2021年美國肝病學會腹水和肝腎綜合征診斷評估和管理指南介紹

劉玉鳳 熊號峰

美國肝病學會(AASLD)在Hepatology上于2021年5月3日在線發(fā)布了腹水和肝腎綜合征(HRS)的診斷、評估和管理指南[1]，取代此前于2012年發(fā)布的舊版指南。這個指引性文件為腹水和HRS的管理提供了以數(shù)據(jù)為支撐的臨床路徑，與AASLD制定的其他建立在文獻回顧基礎上、提供證據(jù)等級和推薦強度的指南略有不同，本指南是經(jīng)專家小組在全面回顧和分析相關文獻的基礎上協(xié)商一致制定，并提供了指導聲明。該指南由AASLD實踐指南委員會實施監(jiān)督。現(xiàn)將該指南摘譯如下供大家參考。

一、介紹

肝臟失代償定義為腹水、肝性腦病和門靜脈高壓胃腸道出血，是肝硬化自然病史的重要標志。腹水通常是第一個失代償定義事件，每年有5%～10%代償性肝硬化患者會發(fā)生腹水。腹水發(fā)生后，5年生存率可從80%減少至30%。HRS是肝硬化的晚期并發(fā)癥，3.2%的肝硬化出院患者存在HRS，與沒有HRS的出院患者相比，HRS患者住院死亡率高(約46%)，住院時間更長，住院費用更高。

二、腹水的初步診斷和處理

(一)腹水患者的診斷評估 腹水的初步評估應包括病史、體格檢查、腹部超聲、肝腎功能的實驗室評估、血清和尿液電解質以及診斷性腹腔穿刺術。血清白蛋白腹水梯度≥1.1 g/dL高度提示存在門靜脈高壓癥，通常由肝臟疾病導致，準確率約為97%；而血清白蛋白腹水梯度<1.1 g/dL提示其他原因導致的腹水。

推薦意見：

1.對于所有新發(fā)腹水的患者，均應進行診斷性穿刺術并留取檢查樣本。

2.腹水初始實驗室檢查應包括：腹水中性粒細胞計數(shù)、腹水總蛋白、腹水白蛋白、血清白蛋白，并計算血清腹水-白蛋白梯度。

(二)飲食限鈉和利尿治療 應制定適度的飲食鈉鹽限制策略(2 g或90 mmol/d)，以達到負鈉平衡和液體負平衡。對于沒有周圍水腫的患者，每天體質量減輕不超過0.5千克。對于水腫患者，每天最多可承受1 kg的體質量減輕。當隨機“點”尿液中鈉(Na)/鉀(K)的比例大于1時，患者應減輕體質量。如果隨機“點”尿液中鈉(Na)/鉀(K)的比例≤1，則存在利尿不足，應考慮增加利尿劑。

醛固酮拮抗劑(例如螺內酯)和襻利尿劑(例如呋塞米、托拉塞米、布美他尼)是肝硬化腹水利尿劑治療最常用的藥物。最佳使用方法是：對于首發(fā)腹水，單獨使用醛固酮拮抗劑即可產(chǎn)生足夠的反應，且?guī)缀鯖]有不良反應；而長期腹水的患者聯(lián)合使用利尿劑效果更好。螺內酯初始劑量推薦為100 mg/d，可以逐漸增加至400 mg/d。呋塞米的劑量(最初為40 mg/d)可能會逐漸增加，依據(jù)治療應答和耐受性，劑量可調整至160 mg/d，這個劑量是公認的確定頑固性腹水的閾值。托拉塞米或布美他尼可改善對呋塞米治療效果不佳患者利尿劑敏感性?；加新阅I臟疾病的患者通常用較高劑量的襻利尿劑和較低劑量的醛固酮拮抗劑治療。

(三)3級腹水的治療 對于張力性腹水的患者，大量穿刺放液術(LVP)結合高滲性人白蛋白是首選治療方法。LVP后腹腔內壓力會顯著降低，可以開始使用利尿劑，這樣可以不進行或者減少腹腔穿刺的頻率。

推薦意見：

3.適度的鈉限制(2 g或90 mmol/d)和利尿劑(螺內酯與或不與呋塞米合用)是肝硬化和2級腹水患者的一線治療。

4.腹水消退后，應嘗試將利尿劑逐漸減少至最小維持量，保持少量或者無腹水狀態(tài)，以防不良反應出現(xiàn)。

5.除非伴有中等程度或者或嚴重低鈉血癥(血清鈉≤125 mmol/L)，否則在腹水管理中無需進行液體限制。

6.對于接受利尿劑治療的患者，應注意定期監(jiān)測體質量、血清肌酐和鈉水平，以評估治療應答狀況并可監(jiān)測不良反應的發(fā)生。

7.每周一次如果出現(xiàn)嚴重的肌肉痙攣，可考慮給予人白蛋白溶液(20～40 g/周)或巴氯芬(10 mg/d，每周增加10 mg/d，達到最高30 mg/d)。

