限制性輸血策略在心臟外科圍術(shù)期的研究進(jìn)展

李娜娜，盧曉峰，李勇男，陶正澤，李俊偉，柳德斌

術(shù)前貧血在心臟外科中很常見，已有證據(jù)表明，術(shù)前貧血與患者術(shù)后不良結(jié)局有關(guān)［1-2］。 輸血是糾正貧血最迅速、最有效的方法，心臟手術(shù)患者圍術(shù)期輸血的比例很大［3-7］，據(jù)報道，接受單純冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者紅細(xì)胞輸注率高達(dá)90%［8］。 不同醫(yī)院間的輸血率在8%～93%之間［7］。 然而，輸血是有風(fēng)險的，隨著對貧血和輸血危害的更深入研究，限制性輸血原則在心臟外科越來越受到關(guān)注，但目前仍缺乏統(tǒng)一的輸血指導(dǎo)原則。

1 貧血及輸血對心臟手術(shù)的影響

1.1 貧血對心臟手術(shù)的影響及其原因 在心臟外

科手術(shù)中，術(shù)前貧血與患者的死亡率、輸血率、危重癥監(jiān)護(hù)室（critically ill intensive care unit，CICU）停留時間和總住院時間等不良結(jié)局有關(guān)［1-2，9-14］，但這些結(jié)論可能受到各種混雜因素的干擾。 有研究表明術(shù)前貧血患者死亡率從3.1%～45%不等［15-23］。 由于這些文獻(xiàn)中的研究對象術(shù)前貧血標(biāo)準(zhǔn)不一致，部分研究選擇血紅蛋白（hemoglobin，Hb）＜100 g／L或紅細(xì)胞壓積（haematocrit，HCT）＜0.30 的重度貧血患者［2］。

還有一些研究［24］未將輸血作為一個混雜因素加以控制，導(dǎo)致其結(jié)果可能存在偏差。 Carson［25］等排除了這一影響，對拒絕輸注紅細(xì)胞患者的回顧性隊列研究證實了患者死亡率隨著術(shù)前Hb 的降低而增加。 現(xiàn)大多數(shù)據(jù)來自于接受單一手術(shù)方式的患者，而不是復(fù)雜的手術(shù)［19，21，23］。 Padmanabhan［26］將接受多種類型心臟手術(shù)的患者納入研究，結(jié)果顯示：貧血患者較匹配的非貧血患者預(yù)后更差；多因素回歸分析顯示：術(shù)前貧血仍是導(dǎo)致急性腎損傷的獨立預(yù)測指標(biāo)（OR 1.76，95%CI：1.21～2.37，P＝0.002）。Boening［27］等研究表明即使考慮到貧血患者圍手術(shù)期的其他風(fēng)險（高齡、心房顫動、糖尿病等），術(shù)前貧血也使死亡率增加了3.7 倍。 此外，圍手術(shù)期發(fā)生重大不良心腦血管事件的風(fēng)險增加了2.2 倍。 von Heymann［9］證明術(shù)前貧血患者早期和晚期死亡率均顯著高于術(shù)前非貧血患者。

術(shù)前貧血對手術(shù)預(yù)后的不良影響是多因素的。①接受心臟手術(shù)的患者更易受到術(shù)前貧血的影響，他們潛在的心臟儲備不足，術(shù)中失血量大，輸血的概率更大；在易受感染的患者中，輸血可因三磷酸腺苷、2，3-二磷酸甘油酸水平的耗盡和紅細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變嚴(yán)重限制氧氣向組織的輸送［28］。 ②貧血患者患糖尿病和腎病等疾病的發(fā)病率很高，這使他們不良預(yù)后的風(fēng)險更高。 ③有證據(jù)表明心肺轉(zhuǎn)流（cardiopulmonary bypass， CPB）中血液稀釋會導(dǎo)致組織缺氧和術(shù)后腎損傷［15，29-30］。

