肉瘤等)的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用[14-17]。

2 lncRNA TUG1在血管相關(guān)疾病中的研究

2.1lncRNA TUG1與腫瘤血管疾病 新生血管生成是腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，不僅參與營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)和代謝廢物交換、促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，還可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)，從而發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移。lncRNA TUG1可作為競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源RNA發(fā)揮生物調(diào)節(jié)作用，并作為微RNA(microRNA，miRNA/miR)的海綿，調(diào)控下游信使RNA的表達(dá)[18]。lncRNA TUG1可通過(guò)海綿化miRNA抑制其功能，包括miR-1299、miR-186-5p、miR-212-3p、miR-145、miR-26a、miR-34a-5p等[19-21]。如lncRNA TUG1可作為miR-1299的海綿，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源RNA機(jī)制上調(diào)Notch 3基因的表達(dá)，并促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖和侵襲，抑制其周期停滯，形成miR-1299/Notch 3/TUG1反饋回路[20]。Zhan等[21]研究證實(shí)，lncRNA TUG1可通過(guò)miR-186-5p/鋅指E盒結(jié)合蛋白1軸促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移以及腫瘤干細(xì)胞特性。還有研究發(fā)現(xiàn)，敲低卵巢癌細(xì)胞lncRNA TUG1水平可顯著抑制富亮氨酸α2糖蛋白1(一種介導(dǎo)血管生成的分泌因子)的表達(dá)，而lncRNA TUG1通過(guò)調(diào)節(jié)富亮氨酸α2糖蛋白1表達(dá)，實(shí)現(xiàn)對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血管生成素-1和腫瘤生長(zhǎng)因子-β的調(diào)控，從而影響腫瘤血管的生成[9]。以上研究表明，lncRNA TUG1對(duì)同一腫瘤疾病有不同的調(diào)節(jié)機(jī)制，因此其參與調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)廣泛。另有研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA TUG1的表達(dá)與宮頸癌病灶大小、腫瘤分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，敲低lncRNA TUG1可通過(guò)miR-381-3p/鼠雙微體2軸促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤生長(zhǎng)，并降低其遷移和侵襲能力[22]；敲低lncRNA TUG1還可顯著抑制乳腺癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，并促進(jìn)其凋亡[14]。Yang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，敲低lncRNA TUG1可抑制前列腺癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，同時(shí)誘導(dǎo)其周期停滯和細(xì)胞凋亡。Niu等[24]發(fā)現(xiàn)，lncRNA TUG1在小細(xì)胞肺癌中表達(dá)升高，其表達(dá)水平與患者臨床分期和生存時(shí)間有關(guān)，體外和體內(nèi)lncRNA TUG1表達(dá)下調(diào)均可能抑制細(xì)胞增殖，并增加其對(duì)抗癌藥的敏感性，敲低lncRNA TUG1則可顯著促進(jìn)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯，并在體外抑制細(xì)胞遷移和侵襲。而Lin等[25]發(fā)現(xiàn)，lncRNA TUG1在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)降低，敲低lncRNA TUG1可促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞增殖。由此可見(jiàn)，lncRNA TUG1與多種腫瘤有關(guān)，有望成為腫瘤治療的靶基因和潛在的生物標(biāo)志物。

