去勢抵抗性前列腺癌的藥物治療現(xiàn)狀

高科 綜述 任明華 校審

前列腺癌(Prostate cancer，PCa)是男性最常見的三大癌癥之一[1]，最新統(tǒng)計表明前列腺癌的發(fā)病率在中國65歲以上的男性中呈現(xiàn)快速增長的趨勢[2]。雖然在前列腺癌的起病階段可以通過手術(shù)、放療、雄激素剝奪療法(Androgen deprivation therapy，ADT)等進(jìn)行成功治療，但是幾乎所有晚期前列腺癌患者最終都會進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌(Castration resistant prostate cancer，CRPC)[3]，并對一線ADT和其他激素療法產(chǎn)生內(nèi)在或獲得性抗性[4]。雖然已出現(xiàn)多種治療藥物，但CRPC仍是一種致死性疾病[5]。目前CRPC已引起越來越多的關(guān)注，并成為全球性的健康問題。因此，對CRPC治療藥物的開發(fā)迫在眉睫。本綜述將著重對CRPC的藥物治療現(xiàn)狀進(jìn)行陳述。

1 CRPC的定義

中國去勢抵抗性前列腺癌診治專家共識指出CRPC是指持續(xù)雄激素剝奪治療后疾病依然進(jìn)展的PCa[6]。診斷CRPC應(yīng)同時具備以下2個條件：(1)血清睪酮達(dá)到去勢水平(<1.7 nmol/L)；(2)生化進(jìn)展：間隔1周或以上連續(xù)3次測量前列腺特異抗原(Prostate specific antigen，PSA)上升，連續(xù)兩次較最低值升高50%以上，且PSA>2 μg/mL；或影像學(xué)進(jìn)展：骨掃描發(fā)現(xiàn)2個或2個以上的新病灶或符合實(shí)體瘤反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)的軟組織病灶增大。

2 CRPC的治療藥物

2.1 雄激素合成抑制劑

醋酸阿比特龍是一種雄激素合成關(guān)鍵酶(CYP17)抑制劑，能有效地抑制雄激素的合成。該藥已于2011年被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于CRPC患者，且在ADT中添加阿比特龍或多西紫杉醇已成為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)的當(dāng)前治療標(biāo)準(zhǔn)[7]。最近一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)[8]，在22例CRPC患者中，使用醋酸阿比特龍后患者的總生存率更高，有32%的患者PSA值降低并延長了無進(jìn)展生存期(Progress free survival，PFS)，且鉀、血紅蛋白和血清肌酐水平不受影響。目前，醋酸阿比特龍已作為CRPC的首選藥物。

2.2 雄激素受體(Androgen receptor，AR)拮抗劑

AR拮抗劑是一類靶向雄激素受體的抑制劑，也是內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)。恩雜魯胺是第二代非甾體抗雄激素藥物，通過與雄激素競爭結(jié)合AR，從而抑制AR與雄激素反應(yīng)元件(Androgen responsive elements，AREs)結(jié)合和雄激素調(diào)控的轉(zhuǎn)錄[9]，該藥已于2012年被FDA批準(zhǔn)使用。在具有進(jìn)展高風(fēng)險的非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(nmCRPC)患者中，對恩雜魯胺與標(biāo)準(zhǔn)ADT進(jìn)行了測試[10]。結(jié)果表明恩雜魯胺治療的中位無轉(zhuǎn)移生存期(Metastasis-free survival，MFS)延長了21.9個月(36.6個月vs.14.7個月，P<0.001)。另外，有研究表明在存在AR抑制的情況下，糖皮質(zhì)激素受體可引起恩雜魯胺抗藥性[11]。因此，應(yīng)避免恩雜魯胺和糖皮質(zhì)激素同時使用。另外，一種新的非甾體雄激素受體拮抗劑達(dá)洛魯胺被美國批準(zhǔn)用于治療nmCRPC患者[12]。與阿帕魯胺和恩雜魯胺相比，達(dá)洛魯胺對血腦屏障的低滲透性和對A型γ-氨基丁酸的低結(jié)合親和力，使其具有更少和更輕的毒性作用[13]。

2.3 紫杉烷類化療藥物

目前紫杉烷類化療藥物多西他賽已用于mCRPC患者的一線全身化療方案，建議mCRPC患者每三周靜脈注射多西他賽75 mg/m2，每天兩次口服5 mg潑尼松[14]。多西他賽也稱多西紫杉醇，是一種微管解聚的化學(xué)抑制劑，通過與微管的正常生理聚集作用，破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，從而引起腫瘤細(xì)胞凋亡[14]。最近一項多西他賽治療中國mCRPC患者的觀察性研究顯示[15]，患者的中位總生存期(Overall survival，OS)為22.4個月，PSA應(yīng)答率為70.9%，表明多西他賽在臨床應(yīng)用中有效。另外，這項研究為多西他賽在中國mCRPC患者中的應(yīng)用模式提供了重要信息，并為其安全性和有效性提供了證據(jù)。