8.LVP是3級腹水的一線治療。穿刺放液后，應開始進行攝入鈉限制和使用利尿劑。

9.對于2級或3級腹水的患者，應考慮轉診進行肝移植評估。

(四)肝硬化腹水患者的一般醫(yī)療管理 鑒于肝硬化和腹水患者的血液動力學異常，應避免使用可能會進一步減少有效循環(huán)容量、減少腎臟灌注的藥物。最常見的藥物是非甾體類抗炎藥、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、α1-腎上腺素能阻滯劑和雙嘧達莫也應避免使用。在治療細菌感染時，應盡可能避免使用氨基糖苷類抗生素。最后，對于肝硬化和腹水患者，盡管靜脈使用造影劑并不是禁忌;但是對于腎功能受損的患者應謹慎行事。

鑒于肝硬化和腹水管理的復雜性，建立一個多學科團隊可能是有益的，但尚未進行廣泛研究。

推薦意見：

10.非甾體類抗炎藥、血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑在肝硬化和腹水患者中應避免使用。

11.在細菌感染的治療中應盡可能避免使用氨基糖苷類藥物。

12.對于肝硬化和利尿劑有應答的腹水患者，有爭議的數(shù)據(jù)表明長期輸注人白蛋白溶液可能存益處。但到目前為止，尚不能足以推薦其在常規(guī)臨床實踐中應用。

三、難治性腹水(RA)的管理

RA占所有肝硬化腹水患者約5%～10%，通常預后較差，6個月生存率僅為50%。RA的定義是盡管采用鈉鹽限制和利尿劑治療，腹水在LVP術后不能消退或復發(fā)。RA可進一步分為(1)利尿劑抵抗型(即使使用最大劑量的利尿劑，仍存在持續(xù)性腹水)和(2)利尿劑難治型(因利尿劑不良反應而限制使用最大劑量的可能性)。復發(fā)性腹水定義為盡管飲食中進行了鈉鹽限制和使用了利尿劑治療，腹水在1年內至少復發(fā)了3次，這可能是RA的前期表現(xiàn)。

(一)RA的醫(yī)療選擇

1.飲食中鈉和液體的限制：飲食中鈉的限制對于腹水患者各個階段的管理都很重要，尿鈉排泄>80 mmol/d的患者尤其需要注意。目前尚未確定需要開始進行液體限制的血鈉濃度，但當血清鈉≤125 mmol/L或起病迅速時，推薦進行液體限制。

2.利尿劑的維持使用：對于存在利尿劑抵抗腹水的患者，繼續(xù)使用利尿劑無效，且使患者容易發(fā)生并發(fā)癥，尤其是腎功能不全。

3.白蛋白輸注：在一項包括70例患者的隊列中評估了長療程輸注白蛋白治療RA的療效，其中45例患者每周輸注2次20 g白蛋白。在24個月研究期間內，因肝硬化并發(fā)癥的住院率和死亡率顯著降低。這些結果表明對于RA患者，使用白蛋白通常是安全和有益的，但是需要隨機對照試驗進行證實。白蛋白的劑量可能對取得好的療效也至關重要。

推薦意見：

13.RA患者需要持續(xù)在飲食中限制鈉鹽攝入(<2 g/d)，以減少腹水積累。

14.液體限制對RA的治療無效，但對于低鈉血癥的患者(例如<125 mmol/L)可將液體攝入限制為少于1 000 mL/d。

15.在RA的管理中，沒有足夠的數(shù)據(jù)推薦長期使用白蛋白輸注，除非在LVP的情況下。

4.腹腔穿刺大量放液術(LVP)：LVP定義為腹腔穿刺放腹水量超過5 L，已被證明在RA的管理中是安全有效的。接受LVP的患者中，使用白蛋白可防止有效循環(huán)血量進一步降低，避免發(fā)生穿刺后循環(huán)功能障礙(postparacentesis circulatory dysfunction，PPCD)。PPCD的臨床表現(xiàn)包括腎功能不全(包括HRS)、稀釋性低鈉血癥、肝性腦病和死亡。LVP如果超過5 L，白蛋白輸注特別重要，可以防止PPCD的發(fā)生。目前推薦每升腹水使用白蛋白6～8 g。單次放液量大于 8 L時，發(fā)生PPCD的風險增加。即使存在凝血功能障礙的情況下，LVP也是一種安全的方法。在一項包括INR>1.5且血小板計數(shù)<50×109/L患者的研究中，只有1%的患者在LVP后出現(xiàn)皮膚出血。因此，凝血酶原時間延長或血小板減少不是一種穿刺的禁忌證，也不建議輸注凝血因子或血小板。

推薦意見:

16.LVP是RA的一線治療方法。

17.建議在LVP>5 L時輸注白蛋白，以降低PPCD的風險。單次放液量大于8 L可能會增加PPCD的風險。

18.根據(jù)專家意見，LVP后白蛋白替代的推薦劑量為6～8 g/L腹水。

5.經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術和肝移植

鑒于經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)能夠有效降低門靜脈壓力，在經(jīng)過選擇的RA患者中，與反復LVP相比，TIPS可更好控制腹水。在術后4～6個月TIPS對神經(jīng)激素血管收縮系統(tǒng)有逐漸抑制作用，發(fā)生了明顯的利尿作用，有助于消除腹水。大約80%的患者在TIPS后可消除腹水。TIPS的患者選擇和時機至關重要。一般來說，MELD得分≥18的患者不適合接受TIPS。某些風險因素(例如高齡、心肺功能不全和肌肉減少癥)的患者更易發(fā)生并發(fā)癥，主要是TIPS后肝性腦病，盡管肌肉減少癥本身可能不會影響RA患者TIPS術后的生存率。與常規(guī)TIPS支架相比，直徑小的支架(8～10 mm)降低TIPS后肝性腦病的發(fā)生率，同時腹水的控制功效相同。

