治療性藥物監(jiān)測(cè)在結(jié)核病治療中的應(yīng)用進(jìn)展

李鳳梅

（賀州市人民醫(yī)院，廣西賀州，542899）

結(jié)核病仍是威脅人類(lèi)健康的主要傳染性疾病[1]。有相關(guān)數(shù)據(jù)顯示[2]，21 世紀(jì)10年代世界范圍內(nèi)新發(fā)結(jié)核病患者高達(dá)1040萬(wàn)余人，死亡病例高達(dá)170 例余人。針對(duì)該類(lèi)患者主要采取化學(xué)治療方式，給予有效的結(jié)核病治療后，疾病的傳播基本停止。結(jié)核病有效治療主要是指治療結(jié)束后能阻止疾病的復(fù)發(fā)，但需以足量的藥物劑量與充足的持續(xù)時(shí)間為基礎(chǔ)。臨床標(biāo)準(zhǔn)的6 個(gè)月治療方案度對(duì)藥物敏感性結(jié)核病具有良好的臨床效果，但長(zhǎng)期使用多種藥物會(huì)增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[3]。而不良反應(yīng)會(huì)造成治療停止或中斷，給臨床治療帶來(lái)較大的難度。治療藥物檢測(cè)是一項(xiàng)較為新穎的臨床藥物分支學(xué)科，其能通過(guò)現(xiàn)代分析技術(shù)對(duì)生物樣本中藥物及相關(guān)活性代謝物濃度進(jìn)行分析，從而確立治療濃度，保障藥物合理使用，提升治療效果。本文就近年來(lái)臨床針對(duì)治療性藥物監(jiān)測(cè)在結(jié)核病治療中的應(yīng)用進(jìn)行整合，綜述如下。

1 抗結(jié)核藥物治療性藥物監(jiān)測(cè)的適應(yīng)癥

現(xiàn)如今，臨床推薦的抗結(jié)核病藥物根據(jù)患者的體重制定合理的用量，但由于藥物的藥代動(dòng)力學(xué)存在個(gè)體差異，藥物水平低于理想藥物濃度，造成結(jié)核藥耐藥性和治療中斷，毒性藥物水平會(huì)造成藥物不良反應(yīng)[4]。治療性藥物檢測(cè)主要是以血清藥物濃度為指導(dǎo)的個(gè)體化給藥方式，能提升治療質(zhì)量，減低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。該方式在臨床上被廣泛應(yīng)用。目前臨床報(bào)道了部分抗結(jié)核藥物的藥效學(xué)與治療性藥物監(jiān)測(cè)相關(guān)研究。治療性藥物監(jiān)測(cè)的適應(yīng)癥包含以下幾點(diǎn)[5]：①出現(xiàn)不良反應(yīng)的抗結(jié)核病治療患者或（和）艾滋病感染者；②標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)2 個(gè)月內(nèi)未顯示痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰者；③2 型糖尿病引發(fā)吸收不良的胃腸道問(wèn)題等。

2 抗結(jié)核藥物治療性藥物監(jiān)測(cè)

抗結(jié)核藥物的濃度峰值相較于谷濃度更重要，較多抗結(jié)核藥物的谷濃度通常較低，往往低于測(cè)定方式的測(cè)量極限。為此，除某些藥物（例如福布?。┛刹扇∮盟?h 后樣片預(yù)估濃度。但由于藥物經(jīng)口服的變異性與單一時(shí)間點(diǎn)，從而錯(cuò)失反映實(shí)際峰值時(shí)間的狀況，服藥6h 第2 個(gè)樣片通常用于體現(xiàn)潛在的延遲吸收，能為相關(guān)藥物吸收狀態(tài)提供相關(guān)信息[6-7]。臨床各種藥物的藥物濃度監(jiān)測(cè)方式不同，但往往使用高效液相色譜法。LC-MS/MS是一種簡(jiǎn)便、迅速的檢驗(yàn)方式，能同時(shí)監(jiān)測(cè)20 種抗結(jié)核病藥物，包含一線(xiàn)、二線(xiàn)藥物。

3 發(fā)展中的治療性藥物監(jiān)測(cè)