VEGF是腫瘤血管生成的重要組成部分，lncRNA TUG1高表達(dá)可顯著抑制miR-299-3p的表達(dá)、促進(jìn)VEGF生成，從而促進(jìn)腎細(xì)胞癌的發(fā)展，而敲低lncRNA TUG1可顯著抑制VEGF的表達(dá)，進(jìn)而抑制人腎細(xì)胞腺癌細(xì)胞增殖、侵襲、遷移和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程，同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[26]。lncRNA TUG1與miR-34a-5p、VEGFA共同構(gòu)成一個(gè)相互競(jìng)爭(zhēng)的內(nèi)源性調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在體內(nèi)敲低lncRNA TUG1可抑制肝母細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)和血管生成，在體外敲低lncRNA TUG1可降低肝母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力[27]。Li等[28]通過(guò)體外遷移實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，lncRNA TUG1可作為miR-29b的分子海綿調(diào)控髓細(xì)胞白血病因子、VEGFA和基質(zhì)金屬蛋白酶2的表達(dá)；lncRNA TUG1還可通過(guò)miR-26a-5p上調(diào)結(jié)腸癌細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶14和VEGF的表達(dá)，從而促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖、侵襲以及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[29]。由此可見(jiàn)，lncRNA TUG1可與不同腫瘤中的不同miRNA結(jié)合，調(diào)控VEGF的生成，進(jìn)而調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和腫瘤血管生成，為腫瘤以及其他血管相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供理論基礎(chǔ)。

2.2lncRNA TUG1與心肺血管疾病 血管重構(gòu)是高血壓的特征性病理改變，可導(dǎo)致血管阻力增加和順應(yīng)性降低。血管平滑肌細(xì)胞功能障礙是血管重構(gòu)的重要基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA TUG1/miR-145-5p/重組人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-10通過(guò)激活Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路促進(jìn)自發(fā)性高血壓大鼠血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移[30]。缺氧性肺動(dòng)脈高壓是一種具有潛在破壞性的嚴(yán)重肺循環(huán)疾病，Yang等[31]發(fā)現(xiàn)，敲低lncRNA TUG1可抑制其與miR-374c的結(jié)合，從而下調(diào)叉頭框轉(zhuǎn)錄因子C1的表達(dá)，抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖和遷移并促進(jìn)其凋亡，進(jìn)而通過(guò)Notch信號(hào)通路阻礙缺氧性肺動(dòng)脈高壓小鼠的肺血管重構(gòu)。另有研究顯示，lncRNA TUG1不僅可促進(jìn)人肺平滑肌細(xì)胞增殖和血管重構(gòu)，還可增加其細(xì)胞活力、促進(jìn)增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)和細(xì)胞周期進(jìn)程，而敲低lncRNA TUG1則可顯著抑制肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展[7]。lncRNA TUG1對(duì)血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移和活力等的影響也是其作用于血管的一種途徑。

通過(guò)模擬慢性缺氧條件小鼠發(fā)現(xiàn)，成年小鼠心臟成纖維細(xì)胞中l(wèi)ncRNA TUG1水平較高，而敲低lncRNA TUG1則可改善心臟成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，表明lncRNA TUG1可作為miR-29c海綿調(diào)節(jié)缺氧時(shí)的心臟纖維化[32]。在缺氧和常氧條件下培養(yǎng)心肌細(xì)胞系H9C2，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)lncRNA TUG1可通過(guò)下調(diào)miR-145-5p表達(dá)加重缺氧引起的心肌細(xì)胞損傷[33]。敲低lncRNA TUG1可緩解低氧誘導(dǎo)的AC16心肌細(xì)胞的增殖減少，同時(shí)抑制其凋亡[34]。通過(guò)血清檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，lncRNA TUG1在動(dòng)脈硬化患者的血清樣本中高表達(dá)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)其在小鼠動(dòng)脈硬化斑塊及血管平滑肌細(xì)胞中高表達(dá)；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA TUG1通過(guò)與第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-21促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[35]。另有研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照者相比，在冠心病患者外周血單個(gè)核細(xì)胞樣本中l(wèi)ncRNA TUG1水平顯著升高，而敲低lncRNA TUG1可抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，減少低氧及腫瘤壞死因子-α刺激的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，降低細(xì)胞間黏附分子、血管細(xì)胞黏附分子信使RNA和蛋白水平，同時(shí)抑制p38促分裂原活化的蛋白激酶通路活化，提示lncRNA TUG1參與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂[36]。Tang等[8]研究顯示，敲低lncRNA TUG1可通過(guò)調(diào)節(jié)miR-141-3p/受體酪氨酸激酶樣孤兒受體2軸抑制經(jīng)氧化低密度脂蛋白處理的血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，從而抑制體外動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。此外，過(guò)表達(dá)的lncRNA TUG1可通過(guò)Wnt通路刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，從而促進(jìn)糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[37]。動(dòng)脈粥樣硬化和血管重構(gòu)過(guò)程均涉及血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、凋亡、遷移以及炎癥反應(yīng)，lncRNA TUG1對(duì)細(xì)胞增殖、凋亡及炎癥反應(yīng)的影響有望使其成為治療臨床血管相關(guān)疾病的重要靶點(diǎn)。