對于不是TIPS候選人的患者，永久性留置腹腔導管的安全性和有效性仍有待明確。對于Child C級的患者，風險和收益率仍存在不確定性，重復LVP仍然是一種治療選擇。自動低流量腹水泵(alfa-pump；比利時)是一種可植入電池供電的泵，將腹水從腹膜腔轉移到膀胱中，從而通過排尿的方式消除腹水。據(jù)報道，插入自動低流量腹水泵可以減少穿刺的需要，同時生活質量和營養(yǎng)狀況得到改善。

推薦意見:

19.精心選擇患者是TIPS在RA管理方面取得成功的關鍵。

20.最好使用直徑<10 mm的小直徑涂層支架，以減少TIPS術后并發(fā)癥，包括肝性腦病。

21.如果初次清除后仍出現(xiàn)腹水，則應考慮使用TIPS靜脈造影，如果發(fā)現(xiàn)狹窄，需要修訂TIPS檢查方案。在那些患者中，可考慮定期多普勒超聲檢查。

22.RA患者應考慮肝移植。

6.關于RA患者使用非選擇性β受體阻滯劑的爭議：非選擇性β-受體阻滯劑(NSBBs)是預防肝硬化和門靜脈高壓癥患者靜脈曲張出血的標準治療方法。但最近發(fā)現(xiàn)在失代償性肝硬化患者包括RA和SBP的患者，使用NSBB者發(fā)生PPCD的可能性更高和生存期較短。為了解決這一爭議，需要更好的隨機對照試驗來解決這一問題，并需要使用諸如生存率等更好的硬性終點來研究。目前我們只能提醒在某些RA患者中使用NSBB不是合適的，尤其是在血流動力學異常(收縮壓<90 mmHg)、低鈉血癥和血清鈉表明存在異常(<130 mmol/L)，或血清肌酐>1.5 mg/dL的患者。

推薦意見

23.根據(jù)目前可獲得的數(shù)據(jù)，對于RA患者NSBBs并不是不合適的治療選擇。但是對于患有低血壓、低鈉血癥或AKI的患者，建議慎重選擇。

四、低鈉血癥和腹水的其他并發(fā)癥

(一)肝硬化腹水患者低鈉血癥的評估 低鈉血癥定義為血清Na濃度≤135 mmol/L，存在于近一半(49%)的肝硬化和腹水患者中，超過1/5(22%)的患者血清Na水平≤130 mmol/L。肝硬化低鈉血癥的嚴重程度分為輕度(126～135 mmol/L)，中度(120～125 mmol/L)和嚴重(<120 mmol/L)。輕度低鈉血癥除了監(jiān)測和飲水限制外，通常不需要特殊處理；但是，有癥狀性低鈉血癥的患者，中度或重度低鈉血癥以及即將進行肝移植的患者可能需要進行特殊處理。

肝硬化腹水和低鈉血癥的患者，大多數(shù)具有高容量性低鈉血癥，少部分患者為低血容量和低血容量性低鈉血癥，例如抗利尿激素分泌不足的綜合征、藥物(例如舍曲林，卡馬西平)和嚴重的甲狀腺功能減退或腎上腺功能不全。

(二)肝硬化腹水患者低鈉血癥的處理 肝硬化腹水低鈉血癥的治療取決于病因、慢性程度、疾病嚴重程度和緊急性。急性低鈉血癥的患者可以而且通常應該快速糾正低鈉血癥預防腦水腫，而無需擔心滲透性脫髓鞘綜合征(ODS)。慢性低鈉血癥的患者需要逐步糾正，并預防腦水腫的出現(xiàn)。對于低血容量性低鈉血癥，應停止使用利尿劑和/或瀉藥并提供液體復蘇，通常使用5%白蛋白或晶體液(最好是乳酸林格氏液)。高容量性低鈉血癥的治療包括限制液體、減少或停止利尿藥的使用、使用高滲白蛋白和/或加壓素受體拮抗劑。

在處理中度低鈉血癥(120～125 mmol/L)時建議限制液體至1 000 mL/d，嚴重低鈉血癥(<120 mmol/L)者采取更嚴格的體液限制以及白蛋白輸注。糾正低鉀血癥可通過改善細胞Na+-K+交換有助于糾正低鈉血癥。

美國食品藥品管理局限制了托伐普坦療程最長為30 d，并帶有黑框警告提示存在嚴重肝細胞型肝損傷的風險。

ODS可能發(fā)生在晚期肝臟疾病、酒精中毒、低鈉血癥、營養(yǎng)不良、嚴重的代謝紊亂(低磷酸鹽血癥，低鉀血癥或低血糖)、低膽固醇和既往腦病患者。典型的ODS是在血清鈉快速校正后2～7 d發(fā)作，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作或腦病，隨后短期改善，然后出現(xiàn)進行性加重的構音障礙、吞咽困難、動眼功能障礙和四肢癱瘓。ODS可以通過體格檢查和腦磁共振成像診斷。美國專家小組建議平均ODS風險的患者每天的血清鈉變化目標值為4～8 mmol/L，在24 h內不超過10～12 mmol；患有ODS高風險的患者每天的血清鈉變化目標值為4～6 mmol/L，在24 h內不超過8 mmol/L(包括進展期肝病的患者)。

