皮膚再生醫(yī)療技術在慢性難愈合創(chuàng)面治療中的作用機制探討

趙 權 田馨如 唐乾利

臨床研究證實, 糖尿病性潰瘍、 壓瘡等慢性難愈合創(chuàng)面的患病率隨著人口老齡化的不斷加劇而逐年上升。 美國科學家通過大量科學研究數(shù)據分析得出, 目前美國每年用于慢性難愈合創(chuàng)面的護理費用超10 億美元, 占歐盟財政資源總額的2%左右, 至2030 年美國65 歲及以上老齡人口數(shù)量將達到目前的2 倍, 慢性難愈合創(chuàng)面的發(fā)病率將急劇增加［1-3］。 慢性難愈合創(chuàng)面多存在炎癥期延長或炎癥過度、 持續(xù)感染、 耐藥微生物生物膜形成、 皮膚或表皮細胞無法進行正常修復等特點［4-5］。 近年來,皮膚再生醫(yī)療技術 (moist exposed burn therapy/moist exposed burn ointment, MEBT/MEBO)［6］以創(chuàng)造生理性濕潤環(huán)境以及干細胞原位培養(yǎng)等方式在慢性難愈合創(chuàng)面的修復中取得了較為顯著的臨床療效, 且其相關作用機制研究也備受研究學者關注。鑒于此, 本研究筆者對皮膚再生醫(yī)療技術在慢性難愈合創(chuàng)面中的作用機制進行了綜述分析, 以期為皮膚再生醫(yī)療技術更好地應用提供參考。

1 MEBT/MEBO 對bFGF、 VEGF 的調節(jié)作用

堿性成纖維細胞生長因子 (basic fibroblast growth factor, bFGF) 是由中胚層和神經外胚層細胞產生的一種強有力的血管生成因子, 且被證實能夠作用于微血管內皮細胞, 通過加速微血管形成、提高創(chuàng)面組織中膠原蛋白含量, 提高機體自我修復能力［7-8］, 進而加快創(chuàng)面愈合［9-10］。 血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF) 是作用于血管內皮細胞的特異性細胞因子, 已有大量實驗研究發(fā)現(xiàn)其水平升高能夠促進創(chuàng)面血管內皮細胞的生長和分裂, 改變血管通透性及細胞外基質成分, 降低創(chuàng)面炎癥反應, 加快創(chuàng)面修復［11-16］。

再生是機體自我修復的關鍵過程, 而有效的血管網絡不僅能夠給創(chuàng)面帶來充足的氧氣和營養(yǎng)物質以支持細胞生長發(fā)育和再生, 還能夠及時排出機體代謝所產生的廢物, 進而加快創(chuàng)面愈合［17］。 盡管組織修復過程涉及多個因子甚至多種信號通路傳導［18］, 但即便只提高單個生長因子水平或增強部分生長因子協(xié)同作用仍然能夠促進組織的修復進程。 唐乾利等［19-20］通過建立SPF 級大鼠慢性難愈合創(chuàng)面模型觀察濕潤燒傷膏(moist exposed burn ointment, MEBO) 對創(chuàng)面生長情況的影響發(fā)現(xiàn),MEBO 組大鼠創(chuàng)面組織內bFGF、 VEGF 的表達水平明顯升高, 新生毛細血管數(shù)量明顯增加, 有效證實了MEBT/MEBO 能夠通過刺激機體分泌大量bFGF、VEGF 而促進創(chuàng)面肉芽組織的生長和新生血管的生成, 從而達到加快創(chuàng)面再生修復的目的。

