帕金森病嗅覺障礙的檢測方法

(1. 右江民族醫(yī)學院研究生學院，廣西 百色 533000；2. 右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院，廣西 百色 533000)

帕金森病(PD)是一種以黑質多巴胺能神經元變性死亡和路易小體形成為主要病理特征的疾病，其主要病理改變?yōu)榧y狀體區(qū)多巴胺遞質含量顯著減少。隨著社會人口老齡化，PD的發(fā)病率及患病率日益增長，其非運動癥狀中的嗅覺障礙嚴重影響著PD患者的生活質量。 Müller A等[1]研究認為在PD早期發(fā)展階段，可能有特定嗅覺功能減退。Wenning GK等[2]研究表明嗅覺功能正?；蜉p度受損可能提示多系統(tǒng)萎縮癥(MSA)、進行性核上性麻痹(PSP)或皮質基底節(jié)變性(CBD)等疾病，而明顯的嗅覺喪失可能提示PD，表明嗅覺障礙在多種神經退行性疾病的診斷和鑒別診斷方面有著重要的價值，同時對臨床上區(qū)別PD和其他帕金森綜合征具有重要意義。嗅覺障礙已成為全球性公共健康問題，隨著對PD嗅覺障礙研究的深入以及分子影像技術的進步，PD嗅覺障礙的相關研究成為熱點，因此PD嗅覺障礙檢測方法的選擇在研究中有著重要的作用。

1 主觀檢測方法

1.1Sniffin’s Sticks嗅覺測試(Sniffin’s Sticks Olfactory Test) Sniffin’s Sticks是一種形似鋼筆的氣味分配裝置，比較復雜，但很全面。由Kobal和Hummel研制[3-4]，它包括氣味識別、氣味辨別和嗅覺閾值三個嗅覺功能測試，可以區(qū)分嗅覺功能正常、減退和喪失，已經被改編用于不同語言和文化的國家。同樣在中國人群常規(guī)臨床評估中也適用，可用于PD嗅覺功能的篩查。Hummel T等[5]研究表明，氣味識別與重測的相關系數為0.73，氣味閾值與重測的相關系數為0.61，氣味識別的相關系數為0.54。有學者[6]將Sniffin’s Sticks的16項測試(SS-16)改編成葡萄牙語，用于測試巴西人群嗅覺，研究結果表明，SS-16特異性為89.0%，敏感性為81.1%。Krismer F等[7]研究表明，Sniffin’s Sticks嗅覺測試對PD的診斷敏感性和特異性分別為76.6%和87.0%，其缺點是不能定量檢測嗅覺閾值。

1.2賓夕法尼亞大學氣味識別測試(UPSIT-40) UPSIT-40測試由美國賓夕法尼亞大學醫(yī)學院臨床嗅覺與味覺研究中心所研制，可將嗅覺功能分為正常、輕度下降、中度下降、重度下降、喪失或偽失嗅，已被廣泛使用多年。它包括40種不同的氣味，可以通過自我管理來評估嗅覺功能，已被改編用于多種不同的語言、文化及流行病學相關的研究，是檢測PD嗅覺功能喪失的有效工具。有研究表明[8]，在墨西哥人群測試中，UPSIT-40對PD診斷的敏感性為79.7%，特異性為68.5%，診斷PD的總體準確率為75.3%。Silveira-Moriyama L等[6]研究表明，在巴西人群的測試中，UPSIT-40特異性為83.5%，敏感性為82.1%。Yu CY等[9]研究表明，在臺灣人群測試中，賓夕法尼亞大學氣味識別測試診斷PD早期嗅覺功能障礙的敏感度為86%，特異性為70%。關于意大利人群的報道稱[10]，UPSIT-40在意大利人群中是一種有效、可靠和可復制的工具。在不同文化背景下對氣味識別測試有顯著的差異。該測試耗時較長，內容較多，易產生疲勞，且有些氣味并非普遍熟悉。但UPSIT-40不需特殊空間、復雜的設備、可以郵寄，可靠性較強。