推薦意見：

24.肝硬化無癥狀的輕中度低鈉血癥(Na+126～135 mmol/L)，除了監(jiān)測和攝入水量限制之外不需要特殊的管理。

25.處理中度低鈉血癥(120～125 mmol/L)的患者建議將水分限制在1 000 mL/d并停止使用利尿劑。對于嚴重的低鈉血癥(<120 mmol/L)需要更嚴格的飲水限制，并建議白蛋白輸注。

26.在肝硬化中使用血管加壓素受體拮抗劑治療可能會增加血鈉水平。但是應僅在短期(≤30 d)內謹慎使用。

27.高滲鹽水的使用僅限于對癥或重癥低鈉血癥患者的短期治療或即將進行肝移植的患者。

28.當肝硬化患者需要糾正慢性低鈉血癥時，目標為每24小時血清Na的增加量為4～6 mmol/L，不超過8 mmol/L，以減少ODS發(fā)生。

29.肝移植時嚴重的低鈉血癥(<120 mmol/L)增加了肝移植患者發(fā)生 ODS的風險。一種多學科團隊協(xié)作治療可以減少ODS風險。

(三)肝性胸水 肝胸腔積液(HH)是一種發(fā)生在門靜脈高壓中的滲出性胸腔積液。肝硬化中HH的患病率為4%～12%，通常是單側的。HH主要是吸氣時胸腔內負壓通過隔膜引起的缺損將腹膜腔中腹水抽取至胸膜腔所致。血清胸水白蛋白梯度≥1.1 g/dL提示HH。當血清胸水白蛋白梯度≤1.1 g/dL、左側胸腔積液或沒有腹水的情況下，要考慮引起胸腔積液的原因為感染、胰腺炎、惡性腫瘤或心肺原因。HH患者的預后較差，其死亡風險超過了MELD評分的預測值，應考慮進行肝移植。HH的并發(fā)癥包括自發(fā)性細菌性膿胸(SBE)、進行性呼吸功能衰竭、肺壓縮以及胸腔穿刺并發(fā)癥，例如氣胸和出血。

初步治療與腹水管理相似，需要限制鈉攝入和使用利尿劑。如果同時存在腹水，LVP與靜脈輸注白蛋白可改善通氣功能，但胸腔穿刺術通常也是必需的。胸腔穿刺術后，液體會迅速重新積聚，因此通常需要反復進行胸腔穿刺術。難治性或復發(fā)性HH最好用TIPS或肝移植治療。

推薦意見：

30.HH的一線治療包括飲食中的鈉鹽限制和利尿劑，必要時可進行胸腔穿刺術。

31.在某些患者中，TIPS可被視為難治性HH的二線治療。

32.應避免為HH插入胸管，但對于藥物治療無反應或者不適合進行TIPS治療等精心挑選的患者，可考慮放置胸腔隧道引流管。

33.HH患者應考慮進行肝移植。

(四)腹疝 肝硬化和腹水患者中腹壁和腹股溝疝很常見。大約20%的肝硬化患者會出現(xiàn)臍疝。因腹水導致腹部壓力增加，當腹肌無力和營養(yǎng)不良時就會導致疝氣迅速擴大。疝氣可能伴有嵌頓、壓力壞死、破裂、內臟脫落和腹膜炎。

推薦意見：

34.肝硬化患者選擇性疝修補術應該由多學科管理團隊來實施，需要在腹水得到控制，同時患者整體狀況包括營養(yǎng)狀況得到改善的情況下才可以進行。

35.對于肝硬化和無法控制的腹水患者，在選擇性疝修補之前或急診手術后，應考慮置入TIPS。

五、自發(fā)性細菌性腹膜炎(SBP)

(一)肝硬化中的細菌感染 與沒有肝硬化的人群相比，大約1/3的肝硬化住院患者存在細菌感染，包括SBP、自發(fā)性菌血癥和SBE(HH感染)。肝硬化中的其他常見感染是尿路感染、肺炎和軟組織感染。發(fā)熱或體溫過低、畏寒寒戰(zhàn)和出現(xiàn)局部癥狀應懷疑細菌感染。當出現(xiàn)以下情況要懷疑感染加重：肝硬化患者病情惡化、腦病、AKI和/或黃疸。應立即開始進行檢查，包括皮膚檢查、白細胞計數(shù)與診斷性穿刺、血液培養(yǎng)、尿培養(yǎng)和胸部X線檢查。如果強烈懷疑感染(例如與全身性炎癥反應相關)，在收集培養(yǎng)物樣本后應立即開始抗生素治療，尤其是存在血液動力學不穩(wěn)定的情況時。肝硬化患者合并敗血性休克時，每延遲1 h使用抗菌素，死亡率增加10%。