2 MEBT/MEBO 對ERK1/2 和p38 信號通路的調節(jié)作用

細胞信號轉導通路具有交錯復雜的信息網絡,機體內的生理性刺激(絲裂原、 生長因子、 激素等)、 病理性刺激(創(chuàng)傷、 缺血、 缺氧等) 均需細胞信號轉導通路之間的信息連鎖反應進行調節(jié), 其已成為目前科學研究的熱點。 如隸屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen activated protein kinase, MAPK) 對細胞基因起著決定性調節(jié)作用, 細胞外信號調節(jié)激酶1/2 (extracellular signal regulated kinase 1/2, ERK1/2) 和p38 在創(chuàng)面修復過程中均發(fā)揮著重要作用［21］。 當細胞受到外界環(huán)境刺激時, 可通過MAPK 激酶磷酸化活化p38, 并促使其進入細胞核內進一步活化轉錄因子2 (activating transcription factor 2, ATF2)、 肌細胞增強因子2C (myocyte enhancer factor 2C,MEF2C)、 MAPK 激酶2 等, 以促進白細胞介素-6(interleukin 6, IL-6)、 腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) 等多種炎癥因子的釋放以及轉錄調節(jié)因子c-Jun 的轉錄, 加快創(chuàng)面再生修復［22-26］。 另外, 大量研究表明, 兩種信號通路之間的共同作用因子可相互激活, 并起到同等的調節(jié)作用［27］。

唐乾利等［28］通過MEBO 對大鼠慢性難愈合創(chuàng)面的影響研究發(fā)現(xiàn), MEBO 能夠激活ERK1/2 和p38 信號通路, 對創(chuàng)面愈合起到調節(jié)作用。 吳標良等［29］通過MEBO 對糖尿病足的影響研究也證實了MEBO 能夠激活ERK1/2 和p38 信號通路, 增加創(chuàng)面組織中細胞因子的表達水平, 從而促進創(chuàng)面的快速愈合。

3 MEBT/MEBO 對PTEN-Akt-VEGF/EGF 信號通路的調節(jié)作用

同源性磷酸酶-張力蛋白(phosphatase and tensin homolog, PTEN) -蛋白激酶B (protein kinase B, PKB/Akt) -VEGF 信號通路主要是通過調節(jié)血管內皮細胞的生長, 刺激血管新生, 為損傷創(chuàng)面提供足夠的營養(yǎng)物質及氧氣, 從而促進創(chuàng)面的愈合。PTEN-Akt-VEGF 信號通路傳導過程中, Akt 可與激活的磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinases, PI3K) 相結合, 進一步調節(jié)創(chuàng)面組織細胞的增殖、 凋亡與分化以及參與血管的生成, 加快創(chuàng)面的再生修復［30-31］。 PTEN-Akt-表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF) 信號通路主要是通過影響表皮細胞的增殖分化, 促進創(chuàng)面的愈合。 有研究表明, EGF 可誘導表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR) 的磷酸化, 激活相關信號通路, 進而促進多種參與創(chuàng)面修復的細胞增殖, 加快創(chuàng)面愈合［27］。

王澍等［32-33］通過MEBO 對大鼠慢性難愈合創(chuàng)面的影響研究發(fā)現(xiàn), MEBO 能夠通過調節(jié)PTEN/Akt/VEGF 信號通路影響血管內皮細胞的生長, 調控血管新生； 通過調節(jié)PTEN/Akt/EGF 信號通路影響表皮細胞的增殖和爬行, 調控創(chuàng)面再上皮化過程［34-35］。

4 小結

慢性難愈合創(chuàng)面是臨床醫(yī)生最為棘手的難題之一, 近年來大部分研究表明MEBT/MEBO 能夠顯著促進此類創(chuàng)面的再生修復, 且MEBO 能夠通過作用于EGFR、 PTEN-Akt-VEGF/EGF 信號通路促進創(chuàng)面肉芽組織新生以及血管生成等作用加速創(chuàng)面愈合的作用機制也逐漸被證實［36-37］, 為MEBT/MEBO的臨床應用提供了有力的理論依據。 但其是否還能夠通過調節(jié)其他信號通路與信號因子促進創(chuàng)面愈合, 以及其如何調節(jié)神經修復等諸多問題仍需進一步探究, 以更好地為臨床提供可靠的治療方案。