神經(jīng)炎癥在動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷中的作用

廖藝斐，張慧，鄒良玉

動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）平均發(fā)病年齡為50歲，年發(fā)病率為9.1/10萬，約12%的患者在就醫(yī)前死亡，48 h死亡率約33%，30 d死亡率約30%，幸存者中約50%遺留永久性殘疾[1]。早期腦損傷（early brain injury，EBI）被定義為aSAH發(fā)生后最初72 h內(nèi)、腦血管痙攣出現(xiàn)之前的一系列病理性腦損害，包括顱內(nèi)壓升高、血腦屏障破壞、腦血流自主調(diào)節(jié)異常、微循環(huán)障礙、離子穩(wěn)態(tài)及細胞因子失衡、神經(jīng)細胞凋亡等諸多方面[2]。研究發(fā)現(xiàn)EBI與aSAH患者不良預后顯著相關[3]。目前EBI的發(fā)病機制尚不明確，但是多項研究提示神經(jīng)炎癥與EBI密切相關[4-7]。本文探討神經(jīng)炎癥在aSAH后EBI中的作用機制，以尋找干預EBI的潛在靶點，為探索新的治療方法及改善預后提供重要方向。

1 神經(jīng)炎癥介導神經(jīng)元凋亡

1.1 紅細胞降解產(chǎn)物誘導神經(jīng)炎癥介導神經(jīng)元凋亡 aSAH后，進入蛛網(wǎng)膜下腔的紅細胞降解產(chǎn)物通過誘導炎癥因子合成和分泌、激活炎癥級聯(lián)反應等途徑介導神經(jīng)元凋亡導致EBI。動脈瘤破裂后大量血液流入蛛網(wǎng)膜下腔，血液內(nèi)的紅細胞降解后釋放出大量具有生物活性和潛在毒性的分子，包括血紅蛋白、高鐵血紅蛋白、血紅素等[8]，這些代謝產(chǎn)物在驅(qū)動神經(jīng)炎癥介導aSAH后神經(jīng)元凋亡中起著重要作用。一方面，游離血紅素誘導神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化，分泌炎癥因子（IL-1α和IL-1β），引起局部炎癥反應導致神經(jīng)元凋亡，影響腦組織代謝及神經(jīng)細胞功能[9]。另一方面，紅細胞釋放的代謝產(chǎn)物可引發(fā)氧化應激損傷并打破腦脊液微環(huán)境中促炎及抗炎因子間的動態(tài)平衡，通過炎癥級聯(lián)反應的活化加速組織損傷。血紅蛋白和血紅素是Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）的配體[8]，而TLR4已被證實為促進EBI炎癥的主要受體之一。TLR4介導下游炎癥信號通路激活，包括核因子-κB（nuclear factorκB，NF-κB）、髓系分化初級應答蛋白88（myeloid differentiation primary-response protein 88，MyD88）/Toll受體相關干擾素激活劑（Toll receptor associated activator of interferon，TRIF）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）途徑的激活[10]。NF-κB是TLR4下游參與炎癥反應的重要轉(zhuǎn)錄因子，NF-κB激活后啟動促炎基因的轉(zhuǎn)錄，導致促炎因子表達和釋放，最終引起神經(jīng)元凋亡[10-11]。

1.2 小膠質(zhì)細胞誘導神經(jīng)炎癥介導神經(jīng)元凋亡aSAH后小膠質(zhì)細胞被激活，釋放促炎因子、氧化代謝物等物質(zhì)介導神經(jīng)元凋亡導致EBI。小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的固有炎癥調(diào)節(jié)細胞，在aSAH發(fā)生數(shù)分鐘內(nèi)可迅速被激活并引起炎癥反應[12]，被激活的小膠質(zhì)細胞通過兩種不同極化狀態(tài)協(xié)調(diào)神經(jīng)炎癥，小膠質(zhì)細胞M1表型常與促炎作用相關，而M2表型與抗炎和組織修復相關[13]。