(二)SBP和其他肝硬化特有的自發(fā)感染 SBP特有的癥狀/體征是腹痛，觸診壓痛(有或者無)、反跳痛和腸梗阻，多達33%的患者可能完全無癥狀或僅伴有腦病和/或AKI。SBP或SBE的診斷是建立在包括腹水和胸水中性粒細胞計數(shù)>250/mm3，這一臨界值具有較高的敏感性避免SBP未給予治療。因任何原因緊急住院的肝硬化患者應盡快進行診斷性腹腔或者胸腔穿刺。腹水培養(yǎng)對于SBP的評估至關重要，應該是在使用第一劑抗生素之前進行，在病床前將至少10 mL腹水樣品接種入血液培養(yǎng)瓶，可將培養(yǎng)液診斷SBP敏感性提高到>90%。同時留取血液樣本進行培養(yǎng)增加了致病生物鑒定的概率。

自發(fā)性感染通常是單細菌的，最常見的(約60%)是革蘭氏陰性細菌，真菌占感染的比例不到5%。特定的微生物大多是腸源性的(最常見的是大腸桿菌、其次是肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌和糞腸球菌)。最近，SBP 病原菌有向革蘭氏陽性和多重耐藥微生物(MDRO)轉變的趨勢，尤其是在醫(yī)院內以及與醫(yī)療保健相關的SBP。

推薦意見：

36.因肝硬化腹水急診入院的患者，應接受診斷性腹腔穿刺術排除SBP，即使沒有癥狀/體征提示感染的情況下。

37.存在腹水的患者如果出現(xiàn)感染的跡象，例如癥狀、體征或者實驗室異常時，需要進行感染方面的詳細評估，包括診斷性腹腔穿刺(用于細胞計數(shù)和細菌培養(yǎng))。如果檢查結果為陰性，同時患者有胸膜積液時，應進行診斷性胸腔穿刺術。

38.留取腹水標本后，在開始使用抗生素之前，在床邊接種入需氧和厭氧菌血培養(yǎng)瓶。

39.通過多形核(PMN)白細胞計數(shù)>250/mm3確定SBP/SBE的診斷。

(三)SBP管理

1.抗生素：對于所有腹水PMN計數(shù)>250/mm3的患者應該立即在獲得培養(yǎng)結果之前給予經(jīng)驗性靜脈抗生素治療。診斷為SBE的患者(胸腔積液PMN計數(shù)>250/mm3)也需要開始使用經(jīng)驗性抗生素治療。盡管“膿胸”一詞意味要進行充分的引流，但SBE患者不應放置胸管。

目前在不存在MDRO的環(huán)境中，建議將三代頭孢菌素作為一線抗生素治療(例如每12小時靜脈注射頭孢噻肟2 g)。因感染性休克入院的患者，給予不適當?shù)某跏伎咕委熆墒顾劳鲲L險增加10倍。初次使用碳青霉烯類可能會增加非社區(qū)獲得性或者重癥患者SBP好轉率和降低病死率。

具有MDRO危險因素的患者應接受哌拉西林/他唑巴坦治療，先前存在感染或對甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌陽性拭子的患者聯(lián)合使用萬古霉素。既往感染或監(jiān)測拭子為萬古霉素耐藥腸球菌的患者應加用達托霉素。建議在開始抗生素治療后48 h進行診斷性腹腔或者胸腔穿刺以評估治療反應。

我們將與基線相比PMN計數(shù)降低<25%的患者定義為治療無應答，此類患者應擴大抗生素范圍并行腹部成像研究來調查是否存在繼發(fā)性腹膜炎。推薦的抗生素治療時間為5～7 d。腹水PMN <250/mm3且細菌培養(yǎng)陽性(細菌性腹水)的患者，如果沒有任何感染跡象不應該接受抗生素治療，因為在大多數(shù)情況下可自行好轉或培養(yǎng)為污染。

2.白蛋白：對于肝硬化合并感染的患者，白蛋白不僅僅是起到擴充血容量的作用。靜脈應用白蛋白可以提高肝硬化合并感染患者的生存率，從白蛋白中受益最大的是那些已經(jīng)有腎功能異常(血尿素氮>30 mg/dL，或者肌酐>1.0 mg/dL)及嚴重的肝功能失代償(膽紅素>5 mg/dL)的患者。白蛋白在防止急性腎損傷進展方面起著重要的作用。

3.非選擇性β受體阻滯劑(NSBB)：NSBB的使用對于這些患者的利弊取決于平均動脈壓的水平。因此，除非出現(xiàn)低血壓(如平均動脈壓<65 mmHg)，否則不應停用NSBB。如果已經(jīng)停用，要根據(jù)全身動脈壓的恢復情況，考慮重新使用該類藥物。

推薦意見：

40.所有腹水/胸水中性粒細胞計數(shù)>250 mm3的患者都應靜脈應用抗生素。

41.社區(qū)獲得性SBP/SBE的一線經(jīng)驗性抗生素是靜脈應用三代頭孢菌素類。

42.醫(yī)療護理機構相關的感染、院內感染、近期使用過廣譜抗生素或以膿毒癥、膿毒性休克入院的患者，應經(jīng)驗性使用廣譜抗生素作為一線治療。

43.經(jīng)驗性抗感染治療2 d后需再次行診斷性腹腔或者胸腔穿刺以評價抗感染治療效果。如果腹水/胸水中性粒細胞較基礎值下降<25%提示無應答，需增加抗生素的覆蓋范圍且需進一步評價，排除是否存在繼發(fā)性腹膜炎的可能。

44.SBP患者除予以抗生素治療外，還應予以靜脈輸注白蛋白(第1天1.5 g/kg，第3天1 g/kg)。對于診斷為SBP患者，如果合并有AKI或者黃疸，則更容易從白蛋白中獲益。