1.2 輸血對心臟手術(shù)的影響 輸血是心臟外科糾正貧血最常用的方法，然而輸血是有風(fēng)險的，包括急性溶血反應(yīng)和非溶血反應(yīng)，病毒和細(xì)菌等疾病的傳播。 在既往研究中，輸血患者的死亡率明顯高于非輸血患者［31-32］（P＜0.0001），即使接受1 單位紅細(xì)胞輸血的患者，術(shù)后死亡率也增加了77%。 輸血帶來的非傳染性風(fēng)險，如輸血引起的急性肺損傷，在心臟手術(shù)患者中發(fā)生的頻率更高［33］，這可能是由于心臟手術(shù)引起的全身和肺部炎癥增加［34］，并可導(dǎo)致5%～13%的病死率［35-36］。 但針對貧血和心肌梗死患者的一些研究則表明輸血可能是有益的（OR 0.42，95%CI：0.20 ～0.89 ）［37］，尤其是對于65歲以上的患者（OR 0.69，95%CI：0.53 ～0.89）［38］。如何去平衡貧血與輸血帶來的風(fēng)險尚無定論。

2 心臟外科輸血閾值的變化

紅細(xì)胞輸血閾值定義為患者輸血時的臨界HCT／Hb 或者紅細(xì)胞體積。 Hb 濃度作為輸血閾值的設(shè)定一直以來頗具爭議。 最早被廣泛接受的臨床輸血標(biāo)準(zhǔn)是Hb 水平下降到100 g／L 以下或HCT 降到0.30 以下。 Adams and Lundy 于1942 年首次提出“10／30 規(guī)則”［39］，數(shù)十年后，為了研究影響臨床醫(yī)生輸血決定的因素開始引入“輸血閾值”一詞，即在Hb 濃度低于某一臨界值應(yīng)給予輸血治療。 隨后，根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院共識會議報告［40］，指南推薦可根據(jù)共患疾病的存在情況使用范圍在60 g／L 至100 g／L 之間的Hb 值［41-43］。 限制性輸血閾值是指較低的Hb 值即給予患者輸血治療，美國血庫協(xié)會指導(dǎo)方針建議在大多數(shù)臨床環(huán)境中使用70 g／L 到80 g／L 的限制性輸血閾值［43］。 自由輸血閾值指較高的Hb 水平值開始輸血治療，最常見的是90 g／L 至100 g／L。 在一項研究心臟外科限制性輸血策略與自由輸血策略的meta 分析中［44］，納入了13 篇隨機(jī)對照試驗，其中8 篇成人試驗限制性輸血閾值采用Hb 70 ～90 g／L 或HCT 0.24，自由輸血閾值采用Hb 85～100 g／L 或HCT 0.28～0.30，5 篇未成年人試驗限制性輸血閾值采用Hb 70～90 g／L，自由輸血閾值采用Hb 95～130 g／L。

3 心臟外科中的輸血策略

紅細(xì)胞輸血與患者不良結(jié)局有密切關(guān)系，限制性輸血原則也越來越受到醫(yī)護(hù)人員的關(guān)注，限制性輸血策略與自由輸血策略的安全性和有效性也因此一直備受關(guān)注，心臟術(shù)后輸血需求試驗［45］是第一個探討擇期心臟手術(shù)患者的圍術(shù)期限制性紅細(xì)胞輸注策略與自由輸血策略安全性的前瞻性隨機(jī)對照試驗，該試驗得出兩種策略在主要結(jié)局（包括30 d 死亡率）、及次要結(jié)局方面均無顯著性差異（P＝0.85）。但是該研究發(fā)現(xiàn)在Hb 濃度為80 g／L 的情況下，心臟源性休克的風(fēng)險會增加。 同時該研究證明了既往心臟手術(shù)史、女性、術(shù)后乳酸值、CPB 持續(xù)時間、Hb濃度基線值是紅細(xì)胞輸血的預(yù)測指標(biāo)。 輸注紅細(xì)胞的數(shù)量是導(dǎo)致不良結(jié)果的獨立危險因素（HR 1.2；95%CI：1.1 ～1.4；P＝0.002），其生存分析Kaplan-Meier 顯示：輸注5 個或更多紅細(xì)胞單位與較高的死亡率相關(guān)。