2.3lncRNA TUG1與腦部神經(jīng)血管疾病 腦部神經(jīng)血管具有調(diào)控人類(lèi)生命活動(dòng)及行為的功能，腦部神經(jīng)血管的健康與人類(lèi)認(rèn)知水平及整體生活質(zhì)量密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA TUG1可通過(guò)海綿化miR-145正向調(diào)節(jié)腦缺血再灌注損傷大鼠水通道蛋白4的轉(zhuǎn)錄后表達(dá)，而通過(guò)小干擾RNA敲低lncRNA TUG1可降低水通道蛋白4的表達(dá)，從而對(duì)腦缺血再灌注大鼠的神經(jīng)起到保護(hù)作用[38]。另有研究表明，有氧運(yùn)動(dòng)可緩解腦血管性認(rèn)知障礙小鼠的認(rèn)知障礙，并有效抑制其海馬凋亡，但過(guò)表達(dá)lncRNA TUG1可在一定程度上逆轉(zhuǎn)有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)認(rèn)知障礙的療效[39]。還有研究發(fā)現(xiàn)，敲低lncRNA TUG1可提高帕金森小鼠的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力，同時(shí)抑制炎癥因子的表達(dá)，表明lncRNA TUG1是帕金森病患者潛在的生物標(biāo)志物[40]。另外，作為miR-6321的競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源RNA，lncRNA TUG1可通過(guò)靶向激活轉(zhuǎn)錄因子2抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞的遷移和分化，故有望成為動(dòng)脈瘤的潛在治療靶點(diǎn)[41]。膠質(zhì)瘤是腦部常見(jiàn)的惡性腫瘤，敲低lncRNA TUG1可抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，促進(jìn)其凋亡，并影響其周期停滯；此外，lncRNA TUG1還可通過(guò)抑制miR-299增強(qiáng)腫瘤誘發(fā)的血管生成和VEGF表達(dá)，故可能成為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的新靶點(diǎn)[42-43]。研究發(fā)現(xiàn)，敲低缺氧-葡萄糖剝奪損傷下培養(yǎng)的神經(jīng)元細(xì)胞中的lncRNA TUG1可降低皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡比例，促進(jìn)細(xì)胞的體外存活，這可能是由miR-9水平升高以及促凋亡基因重組Bcl-2樣蛋白11水平降低所致，這一發(fā)現(xiàn)為缺血性腦卒中的治療提供了新靶標(biāo)[44]。血液腫瘤屏障限制了化療藥物向腦腫瘤組織的輸送，敲低lncRNA TUG1則可抑制其與miR-144的結(jié)合，增加血液腫瘤屏障的通透性，并通過(guò)靶向熱激轉(zhuǎn)錄因子2降低內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白的表達(dá)，因此，lncRNA TUG1可能成為增強(qiáng)血液腫瘤屏障通透性、提高化療效果的有效靶基因[45]。