45.NSBB對于合并低血壓(MAP<65 mmHg)或者AKI的患者應暫停使用。

(四)SBP的預防

1.預防復發(fā)(二次預防)

既往發(fā)生過SBP的患者再次出現(xiàn)SBP的風險較大。一項具有里程碑意義的多中心隨機對照試驗結果表明，與安慰劑組相比，諾氟沙星組1年內SBP復發(fā)率明顯下降(68%比20%)。另一個合理的諾氟沙星替代藥物是環(huán)丙沙星(500 mg/d)。盡管一些專家主張使用磺胺甲惡唑/甲氧芐啶進行二級預防，但缺乏高質量的數(shù)據(jù)支持。迄今為止，尚無自發(fā)性菌血癥或SBE預防的研究。

2.SBP首次發(fā)作的預防(初級預防)

原則上，對于既往未發(fā)生過SBP的患者抗生素的應用需謹慎，僅適用那些感染風險最高的患者。肝硬化合并急性上消化道出血的患者出現(xiàn)SBP及其他細菌感染的風險較高。對于出血患者，目前推薦靜脈使用頭孢曲松預防治療，在出血停止及血管活性藥物停用后停用。對于無胃腸道出血及既往無SBP發(fā)生的患者，抗生素的預防選擇應針對那些SBP風險高的患者，比如腹水蛋白濃度低(<1.5 g/dL)、肝腎功能障礙的患者。

在一項里程碑式研究中得到非常有用的結果，對于那些腹水蛋白低和肝功能衰竭晚期(CPT評分>9分同時血清膽紅素>3 mg/dL)或者腎功能異常(血肌酐水平1.2 mg/dL，血尿素氮>25 mg/dL，或者血清鈉<130 mmol/L)的患者，與安慰劑相比，諾氟沙星顯著降低上述患者1年內SBP發(fā)生率(60%比7%)。

推薦意見：

46.曾出現(xiàn)過一次SBP的患者，需長期服用諾氟沙星預防感染，如果患者所在地無諾氟沙星，可考慮使用環(huán)丙沙星替代。

47.肝硬化上消化道出血的患者應給予抗生素預防治療。首選頭孢曲松1 g /24 h，應最多應用7 d。

48.對于肝硬化及低腹水蛋白(<1.5 g/dL)的患者，若合并腎功能損傷(血肌酐水平>1.2 mg/dL,血尿素氮>25 mg/dL,或血鈉<130 mmol/L)或肝功能衰竭(CTP>9分，膽紅素>3 mg/dL),應給予SBP初級預防。

(五)非肝硬化特有的感染 一般來講，非SBP感染(如肺炎、蜂窩織炎等)的診斷標準應參照一般人群的指南，并按照多重耐藥菌感染進行風險分層。

六、急性腎損傷(AKI)和肝腎綜合征(HRS)

(一)定義和流行病學 AKI在失代償期肝硬化合并腹水患者中比較常見，住院患者的患病率在27%～53%之間，30 d的病死率為29%～44%。HRS是一種特殊類型AKI，目前稱之為HRS-AKI，是肝硬化患者特有的，發(fā)生在無低血容量及明顯腎臟腎組織異常的情況下。與AKI相比，慢性腎功能不全(CKD)定義為腎小球濾過率<60 mL/(1.73 m2·min)至少持續(xù)3個月。

(二)診斷、分類和病因 AKI的診斷標準是48 h內血肌酐上升≥0.3 mg/dL或7 d內血肌酐水平較基礎水平增高50%。按常規(guī)，在住院前3個月內肌酐穩(wěn)定值可作為AKI診斷的參考基線值。

肝硬化患者AKI的主要病因為腎前性AKI和急性腎小管壞死(ATN)。腎前性AKI的兩個主要原因為低血容量和HRS-AKI。ATN常見的原因為膿毒癥和低血容量性休克，較少見的原因有腎毒性藥物。高膽紅素血癥患者的膽汁鑄型、腎小球腎炎(如酒精性肝硬化患者IgA腎病，乙型或者丙型肝炎肝硬化的膜性腎病、膜增生性腎小球腎炎)或腎后性梗阻性腎病為少見的AKI病因，注意鑒別診斷。在大樣本的研究中，AKI病因中低血容量導致的占27%～50%，HRS占15%～43%，ATN占14%～35%。

目前，HRS-AKI的診斷是按照共識標準，需要在排除低血容量、休克、腎毒性藥物、結構性腎損傷后進行診斷。近年來，一些提示腎小管損傷的尿液生物標志物如：中性粒細胞明膠酶相關脂蛋白(NGAL)、白細胞介素-18(IL-18)、肝脂肪酸結合蛋白(LFABP)和白蛋白，對肝硬化患者AKI的鑒別診斷具有潛在價值。

推薦意見：

49.一旦診斷為AKI，應立即查找誘因并予以治療。相關的高風險因素包括液體丟失、細菌感染、血流動力學不穩(wěn)定以及潛在的腎毒性藥物(如部分非甾體類消炎藥物)。