隨著現(xiàn)代分析技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床技術(shù)的提升，應(yīng)用于治療性藥物監(jiān)測(cè)的兩項(xiàng)新技術(shù)，即有限采樣點(diǎn)與干血點(diǎn)分析采樣策略。有限采樣法主要是指一種使用有限數(shù)目的最佳采樣時(shí)間點(diǎn)的方式[8]。在該方式找那個(gè)使用典型的2 種或以上樣本評(píng)估藥物暴露量。在該研究中使用藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型與蒙特卡模擬法計(jì)算最佳采樣時(shí)間。獲取最佳采樣點(diǎn)集合人群藥物代謝動(dòng)力學(xué)可適用于0～24h 藥時(shí)曲線(xiàn)下面積，0～24h 藥時(shí)曲線(xiàn)下面積與最低抑菌濃度的比值是預(yù)測(cè)藥物效率的最佳方式。干血點(diǎn)分析是收集少量的全血樣本，將其滴入濾紙上風(fēng)干。在分析前，使用圓孔形打孔器在樣品取截取小圓片，再滴入溶劑洗脫[9]。而后干血紙片上的樣品即可使用分析的實(shí)驗(yàn)方式。于干血紙片上使用高效液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用的技術(shù)可以得到抗結(jié)核藥物的血液濃度。與傳統(tǒng)血漿采樣比較，干血紙片操作簡(jiǎn)便，價(jià)格低廉，且保存時(shí)間較長(zhǎng)，穩(wěn)定性高。

4 治療性藥物監(jiān)測(cè)交叉學(xué)科及發(fā)展方向

經(jīng)臨床長(zhǎng)達(dá)30 余年的發(fā)展，治療性藥物監(jiān)測(cè)逐漸形成完整的體系，并在臨床治療中起到重要價(jià)值。但在處理方式與臨床應(yīng)用中治療性藥物監(jiān)測(cè)仍存在較多的不足，難以滿(mǎn)足臨床需求[10-11]。例如影響血漿、映體蛋白結(jié)合率、血液濃度有藥效之間關(guān)系被活性代謝物時(shí)，血藥濃度難以反映正確的藥效。此外，因某些藥物濃度的個(gè)體差異較大，臨床上不能采取單一指標(biāo)對(duì)用藥進(jìn)行指導(dǎo)，且基因多態(tài)性是造成個(gè)體差異的主要因素[12-13]?，F(xiàn)如今，臨床藥物性檢測(cè)方式通常對(duì)血清或血漿中藥物的總濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，借助恒定的血漿蛋白結(jié)合率估計(jì)游離藥物濃度。同時(shí)，較多因素（諸如手性藥物、活性代謝物對(duì)映體、受體對(duì)藥物的反應(yīng)性等）會(huì)造成藥效與血藥濃度之間關(guān)系的改變[14]。為此，測(cè)定藥物血液濃度指導(dǎo)臨床用藥有造成治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，為進(jìn)一步精準(zhǔn)的評(píng)估藥效相關(guān)的血藥膿性，需開(kāi)展活性代謝物、游離藥物和映體監(jiān)測(cè)具有重要意義[15]。

5 小結(jié)

總而言之，隨著臨床需求的逐漸迫切需求、各藥學(xué)基礎(chǔ)研究的深入，測(cè)試手段的優(yōu)化，治療性藥物監(jiān)測(cè)步入高速發(fā)展階段。治療藥物監(jiān)測(cè)是一種以藥物治療期間血清藥物濃度為指導(dǎo)的個(gè)體化藥物治療，通過(guò)監(jiān)測(cè)患者是治療過(guò)度或是治療不足來(lái)優(yōu)化治療方案，可促使治療成功率進(jìn)一步提高。隨著機(jī)制藥物基因組學(xué)、群體藥動(dòng)學(xué)等較差科學(xué)理念的引進(jìn)，促使治療性藥物監(jiān)測(cè)內(nèi)容逐漸豐富，也加速了基礎(chǔ)研究的發(fā)展，形成良性循環(huán)。在日后治療性藥物監(jiān)測(cè)研究方向中，藥物種類(lèi)需在豐富的基礎(chǔ)上滿(mǎn)足特異性，為臨床提供全面的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目。