卡巴他賽是一種半合成的第二代紫杉烷[16]，常被用作CRPC的二線治療藥物。與多西他賽不同的是它對ATP依賴性藥物外排泵P-糖蛋白的親和力很差[17]，提示它能克服腫瘤細(xì)胞對多西他賽產(chǎn)生的耐藥性。

2.4 免疫相關(guān)的治療藥物

Sipuleucel-T是一種由自體外周血單核細(xì)胞組成的自體細(xì)胞免疫藥物[16]，已獲得FDA批準(zhǔn)用于治療無癥狀或癥狀輕微的mCRPC。Higano等[18]評估了sipuleucel-T免疫療法用于無癥狀/最低癥狀mCRPC的作用。在這些隨訪的患者中，對其中的1 902例進(jìn)行了1次或更多次sipuleucel-T輸注，結(jié)果表明sipuleucel-T免疫療法治療后的中位OS明顯延長，為30.7個月，且相關(guān)不良事件的發(fā)生率很低。這項研究提供了在實(shí)際環(huán)境中sipuleucel-T安全性和耐受性的進(jìn)一步證據(jù)。

派姆單抗是針對程序性死亡受體(Programmed death receptor1，PD-1)的一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑。在一項KEYNOTE-199試驗中[19]，將258例CRPC患者分為PD-L1陽性組、PD-L1陰性組以及以骨轉(zhuǎn)移為主且不考慮是否表達(dá)PD-L1組。該試驗發(fā)現(xiàn)這三組的中位OS分別為9.5個月、7.9個月和14.1個月，疾病控制率(Disease control rate，DCR)分別為10%、9%和22%。PD-L1陽性組和PD-L1陰性組的客觀反應(yīng)率(Objective response rate，ORR)分別為5%和3%?？梢?，派姆單抗作為一種新的免疫藥物，其抗腫瘤活性令人鼓舞。

2.5 放射性藥物

鐳-223是一種發(fā)射α粒子的放射性藥物，可以選擇性地靶向具有α微粒的骨轉(zhuǎn)移。晚期CRPC患者中約有80%會發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[20]，鐳-223是唯一能夠延長CRPC患者OS同時減少疼痛和癥狀性骨骼事件的骨靶向藥物[21]，目前該藥已獲得臨床肯定[22]。另外，在臨床應(yīng)用方面，有研究顯示鐳-223不應(yīng)與阿比特龍混用，使用鐳-223時應(yīng)使用骨支持劑(地諾單抗和唑來膦酸)[14]。

89SrCI2是一種鈣(Ca)同源物，通過發(fā)射β射線達(dá)到抑制或破壞骨轉(zhuǎn)移癌灶的目的。最近一項研究分析了89SrCI2與唑來膦酸聯(lián)合治療前列腺癌疼痛性骨轉(zhuǎn)移的姑息作用和抗腫瘤作用[23]，結(jié)果顯示治療后1～3個月患者的疼痛緩解率為94%，腫瘤殺傷率為36%。上述研究表明89SrCI2與唑來膦酸聯(lián)合治療不僅可以有效緩解骨轉(zhuǎn)移瘤引起的疼痛，還可以起到抑癌作用。另外，有學(xué)者分析了放射性核素177Lu(一種發(fā)射β的核素，最大能量為0.49 MeV，半衰期為161小時)在骨轉(zhuǎn)移瘤姑息治療中的潛在用途，并證明了177 Lu-MDP和177 Lu-EDTMP放射性藥物的有效性[24]。

2.6 新型治療藥物

2.6.1 中藥治療 康艾注射液是一種由黃芪、人參、苦參素等多位中草藥經(jīng)現(xiàn)代技術(shù)提取的高效抗癌中藥復(fù)方注射液。武俊平等[25]用康艾注射液聯(lián)合多西他賽及潑尼松治療CRPC的試驗中，對照組給予多西他賽及潑尼松治療，研究組在對照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合康艾注射液治療。結(jié)果顯示研究組療效總有效率和止痛效率明顯高于對照組(P<0.05)，而且研究組骨轉(zhuǎn)移病灶消退7例，有14例患者轉(zhuǎn)移灶顯著縮小或變淺，總有效率為65.63%，而對照組骨轉(zhuǎn)移病灶消退2例，只有7例患者轉(zhuǎn)移灶顯著縮小或變淺，總有效率為34.38%，且研究組患者骨髓抑制、肝腎功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組患者(P<0.05)。另外，姜黃素、藤黃酸等其他類中藥也可用于CRPC的治療[26]。目前在臨床應(yīng)用方面，對于中西藥聯(lián)合治療CRPC的方案并不多，所以探索此類研究方案具有廣闊的前景。