50.低血容量引起的急性腎損傷應采取液體替代治療，糾正導致容量丟失的原因并停用利尿劑。

51.AKI、HRS和ATN的鑒別診斷具有挑戰(zhàn)性，應遵循共識標準(見表4)。

(三)AKI的預防 預防AKI的首要原則是治療和預防潛在的誘因，尤其是胃腸道出血、細菌感染以及避免在沒有輸注白蛋白的情況下大量放腹水。此外靜脈應用白蛋白聯(lián)合抗生素治療，能夠降低SBP患者HRS-AKI的發(fā)生率和改善預后。

(四)AKI的管理 一旦診斷為AKI，應盡快開始治療，如果患者存在并發(fā)癥如嚴重肝性腦病、多器官衰竭或需要RRT，應考慮在重癥監(jiān)護病房治療。需深入調查可治療的病因，如細菌感染、低血容量、藥物引起的腎毒性或尿路梗阻。AKI診斷后應停用利尿劑。應考慮停用NSBB類藥物，尤其是低血壓患者。

(五)HRS-AKI的治療 一些隨機對照試驗和薈萃分析表明，血管收縮劑例如特利加壓素(Terlipressin)或去甲腎上腺素聯(lián)合白蛋白可有效改善HRS-AKI患者的腎功能，應答率為20%～80%(平均約50%)。

血管收縮藥物應維持至肌酐恢復至基線水平，療程為14 d或更長，需防止治療中止后AKI-HRS早期復發(fā)。如果患者使用最大可耐受劑量的血管活性藥物治療超過4 d，但肌酐水平仍維持或者高于治療前水平，應停止治療。

最近一項針對HRS-AKI患者使用特利加壓素與安慰劑對照的大樣本RCT研究(CONFIRM tiral)已在北美進行，該研究結果已經(jīng)以摘要形式報道。該研究結果與既往研究相同，與安慰劑相比，特利加壓素聯(lián)合白蛋白提高HRS逆轉率及未行RRT患者的10 d生存率(29.1%比15.8%，P=0.012)。在特利加壓素使用期間，需要聯(lián)合輸注白蛋白(第1天1 g/kg，以后40～50 g/d)治療。主要的不良反應有血管收縮導致的不良反應(如腹痛或者手指、皮膚、腸道的缺血)及輸注白蛋白導致的肺水腫。特利加壓素導致的缺血不良反應可以通過連續(xù)靜脈給藥的方式來降低其發(fā)生的風險(起始量2 mg/d，每24～48小時增加一次，最多12 mg/d，直到肌酐下降)。

似乎去甲腎上腺素與特利加壓素療效相當，盡管目前相關數(shù)據(jù)較少。去甲腎上腺素通常在重癥監(jiān)護病房使用，以0.5 mg/h開始持續(xù)靜脈輸注，目標是平均動脈壓增加至少10 mmHg或尿量增加>200 mL/4 h。如果以上目標一項都沒有達到，則每4小時增加一次劑量，每次增加0.5 mg/h直至最大劑量3 mg/h。同時需要補充白蛋白，保證CVP在4～10 mmHg之間。

口服血管收縮劑米多君聯(lián)合奧曲肽(皮下或靜脈注射)的療效遠低于特利加壓素。對于AKI-HRS患者不建議行TIPS，因為沒有足夠的數(shù)據(jù)支持。

(六)腎臟替代治療(RRT) 目前仍沒有肝硬化患者開始RRT最佳時機的相關研究。RRT開始的指征是以臨床情況而定，其中包括腎功能惡化、經(jīng)藥物治療無改善的電解質紊亂(如嚴重酸中毒、低鈉血癥或高鉀血癥)、利尿不耐受或者容量負荷過高。對于血液動力學不穩(wěn)定的患者，持續(xù)RRT優(yōu)于間斷透析。

(七)肝移植和肝腎聯(lián)合移植 通過肝移植來恢復肝功能是治療HRS-AKI的終極治療方法。然而，肝移植后腎功能的恢復情況受到很多因素影響，如合并的一些基礎疾病(如慢性腎功能不全、糖尿病等)、未發(fā)現(xiàn)的先天性腎病、術中的一些突發(fā)事件及移植后免疫抑制等。對于腎功能不能恢復的患者行肝腎聯(lián)合移植可改善患者移植后預后。

推薦意見：

52.HRS-AKI的優(yōu)選治療方案是血管收縮劑聯(lián)合白蛋白。血管收縮藥首選特利加壓素，可以靜脈推注或者持續(xù)靜脈泵入。

53.如果沒有特利加壓素，應給予去甲腎上腺素。如果兩者都不可用，可以考慮予以口服米多君(5～15 mg,Q8h)與奧曲肽(100～200 μg ，Q8h或50 μg/h 靜脈泵入)，但有效性較低。

54.血管收縮藥聯(lián)合白蛋白治療時應密切監(jiān)測藥物不良反應，包括缺血相關并發(fā)癥及肺水腫。

55.特利加壓素或者去甲腎上腺素有應答的定義是：治療14 d內患者肌酐水平降至<1.5 mg/dL，或者恢復到較基線水平升高0.3 mg/dL以內。如果予以最大可耐受劑量的血管收縮劑治療超過4 d，患者肌酐水平變化不大或者較治療前增高，則需要停止治療。

