超聲影像學(xué)聯(lián)合血清學(xué)檢查和基因檢測對甲狀腺微小乳頭狀癌的臨床應(yīng)用進展

寧春景，王雙龍，呂 鑌（通訊作者）

（1濟寧醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院 山東 濟寧 272100）

（2濟寧市第一人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科 山東 濟寧 272100）

甲狀腺癌是一種起源于甲狀腺濾泡上皮或濾泡旁細胞的惡性腫瘤，也是頭頸部最常見的惡行腫瘤之一，其發(fā)生與居住環(huán)境、生活習(xí)慣遺傳及激素水平等因素有關(guān)。近年來，隨檢測水平的提高直徑＜1 cm的甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma, PTMC）檢出率顯著增加。隨著對甲狀腺癌的深入研究和探索甲狀腺癌診療理念也隨之變化，本文就甲狀腺相關(guān)的高頻超聲影像表現(xiàn)、血清學(xué)檢查、細針穿刺病理學(xué)檢查（fine-needle aspiration, FNA）和分子檢測等方法對甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的臨床診斷和研究進展進行闡述。

1 甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲表現(xiàn)

超聲檢查是甲狀腺結(jié)節(jié)的首選影像學(xué)檢查方法，使甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率高達50%～60%，超聲應(yīng)描述甲狀腺結(jié)節(jié)的大小、形狀、邊緣、回聲、血流、縱橫比、鈣化情況，同時評估甲狀腺結(jié)節(jié)周邊引流的區(qū)域淋巴結(jié)，由于甲狀腺結(jié)節(jié)超聲表現(xiàn)復(fù)雜多變，良惡性結(jié)節(jié)超聲某些特征無明顯的界限，經(jīng)驗不足的超聲醫(yī)師診斷有偏差，需要統(tǒng)一的甲狀腺結(jié)節(jié)分類標準幫助臨床醫(yī)師定性，目前主要的分類系統(tǒng)有美國放射學(xué)會（American College of Radiology, ACR）于2017年公布的甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（thyroid imaging reporting and data system, TI-RADS）、2015年美國甲狀腺學(xué)會（american thyroid association, ATA）成人甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南和2011年的Kwak TI-RADS等。

ACR TI-RADS將甲狀腺結(jié)節(jié)的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、回聲、局灶性強回聲、邊緣5個方面納入研究，對于實性、低回聲或極低回聲、縱橫比＞1、形狀不規(guī)則、鈣化情況進行評分后求和分為5類，ACR TI-RADS與其他TI-RADS相比更有優(yōu)勢，ACR系統(tǒng)對惡性腫瘤的活檢惡性率更高[1]，主要是因為排除了更多的良性結(jié)節(jié)。但沒有納入彈性成像及結(jié)節(jié)血流信號特征，ACR TI-RADS還待進一步完善。ATA指南根據(jù)甲狀腺結(jié)節(jié)超聲表現(xiàn)及是否有周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為良性、極低危、低危、中危和高危5個等級，但將危險程度不同的可疑惡性超聲特征劃分到同一分類中。Kwak TI-RADS在Horvath等和Park等研究的基礎(chǔ)上使TI-RADS分級標準更加簡化，利用可疑超聲特征的數(shù)量分為TI-RADS1-5類，區(qū)分3類和4類病變是至關(guān)重要的，因為前者一般進行影像學(xué)隨訪，后者需要活檢確認。為了更好地增加醫(yī)生和患者的溝通，第4類被進一步4a、4b、4c類，分類簡易且敏感度高，但沒有將甲狀腺外侵犯納入分級標準[2]。

甲狀腺結(jié)節(jié)分類系統(tǒng)各有優(yōu)缺點，使與臨床醫(yī)生的交流更為方便，使甲狀腺結(jié)節(jié)的分級對于超聲初學(xué)者更易于掌握。良性結(jié)節(jié)表現(xiàn)為海綿狀結(jié)構(gòu)、囊腫伴膠體凝塊、長頸鹿斑塊和彌漫性高回聲（白騎士結(jié)節(jié)），特異性為100%。