1.3賓夕法尼亞大學的12項簡短氣味鑒別測試(B-SIT) B-SIT是一種跨文化的測試，B-SIT的測試項目來源于UPSIT-40。Double KL等[11]研究表明，B-SIT對PD診斷的敏感性為82%，特異性為82%，預測值為77%，且B-SIT不受吸煙行為、疾病持續(xù)時間或嚴重程度的影響。宣武醫(yī)院和江蘇帕肯森生物科技有限公司聯合開發(fā)的新型中國B-SIT (B-SITC)，已獲得國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準，可用于臨床。據Cao M等[12]研究報道，B-SITC對中國人群PD的診斷敏感性為73.1%、特異性為76.8%、陽性預測值為76.8%和陰性預測值為73.1%。關于墨西哥PD病人的正式嗅覺測試的報道，Rodríguez-Violante M等[13]研究表明，在墨西哥人群測試中，B-SIT對PD診斷的敏感性為71.4%，特異性為85.7%，診斷PD的總體準確率為78.6%。有研究表明[14]，UPSIT對墨西哥人群PD診斷的敏感性為82%，特異性為66%；而Sniffin’s Sticks (SS-16) 嗅覺測試對墨西哥人群PD診斷的敏感性為77.8%，特異性為71.2%。后兩者的特異性均較B-SIT低，該測試被翻譯成西班牙語，應用于墨西哥人群。

1.4五味嗅覺測試液 五味嗅覺測試液[15]選用醋酸、醋酸戊酯、薄荷醇、丁香酚、3-甲基吲哚作為基準測嗅液。按照10倍重量濃度稀釋，共配制5個數量級，濃度依次為5、4、3、2、1，測試時先從低濃度1開始，記錄能感覺或辨認出氣味的濃度序號，按照上述方法依次用5種氣味測試。通過嗅覺察覺閾值和嗅覺識別閾值兩個方面來檢測嗅覺功能。張麗燕等[16]研究表明，該測試使用于中國人群，診斷PD的敏感度達到74%，特異度達到91.7%。其方法可以評估嗅覺障礙的嚴重程度，但較復雜且耗時長，限制了在臨床中的應用，需進一步完善。

1.5康涅荻格化學感覺臨床研究中心檢測法(CCCRC)[17]該方法通過閾值測試和識別測試來評估嗅覺功能。閾值測試嗅素為正丁醇，按照1∶2連續(xù)稀釋11次，最高和最低濃度對應于0～11分，從低濃度開始測試(一般從稀釋度9開始)，如受檢者能在同一稀釋度連續(xù)4次正確辨認出正丁醇，該值為閾值。識別測試選用7種嗅物測試嗅神經功能，另用烈性吸入劑測試三叉神經功能。計算受試者在本次測試中所選擇出的正確嗅物數。該方法耗時短，便于推廣。田立鵬等[18]采用CCCRC方法，定量檢測并比較PD組和健康人(對照組) 的嗅覺閾值，分析PD組、對照組與嗅覺的相關性。結果表明PD組的嗅覺閾值遠高于對照組嗅覺閾值(P<0.01) 。

1.6T&T嗅覺計測試 T&T嗅覺計測試是以嗅素稀釋倍數作為定量分析依據的嗅覺功能檢測方法，通過檢測嗅覺察覺閾值和嗅覺識別能力評估嗅覺功能障礙，在日本被普遍應用。該方法將嗅覺功能分為6級：<-1.0分為嗅覺亢進；-1.0～1.0分為嗅覺正常；1.1～2.5分為輕度嗅覺減退；2.6～4.0分為中度嗅覺減退；4.1～5.5分為重度嗅覺減退；>5.5分為失嗅。王劍等[19]對37例臨床確診的50歲以上的PD患者和95例年齡匹配的健康中老年人進行T&T標準主觀嗅覺識別閾值檢測，結果顯示，PD組的主觀嗅覺識別閾值明顯高于對照組。

2 客觀檢測方法

2.1嗅覺事件相關電位(OERP) OERP是一項客觀、敏感的電生理指標，有證據表明[20]，與非帕金森嗅覺功能障礙相比，帕金森嗅覺功能障礙患者三叉神經敏感性沒有受損。有相關研究者[21]通過電生理測試也證明了此觀點，該研究將電極放置在三叉神經高度敏感的鼻中隔黏膜，在CO2刺激下記錄負黏膜電位(NMP)，監(jiān)測三叉神經的反應，研究結果顯示，與正常對照組(P=0.005)和PD組(P=0.005)相比，非帕金森病嗅覺功能障礙組NMP潛伏期明顯延長，這有助于區(qū)分非PD嗅覺功能障礙與PD嗅覺功能障礙。因此我們結合上述主觀嗅覺檢測方法可以提出這樣的假設研究，來評估其在臨床應用中的準確性，如在健康人體檢中可以通過主觀嗅覺檢測方法檢測出是否存在嗅覺障礙，對有嗅覺障礙的人群進行此電生理試驗，可以檢測出是否和PD有關，并對其進行隨訪，評估PD的發(fā)病率，以此來評估此研究在臨床中的使用價值。該假設仍需相關研究進一步證實。