56.治療中止后可能會出現(xiàn)復發(fā)，需要重新再次啟動治療。

57.肝硬化合并AKI患者即使對血管收縮劑有反應，鑒于其短期內死亡率較高，也應盡早行緊急肝移植評估。

58.RRT可應用于合并腎功能惡化、電解質紊亂、對血管收縮劑反應較差且容量高負荷的肝移植候選者。對于非肝移植患者行RRT，需做出明確治療終點。

59.鑒于疑診HRS-AKI患者的復雜性，如果可能的話，其治療決策應由多學科專家包括肝病科、腎科、重癥醫(yī)學科及移植外科等來共同制定。治療決策主要包括：開始使用血管收縮劑和RRT的時機。

60.如果預期移植后腎功能不能恢復的患者可行肝腎聯(lián)合移植。

七、兒童肝硬化腹水管理

(一)流行病學 在肝硬化腹水患兒中，其肝硬化的潛在原因可能包括膽道閉鎖、原發(fā)性硬化性膽管炎、自身免疫性肝炎、膽汁淤積性遺傳病、肝豆狀核變性疾病、α-1抗胰蛋白酶缺乏癥以及其他遺傳代謝疾病。新生兒及嬰幼兒的腹水常繼發(fā)于由先天性感染、線粒體異常、酪氨酸血癥、膽道閉鎖等疾病所引起的肝硬化。慢性病毒性肝炎及非酒精性脂肪性肝病導致的腹水在兒童中非常少見。兒童肝硬化患者一旦出現(xiàn)腹水提示肝功能失代償，需要評價是否行肝移植治療。

(二)兒童腹水的診斷和管理 腹部超聲可以輔助診斷腹水，還可鑒別腹腔高壓是有腹水還是器官腫大所致，還可以確定腹腔高壓相關疾病(如靜脈血栓、腎功能異常)。限制鈉鹽的攝入仍然是治療兒童腹水的關鍵。建議肝硬化腹水的兒童每天鹽的攝入<2 mmol/kg。全母乳喂養(yǎng)的嬰兒或者配方奶粉喂養(yǎng)的嬰兒每天鹽的攝入約1 mmol/L左右，對于那些接受斷奶食品(不額外添加鹽)喂養(yǎng)的嬰兒，其每天鹽的攝入量也應控制在2 mmol/L以內?；趯＜乙庖娂俺扇说耐扑]意見，當患兒血鈉≤125 mmol/L時，建議控制水的攝入。

小兒腹水利尿治療起始時可單用螺內酯，或螺內酯與呋塞米聯(lián)合。螺內酯常規(guī)用量為1～4 mg/(kg·d)，通常從1～2 mg/(kg·d)起始，并根據(jù)病情逐漸增加劑量，每3～5天調整一次劑量。呋塞米起始用法是每次0.5 mg/kg，一天兩次，后期根據(jù)需要逐漸增加劑量。

當患兒存在3級或者頑固性腹水時，血白蛋白較低患者，建議靜脈應用25%的白蛋白聯(lián)合呋塞米0.5～1 mg/kg治療，以促進腹水消退。

盡管大量穿刺放腹水(LVP)常用于大量腹水或者腹水導致腹腔高壓的兒童患者的治療，但其適應證、安全性及療效的數(shù)據(jù)較少。兒童若需大量放腹水，則需要予以25%的白蛋白0.5～1 g/kg，或者每放1 L腹水予以補充6～8 g白蛋白。一系列的病例報道證實了兒童行TIPS手術的可行性，其主要是為了治療或者預防消化道出血。對于少數(shù)頑固性腹水患兒，TIPS是一種非常有效的治療方法。目前的報道提示兒童行TIPS術后，肝性腦病的發(fā)生率在0～48%之間。

(三)兒童腹水的并發(fā)癥 兒童SBP常見的癥狀和體征如：腹痛、發(fā)熱、腹水增加，伴或不伴肝功能異常(如轉氨酶、膽紅素的升高)。腹水中性粒細胞計數(shù)>250 mm3即可確診SBP。對于兒童腹水中性粒細胞計數(shù)>250 mm3或者雖未行診斷性穿刺但懷疑存在SBP者，應予以廣譜抗生素同時覆蓋G-菌和G+菌。目前仍沒有預防兒童SBP的研究。

推薦意見：

61.兒童腹水的診斷和病因需要綜合病史、體格檢查及診斷檢查包括腹部超聲做綜合評價。

62.肝硬化腹水患兒需行肝移植評估。

63.腹水患兒初始治療是限制鹽的攝入(控制在每日2 mmol/kg以內)及螺內酯(每日1～4 mg/kg)聯(lián)合呋塞米(每日1～3 mg/kg分次服用)利尿治療。

64.盡管穿刺放腹水的適應證、風險及受益情況在兒童中仍不明確，但對于有癥狀的3級及頑固性腹水患兒常需要接受該治療。

65.需要LVP的患兒，應補充25%白蛋白0.5～1 g/kg，或者每放1 L腹水補充6～8 g白蛋白。

66.存在腹水的患兒如果合并發(fā)熱、腹痛或臨床病情加重時，應行診斷性穿刺。對于新出現(xiàn)的腹水但不伴隨上述癥狀的患兒，該操作的風險及受益情況仍不明確。

67.對于確診或者疑診為SBP的患兒應予以廣譜抗生素治療，需同時覆蓋G-菌和G+菌。

68.因缺少兒童肝硬化合并AKI及HRS相關定義、治療及預后相關數(shù)據(jù)，對該類疾病無相關推薦。