2 甲狀腺癌患者血清促甲狀腺激素及白細胞介素-35水平

2.1 促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）

相關(guān)研究表明，TSH作為促甲狀腺生長因子，它的異常升高與甲狀腺癌的發(fā)生密切相關(guān)，越高的TSH水平可導(dǎo)致甲狀腺癌預(yù)后更差。學(xué)者張凌[3]通過對4639例甲狀腺結(jié)節(jié)病患者的臨床病理資料進行分析，得出術(shù)前血清TSH水平升高與乳頭狀甲狀腺癌的發(fā)生密切相關(guān)，并采用1ogistic回歸分析證實高水平血清TSH為發(fā)病的獨立危險因素。學(xué)者李建周等[4]通過對330例手術(shù)證實的甲狀腺疾病患者進行分析，血清TSH水平過高或過低都與甲狀腺癌的風險呈正相關(guān)。TSH水平越高，甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)病率越高，分期越晚[5]。

2.2 白細胞介素-35（IL-35）

IL-35是一種新型的免疫抑制細胞因子，為IL-12家族中的一員，IL-35在腫瘤免疫中的作用處于探索階段，在抑制腫瘤活性、抑制癌細胞生長、提高癌細胞凋亡敏感性等方面可能有重要作用，Long等[6]研究表明，通過阻滯細胞周期的變化IL-35可抑制癌細胞的分化，還可以通過調(diào)節(jié)腫瘤細胞凋亡基因的表達水平，使其對凋亡敏感。

3 BRAF基因檢測

隨著PTMC發(fā)病率的增加，人們對PTMC的診斷方式越來越重視，因為不同的診斷方式得出的危險分層不同，這將直接影響患者后續(xù)的治療，包括是否觀察復(fù)查、隨訪的頻率、手術(shù)切除的范圍和輔助射頻消融的使用等。超聲引導(dǎo)下細針穿刺細胞學(xué)檢查是診斷甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)最有效的方法，但由于目標結(jié)節(jié)較小對醫(yī)生有較高的技術(shù)和經(jīng)驗依賴性，仍有15%～30%的甲狀腺結(jié)節(jié)無法確定其性質(zhì)[7]，這就促使分子檢測在甲狀腺不確定結(jié)節(jié)診斷領(lǐng)域的發(fā)展。

BRAF基因?qū)儆赗AF家族中的一員，作為重要的基因分子，其編碼的蛋白質(zhì)可調(diào)節(jié)細胞的生長和凋亡，當其發(fā)生突變后會促使腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，黃美玲[8]通過對BRAF V600E突變與甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)的35篇文獻3404例病例進行Meta分析，得出BRAF V600E基因突變與PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生呈正相關(guān)。學(xué)者Zhang等[9]研究發(fā)現(xiàn)在PTC中，BRAF V600E可引起W1P1的過表達和低甲基化，使W1P1像致癌蛋白一樣促進PTC的侵襲性腫瘤行為，在PTMC中BRAF V600E突變率高達29～83%[10]，可用于篩選可能發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高風險患者，且減少對低危患者的過度治療，節(jié)約了醫(yī)療資源。

4 挑戰(zhàn)與前景

聯(lián)合應(yīng)用超聲聲像圖、甲狀腺相關(guān)血清學(xué)檢查和基因檢測，優(yōu)勢互補，精準的危險分層可減少不必要的手術(shù)，為是否進行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃提供依據(jù)，且對于有經(jīng)驗的外科醫(yī)生，甲狀腺中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率并不比單純的病灶切除術(shù)高，減少了術(shù)后復(fù)發(fā)率和再次手術(shù)的可能。Takano T[11]研究認為對于青少年P(guān)TMC的生長速度十分緩慢，早期發(fā)現(xiàn)并評估侵襲性將導(dǎo)致過度診斷，目前對于PTMC的研究較為廣泛，應(yīng)根據(jù)年齡及臨床癥狀選擇干預(yù)方式，有些機制尚未闡明，且大多研究為回顧性分析，可能會引入選擇偏差。需要更多的前瞻性研究，更精準地評估PTMC危險分層，從而更好地指導(dǎo)PTMC的檢測與治療。