2.2磁共振彌散張量成像 (DTI) DTI技術應用于PD嗅覺障礙方面的研究已成為熱點。有多項研究發(fā)現[22-24]，通過對DTI不同參數的分析，有助于識別PD早期嗅覺功能減退，對PD的早期診斷具有重要的意義。Georgiopoulos C等[25]通過對22例PD患者和13例健康對照患者進行DTI、磁化傳染(MT)、氣味鑒別試驗及感興趣區(qū)域(ROI)分析，探討了DTI和MT檢測PD患者中央嗅覺區(qū)微觀結構變化的能力。結果顯示DTI可以檢測PD患者中央嗅覺區(qū)附近白質的變化，而MT則不能，說明DTI在這方面更為敏感。DTI數據的ROI分析顯示，PD患者左側鼻內皮質白質平均擴散系數和軸向擴散系數降低，右側眶額葉皮質軸向擴散系數降低。兩組間MT比值無統(tǒng)計學差異。因此，可以通過DTI來檢測PD患者嗅覺區(qū)域附近白質的微結構變化。

2.3靜息態(tài)功能磁共振成像(rs-fMRI) rs-fMRI是新興的探測基線狀態(tài)下腦部自發(fā)神經活動的非侵入性技術，其數據分析處理方法主要包括低頻振幅(ALFF)分析法、局部一致性(ReHo)分析法等。在PD的早期診斷中具有重要意義。多項研究表明rs-fMRI前額葉ReHo值異常[26-28]，推測ReHo異?？赡苁窃\斷PD的一個潛在指標。劉建憲等[29]將rs-fMRI用于檢測PD嗅覺障礙的一項研究中發(fā)現，PD嗅覺障礙患者ReHo值顯著降低的腦區(qū)中包含左側前額葉，而前額葉包含部分嗅覺中樞，其激活區(qū)域明顯低于正常人，推測前額葉神經環(huán)路功能缺陷可能是導致PD嗅覺障礙的原因之一。但因前額葉在多項高級認知功能中起重要作用，因此rs-fMRI作為PD嗅覺障礙的輔助檢查之一，不具有特異性。

2.4單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT) SPECT被廣泛應用于PD黑質紋狀體DA能神經元的變性程度評估。Siderowf A等[30]通過對24例PD早期患者行TRODAT SPECT成像分析、用UPDRS量表對患者的運動功能分級并用UPSIT對患者進行嗅覺功能測試，結果顯示，UPSIT評分與TRODAT在紋狀體的攝取率相關(r=0.66，P=0.001)。殼核的TRODAT攝取率與UPSIT評分高度相關(r=0.74，P<0.001)。尾狀核的多巴胺轉運體密度與UPSIT評分呈中度相關，但差異無統(tǒng)計學意義。結論：在 PD 早期，嗅覺功能與多巴胺轉運體的成像異常高度相關。由于其價格較高、具有放射性、檢查方法相對復雜，目前臨床上應用較少。

2.5基于體素的形態(tài)學分析(VBM) VBM方法是一種形態(tài)測量學方法，可以定量檢測腦組織成分的濃度和體積，進而檢測出局部腦區(qū)的特征和腦組織成分的差異。Wattendorf E等[31]利用VBM的研究中發(fā)現，嗅覺功能與早期PD患者的右梨狀皮質和中晚期PD患者的右側杏仁核灰質體積呈正相關。Wu XL等[32]通過對PD嗅覺障礙患者、PD無嗅覺障礙患者和嗅覺正常的健康對照組進行VBM分析，探討PD嗅覺障礙患者相關的腦結構改變與嗅覺功能障礙的關系。結果顯示在PD嗅覺障礙和PD無嗅覺障礙患者的海馬旁回均有皮質萎縮，但只有PD嗅覺障礙患者在眶額葉皮層有改變，結果表明，梨狀皮質和眶額葉皮層的萎縮與早期PD的嗅覺功能障礙有關，且隨著嗅覺損傷的進展，眶額葉皮層的萎縮變得嚴重，表明右側眶額葉皮層與嗅覺識別相關。

3 小結

嗅覺功能障礙被認為是PD的早期標志性癥狀，可以協(xié)助診斷。嗅覺檢測方法的研究有助于盡早發(fā)現嗅覺障礙，對PD病人疾病的早期診斷、鑒別診斷、早期干預有著重要意義，有關嗅覺測試新的進展有助于其在PD早期診斷中的推廣及應用。文化差異、耗時長短、便捷程度限制了主觀嗅覺檢測方法在臨床中的應用，因此對PD相關嗅覺障礙主觀檢測方法仍需進一步研究。研究者可以通過不同檢測方法的優(yōu)缺點選擇適合的檢測方法?？陀^的嗅覺檢測方法暫未廣泛應用于臨床，存在費用較高等問題，且目前在PD嗅覺障礙方面，尚未有特異性的影像學檢測，仍需進一步探討和研究。