2.4lncRNA TUG1與眼部血管疾病 眼部的神經(jīng)血管發(fā)育與腦部發(fā)育基本保持一致，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變以及視網(wǎng)膜靜脈阻塞等均是常見(jiàn)的視網(wǎng)膜血管疾病。此外，老年性黃斑變性、新生血管性青光眼以及角膜新生血管等病理性新生血管疾病也屬于視網(wǎng)膜血管疾病。Young等[3]研究發(fā)現(xiàn)，敲低lncRNA TUG1可導(dǎo)致新生小鼠視網(wǎng)膜轉(zhuǎn)染的光感受器外部片段畸形或缺失，可見(jiàn)，視網(wǎng)膜中l(wèi)ncRNA TUG1是發(fā)育中嚙齒動(dòng)物眼部光感受器正常形成所必需的。通過(guò)評(píng)估lncRNA TUG1與糖尿病視網(wǎng)膜病變的易感性、疾病嚴(yán)重程度以及玻璃體內(nèi)注射阿柏西普治療早期反應(yīng)的相關(guān)性推測(cè)，lncRNA TUG1可能與眼部其他血管疾病相關(guān)[46]。Gong等[47]研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸可通過(guò)lncRNA TUG1/核因子E2相關(guān)因子2通路增加氧化應(yīng)激損傷后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的活力、降低活性氧類(lèi)水平、抑制細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷。氧化應(yīng)激在視網(wǎng)膜缺血/缺氧的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，而視網(wǎng)膜缺血/缺氧與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變和糖尿病性視網(wǎng)膜病等視網(wǎng)膜血管疾病密切相關(guān)[48]。目前早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有研究認(rèn)為，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變是一種視網(wǎng)膜血管發(fā)育異常的血管增生性病變[49]。因此，未來(lái)能否通過(guò)調(diào)節(jié)lncRNA TUG1的表達(dá)水平控制早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變或其他視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生發(fā)展仍需深入探討。

綜上所述，lncRNA TUG1對(duì)多種系統(tǒng)發(fā)育及血管相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展均有顯著作用，但以上研究多通過(guò)lncRNA TUG1誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、遷移、新生血管生成等促進(jìn)疾病發(fā)展，而敲低lncRNA TUG1可減輕部分病理改變。但在某些疾病中，lncRNA TUG1呈低表達(dá)，lncRNA TUG1過(guò)表達(dá)可減少部分病理改變，如敗血癥誘發(fā)的急性肺損傷小鼠模型的lncRNA TUG1表達(dá)降低，而lncRNA TUG1過(guò)表達(dá)可改善小鼠肺損傷，減輕細(xì)胞凋亡和炎癥[50]。此外，lncRNA TUG1過(guò)表達(dá)還可減少脂多糖誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、自噬和炎癥反應(yīng)[10]。還有研究表明，lncRNA TUG1過(guò)表達(dá)可通過(guò)阻止miR-127/核因子κB/p38促分裂原活化的蛋白激酶軸保護(hù)人胚肺成纖維細(xì)胞免受脂多糖誘導(dǎo)的炎癥損傷[51]。敲低lncRNA TUG1還可顯著促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖[25]。目前關(guān)于血管相關(guān)疾病中l(wèi)ncRNA TUG1的研究相對(duì)較少，但不同器官、疾病中l(wèi)ncRNA TUG1的作用效果并不同，其在各種血管相關(guān)疾病中的作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

3 小 結(jié)

lncRNA TUG1可通過(guò)多種通路調(diào)節(jié)組織中VEGF和其他相關(guān)血管生成調(diào)控因子的表達(dá)，還可通過(guò)與多種miRNA結(jié)合調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡、遷移、血管生成和炎癥等；同時(shí)，lncRNA TUG1對(duì)氧環(huán)境變化敏感，缺血、低氧均可誘導(dǎo)其表達(dá)改變，從而引起相應(yīng)病變，因此lncRNA TUG1可作為血管相關(guān)疾病診斷的生物標(biāo)志物。未來(lái)，可以從基因角度研究lncRNA TUG1在某些疾病發(fā)生發(fā)展中的作用，并研發(fā)抑制或促進(jìn)lncRNA TUG1與靶點(diǎn)結(jié)合的靶基因藥物，從而緩解疾病的發(fā)生發(fā)展。隨著研究的深入，lncRNA TUG1在血管相關(guān)疾病中的作用將更加清晰，了解其作用機(jī)制有助于在基因?qū)用骖A(yù)防并治療相關(guān)疾病。