2.6.2 肽類藥物 肽類藥物在治療癌癥方面常常以高選擇性、低毒性著稱。它能夠特異性地靶向癌細(xì)胞，從而最大程度地減少對正常細(xì)胞的暴露。一種新藥PEP06多肽30是來源于血管生成抑制劑內(nèi)皮抑素的活性片段，由RGDRGD六肽與內(nèi)皮抑素NH2片段的1～24個氨基酸殘基的末端融合而成[27]。研究表明PEP06多肽30可以通過介導(dǎo)整合素αvβ3、FAK、Src信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮抗腫瘤作用[27-28]。而在前列腺癌中，整合素αvβ3、FAK、Src信號轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)腫瘤的粘附、侵襲、免疫逃逸和新血管形成[27-29]。上述研究表明PEP06多肽30將可能成為CRPC潛在的治療選擇。近幾年，有學(xué)者在PEP06多肽30的基礎(chǔ)上增加了QRD肽，合成了同時具有RGDRGD肽和QRD肽的內(nèi)皮抑素33肽。QRD肽是另一種能夠競爭性結(jié)合整合素α6β1的肽類[30]。因為整合素α6β1參與了CRPC的生存，所以在理論上內(nèi)皮抑素33肽的抑瘤途徑更多，但缺乏進(jìn)一步的實(shí)驗支持。相信在不久的將來，此類新興肽會成為CRPC的治療選擇。

2.6.3 奧拉帕尼 奧拉帕尼是靶向蛋白聚二磷酸腺苷聚合酶(Poly ADP-ribose polymerase，PARP)的抑制劑，可在BRCA1/2缺失的腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)合成殺傷力[31]。約15%～35%的CRPC包含DNA修復(fù)缺陷，包括BRCA1/2、ATM、ATR和RAD51等的缺陷[32]。在一項Ⅲ期臨床試驗對比奧拉帕尼與恩雜魯胺/阿比特龍治療具有同源重組修復(fù)基因缺陷的mCRPC患者的研究中[33]，存在BRCA1/2和/或ATM突變的患者在奧拉帕尼組和對照組的中位PFS分別為7.39個月和3.55個月(P<0.0001)，中位OS分別為18.50個月和15.11個月(P=0.0173)，且患者疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險顯著降低?？梢妼τ诖嬖贐RCA1/2和/或ATM突變的CRPC患者，奧拉帕尼的治療優(yōu)勢明顯高于恩雜魯胺/阿比特龍。目前，其它類PARP抑制劑還有Rucaparib、Talazoparib等，但它們還在進(jìn)一步研究中。

2.6.4 其他 促紅細(xì)胞生成素肝細(xì)胞受體(Erythropoietin-producing hepatocellular，Eph)家族是酪氨酸激酶受體家族中最大的一個亞族，EphB6是一種缺乏酪氨酸激酶活性的特殊Eph受體，其低表達(dá)水平與腫瘤的遷移、侵襲密切相關(guān)。包樂等[34]研究表明EphB6能顯著地抑制PCa的發(fā)生發(fā)展。隨著研究的深入，EphB6將有望成為CRPC治療和預(yù)后的新靶點(diǎn)。另外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)了一種與人類疾病密切相關(guān)的新蛋白質(zhì)QKI蛋白能夠有效抑制前列腺癌的體內(nèi)外增殖。

3 小結(jié)與展望

本文對CRPC的治療藥物進(jìn)行了綜述。但我們更應(yīng)該清楚的是，患者往往來就診時，該病已進(jìn)展到了晚期，不能達(dá)到早診斷、早治療的要求，因此發(fā)現(xiàn)用于疾病早期診斷的的分子生物標(biāo)志物迫在眉睫。目前以多西他賽為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案是臨床上應(yīng)用最多的治療方案，對于多西他賽耐藥的患者雖然有醋酸阿比特龍、sipuleucel-T等替代療法，但治療效果并不理想，因此針對不同患者研發(fā)個性化治療藥物，提高患者生存效益，是當(dāng)前主要的研究方向。我們預(yù)計，隨著生物標(biāo)志物及個體化治療方案的出現(xiàn)，CRPC的治療將得到質(zhì)的改善。