隨后Murphy 等開展了輸血指征閾降低試驗2［46］，試驗驗證限制性紅細(xì)胞輸血策略與自由策略相比，能否降低術(shù)后的發(fā)病率和醫(yī)療費用。 結(jié)果證明限制性輸血組輸血率明顯低于自由組（兩組輸血率分別為53.4%和92.2%），但是限制性輸血組死亡率高于自由組（4.2% vs. 2.6%；HR 1.64；95%CI：1.00～2.67；P＝0.045），造成這一現(xiàn)象的原因尚不清楚。 心臟外科手術(shù)的輸血要求Ⅲ試驗［47］是一項多中心、大型、非劣效性隨機(jī)對照試驗，該試驗結(jié)果認(rèn)為從全因死亡率、腦卒中、心肌梗死、新發(fā)的腎功能衰竭伴透析方面考慮，限制性輸血策略和自由輸血策略同樣安全有效，且限制性輸血組節(jié)約了血資源，減少了患者輸血的風(fēng)險。 一項亞組分析發(fā)現(xiàn)在75 歲或75 歲以上的患者中，限制性輸血組的綜合風(fēng)險明顯低于自由輸血組（OR 0.70；95%CI：0.54～0.89）。

Shehata［44］等薈萃分析證明限制性輸血策略并不會導(dǎo)致30 d 死亡率（RR 0.96；95%CI：0.76 ～1.21）、心肌梗死（RR 1.01；95%CI：0.81 ～1.26）、腎功能衰竭（RR 0.96；95%CI：0.76 ～1.20）、中風(fēng)（RR 0.93；95%CI：0.68 ～1.27）、感染（RR 1.12；95%CI：0.98～1.29）和心律失常（RR 0.97；95%CI：0.91 ～1.04）的風(fēng)險增加，但限制性輸血組輸血率降低了約30%（RR 0.69；95%CI：0.67 ～0.71）。 目前的研究證明限制性輸血策略在心臟外科某些方面是安全有效的，但是尚未明確得出輸血的安全閾值，況且大部分文獻(xiàn)只涉及了具有中高危死亡風(fēng)險的患者，所得出的結(jié)論可能并不適合所有患者。

4 總結(jié)與展望

目前大多數(shù)臨床醫(yī)生一致認(rèn)為，當(dāng)Hb 濃度低于60 g／L 時，患者的風(fēng)險會增加；當(dāng)Hb 濃度超過100 g／L 時，很少有非出血患者受益于紅細(xì)胞輸血。研究證明了限制性輸血策略在心臟手術(shù)患者中是有效和安全的，并且限制性輸血策略可以有效節(jié)約血資源，避免不必要的輸血。 口服鐵替代療法治療圍手術(shù)期貧血與輸血相比，是一種安全、廉價、相對方便的治療方法，術(shù)前使用促紅細(xì)胞生成素是糾正貧血和減少心臟手術(shù)中異基因輸血的有效方法。 未來的研究還需要評估其他可能補(bǔ)充Hb 濃度的生理參數(shù)，作為紅細(xì)胞輸血的更好的使發(fā)因素，同時可以將外科醫(yī)生和麻醉師進(jìn)行盲法治療分配，并允許其他工作人員根據(jù)研究方案做出輸血決定。 目前研究對象主要為成年人，兒童和老年人為研究對象者甚少，且心臟手術(shù)類型主要指接受CPB 的冠狀動脈旁路移植術(shù)和／或瓣膜置換術(shù)，因此需要更多的試驗指導(dǎo)不同人群、不同手術(shù)類型的限制性輸血策略。