aSAH后被激活的小膠質(zhì)細胞通過增生而上調(diào)血管內(nèi)皮細胞黏附因子的表達，誘導炎癥細胞進入蛛網(wǎng)膜下腔，介導促炎細胞因子（IL-1β、TNF-α）和氧化代謝物的表達和釋放，從而引起EBI[8，11]。TNF-α是星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元在多種內(nèi)在和外在刺激時合成并釋放到大腦中的一種促炎細胞因子，通過調(diào)節(jié)突觸信號傳導，改變突觸可塑性，在突觸水平誘導結構變化導致神經(jīng)元損傷。TNF-α通過激活突觸前后神經(jīng)元細胞膜上表達的TNF表面受體（TNF receptor，TNFR）直接調(diào)節(jié)神經(jīng)元功能，誘導神經(jīng)元凋亡。TNF-α與TNFR1結合誘導TNFR相關死亡結構域（TNFRassociated death domain，TRADD）和Fas相關死亡結構域（Fas-associated death domain，F(xiàn)ADD）結構改變，TRADD復合物募集銜接蛋白TNFR相關因子2（TNFR-associated factor 2，TRAF2），F(xiàn)ADD刺激半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-8（caspase-8）激活，TRAF2通過生成NF-κB或MAPK直接激活炎癥級聯(lián)反應，并通過募集FADD激活caspase-8傳遞細胞凋亡信號導致神經(jīng)元凋亡[14]。此外，小膠質(zhì)細胞還可激活星形膠質(zhì)細胞發(fā)揮促炎作用，進一步導致顱腦損傷[11]。

除了誘導炎癥因子導致腦損傷，小膠質(zhì)細胞被激活后還可獲得吞噬功能清除有害物質(zhì)，減輕炎癥反應對腦組織造成的傷害。aSAH后被激活的小膠質(zhì)細胞使血紅素氧合酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）水平上調(diào)。HO-1是一種細胞保護分子，對維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)至關重要。HO-1將aSAH后釋放的游離血紅素降解為膽綠素、鐵和CO。降解產(chǎn)生的CO能夠增強小膠質(zhì)細胞對紅細胞的吞噬作用，減少游離血紅素產(chǎn)生，從而減少因紅細胞分解產(chǎn)生的毒性物質(zhì)及其誘導的神經(jīng)炎癥對大腦造成的損害[15]。

由于小膠質(zhì)細胞激活后具有損傷和保護腦組織的雙面作用，促進小膠質(zhì)細胞向M2型轉(zhuǎn)化，抑制小膠質(zhì)細胞向M1型轉(zhuǎn)化，可能是aSAH后抗炎治療的靶點。Gao等[16]的研究顯示，姜黃素可通過抑制TLR4信號傳導途徑促進小膠質(zhì)細胞向M2型轉(zhuǎn)化，減輕aSAH小鼠的神經(jīng)炎癥反應。載脂蛋白E通過抑制Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信號傳導與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）信號通路減少小膠質(zhì)細胞向M1型轉(zhuǎn)化，發(fā)揮神經(jīng)保護作用，減輕小鼠aSAH后的早期腦損傷[17]。目前尚不清楚小膠質(zhì)細胞的保護作用及損傷作用如何轉(zhuǎn)化，未來需要更多的研究以小膠質(zhì)細胞為治療靶點探索aSAH治療新方向。

2 神經(jīng)炎癥介導血腦屏障破壞及早期腦水腫

神經(jīng)炎癥可通過改變星形膠質(zhì)細胞功能破壞血腦屏障引起腦水腫導致aSAH后EBI。星形膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的支持細胞，通過釋放分泌性糖蛋白sonic hedgehog（Shh）維持血腦屏障的完整性[11]。動物研究發(fā)現(xiàn)，aSAH后促炎細胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）水平升高[5]。如IL-1β，一方面可通過抑制星形膠質(zhì)細胞釋放Shh蛋白破壞血腦屏障[11]；另一方面，可通過激活MAPK信號通路，誘導星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生MMP-9[18]，降解緊密連接蛋白破壞血腦屏障，而MMP-9還可以激活促炎信號，觸發(fā)正反饋通路加強炎癥反應，進一步加重EBI[8，19]。血腦屏障的破壞及通透性增加可導致腦水腫，還可使有害血液成分及炎性細胞流入腦實質(zhì)內(nèi)，從而加劇腦損傷[20]。

aSAH后早期腦水腫除了與神經(jīng)炎癥引起的血腦屏障破壞有關，還與水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）的異常分泌有關[21]。AQP4在顱內(nèi)分布廣泛，是腦實質(zhì)和腦室交界處的星形膠質(zhì)細胞足突所表達的一種水通道蛋白，主要作用是介導自由水被動跨膜轉(zhuǎn)運，維持細胞內(nèi)外液體滲透壓平衡，AQP4水平升高與腦水腫有關[21]。動物研究發(fā)現(xiàn)炎性細胞因子（TNF-α、IL-1β等）可上調(diào)AQP4的表達[22]，升高AQP4蛋白水平，引起腦水腫，導致EBI[23]。

3 神經(jīng)炎癥介導微血管功能障礙

神經(jīng)炎癥通過誘發(fā)內(nèi)源性血管調(diào)節(jié)失衡、微血栓形成等機制導致微血管功能障礙，降低腦灌注引發(fā)aSAH后EBI。aSAH后外周免疫炎性細胞也參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎癥反應，導致腦損傷加重。動物研究發(fā)現(xiàn)，aSAH后48 h腦實質(zhì)內(nèi)細胞因子和趨化因子mRNA表達增加[6]，誘導中性粒細胞進入顱內(nèi)并黏附于微脈管系統(tǒng)中[24]，中性粒細胞釋放過氧化物酶催化產(chǎn)生次氯酸，次氯酸與具有維持小動脈直徑作用的NO發(fā)生氧化應激反應，導致局部NO水平降低，干擾內(nèi)源性血管收縮劑內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）和血管擴張劑NO的平衡，致使血管舒張功能減弱，從而引起早期大腦皮質(zhì)灌注不足；進入顱內(nèi)的中性粒細胞可導致顱內(nèi)IL-1β、TNF-α表達增加，誘發(fā)神經(jīng)炎癥介導神經(jīng)元凋亡，進一步加重EBI[8，25]。此外，動物實驗發(fā)現(xiàn)炎癥因子還可激活凝血因子導致微血栓形成，進一步降低腦灌注，造成腦缺血事件發(fā)生和神經(jīng)元細胞死亡[26]。

4 總結及展望

神經(jīng)炎癥通過促進神經(jīng)元凋亡，激活星形膠質(zhì)細胞破壞血腦屏障導致腦水腫，募集外周中性粒細胞黏附于顱內(nèi)微脈管系統(tǒng)引起血管舒張障礙和微血栓形成導致腦皮質(zhì)灌注不足等機制，在aSAH后EBI的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。aSAH后早期給予抗炎或抗細胞因子治療也許能夠通過抑制神經(jīng)炎癥減輕EBI，改善aSAH患者預后。目前，已有部分動物實驗成功通過調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥過程中不同靶點治療aSAH后EBI：芹菜素通過抑制aSAH大鼠TLR4介導的炎癥途徑保護血腦屏障并減輕EBI[27]；IL-1受體拮抗劑通過阻斷大鼠aSAH后血紅素驅(qū)動的炎癥反應而起到保護作用[28]；瑞舒伐他汀和富氫鹽水通過抑制NF-κB減輕炎癥反應，達到減輕大鼠aSAH后EBI作用[29-30]。應用針對神經(jīng)炎癥不同靶點的藥物減輕EBI可能是治療aSAH的新方向，但由于人類和動物aSAH后EBI的產(chǎn)生機制可能不完全相同，因此，通過抑制神經(jīng)炎癥改善aSAH患者預后的治療能否應用于臨床尚需進一步研究。

【點睛】神經(jīng)炎癥可能通過介導神經(jīng)元凋亡，破壞血腦屏障引起腦水腫，導致微血管功能障礙參與aSAH后EBI。應用針對神經(jīng)炎癥不同靶點的藥物減輕EBI可能是治療aSAH的新方向。