牙周炎與消化系統(tǒng)癌癥相關(guān)性研究進(jìn)展

顧雯佳， 陸海霞， 張羽， 馮希平

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院·口腔醫(yī)學(xué)院口腔預(yù)防科，國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，上海市口腔醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實驗室，上海市口腔醫(yī)學(xué)研究所，上海（200011）

目前很多研究報道了牙周炎與系統(tǒng)性疾病之間的關(guān)系，牙周炎已被認(rèn)為不僅是一種局限在口腔的疾病，也可能是全身系統(tǒng)性疾病在口腔的一種表現(xiàn)，這種關(guān)系已被廣泛關(guān)注［1］。牙周炎是由牙菌斑生物膜引起的牙周支持組織的慢性感染性疾病，主要表現(xiàn)為牙齦出血、牙周袋形成、牙槽骨吸收、牙松動移位?？谇蛔鳛橄赖钠鹗级耍c消化系統(tǒng)微生物群以及細(xì)胞因子的交疊和聯(lián)系非常密切［2］。消化系統(tǒng)癌癥是常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率高，早期診斷率低，且晚期患者治療費(fèi)用高、療效差。牙周炎與消化系統(tǒng)癌癥，尤其與食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌之間的關(guān)系一直都有報道，但牙周炎在其中的作用仍未確定，是協(xié)同還是獨(dú)立危險因素并不明確，需有更針對性的研究來控制混雜因素，以證明其相關(guān)性和因果關(guān)系。本文重點(diǎn)以食管癌、胃癌和結(jié)直腸癌這三種最常見的消化系統(tǒng)癌癥為例，對牙周炎與消化系統(tǒng)癌癥的相關(guān)性研究作一綜述，以期為消化系統(tǒng)癌的預(yù)防和治療提供參考。

1 牙周炎與食管癌的關(guān)系

最新研究顯示，食管癌（esophageal cancer，EC）的全球發(fā)病率在所有癌癥中排名第9，病死率排名第6［3］。食管癌的類型包括食管腺癌和食管鱗狀細(xì)胞癌［4］。目前研究表明，食管癌與人種、吸煙、飲酒、胃食管逆流性疾病、飲食、肥胖等因素有關(guān)［5］。研究表明牙齒缺失在食管癌的發(fā)生發(fā)展中起著潛在的作用［6］。

目前有大量研究顯示牙周炎、牙齒缺失與食管癌之間有密切的關(guān)聯(lián)。Lo 等［7］大規(guī)模隊列研究發(fā)現(xiàn)，有牙周病病史的個體患食管腺癌的風(fēng)險增加（HR＝1.43）。Nwizu 等［8］隊列研究顯示絕經(jīng)后婦女牙周病會提高患食管癌的風(fēng)險（HR＝3.28）。研究顯示牙齒缺失增加了食管鱗狀細(xì)胞癌的患病風(fēng)險（RR＝1.3）［6］。Lee 等［9］回顧性隊列研究顯示男性在接受牙周預(yù)防性潔治后患食管癌的風(fēng)險降低。Guha［10］、Abnet［11］、Hiraki［12］以及Chen 等［13］分別于中歐與拉丁美洲、伊朗、日本、中國泰興開展的四項病例對照研究均顯示牙齒缺失與患食管癌的風(fēng)險呈正相關(guān)。這些研究都提示了牙齒缺失與消化道癌癥的關(guān)系，而牙周炎又是牙齒缺失的最主要原因。

牙周炎與食管癌的相關(guān)性可能與牙周致病菌有關(guān)。有研究指出牙齦卟啉單胞菌與食管鱗狀細(xì)胞癌高患病風(fēng)險有關(guān)，而福賽坦氏菌與食管腺癌高患病風(fēng)險有關(guān)［14］。研究表明在食管鱗狀細(xì)胞癌患者上皮中可檢測到牙齦卟啉單胞菌的抗原和DNA，其具體機(jī)制可能為：牙齦卟啉單胞菌激活非受體型酪氨酸蛋白激酶家族中的Janus 激酶2（ja?nus kinase 2，JAK2）和糖原合成酶激酶3β（glyco?gen synthase kinase?3β，GSK3β）途徑，增加上皮細(xì)胞中白細(xì)胞介素?6（interleukin?6，IL?6）的產(chǎn)生；通過分泌核苷二磷酸激酶促進(jìn)腫瘤的發(fā)生；通過多種機(jī)制抑制上皮細(xì)胞凋亡；上調(diào)微小核糖核酸?203（microRNA?203，miR?203）抑制細(xì)胞凋亡，降低p53抑癌因子水平［15］。雖然這些研究結(jié)果提示牙周致病菌在食管癌致病中的作用，但缺乏口腔其他危險因素在其致病過程中作用的研究。Abnet［16］及Michaud 等［17］隊列研究表明，在控制危險因素后，牙齒缺失與食管癌之間的關(guān)系無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，對于牙周炎與食管癌的關(guān)系，還需更多研究證據(jù)的支持。

2 牙周炎與胃癌的關(guān)系

胃癌是常見的惡性腫瘤之一，其全球死亡率僅次于肺癌［3］。據(jù)估計，中國每年有22 萬余人死于胃癌，幾乎占世界胃癌死亡人數(shù)的一半［3］。胃癌的發(fā)病機(jī)制是一個多因素、多階段的過程，最常見的危險因素是幽門螺桿菌感染、吸煙和酗酒。目前有一些研究表明牙周炎、牙齒缺失與胃癌之間有密切聯(lián)系。meta 分析表明牙齒缺失可能和胃癌發(fā)病率增加有關(guān)［18］。Lo 等［7］研究顯示有牙周病病史的個體患胃腺癌的風(fēng)險增加。一項牙周病原菌定植與胃癌癌前病變相關(guān)性的橫斷面研究表明，胃癌癌前病變患者相較于對照組，其探診出血發(fā)生率較高、牙周情況較差［19］。

牙周炎與胃癌的關(guān)系可能與口腔細(xì)菌多樣性改變相關(guān)。研究顯示有胃癌前病變的患者口腔中齒垢密螺旋體、福賽坦氏菌和伴放線聚集桿菌的定殖增加，牙菌斑中的細(xì)菌多樣性降低［19］。最新研究表明，當(dāng)患有牙周炎時，口腔就會成為幽門螺桿菌的胃外貯存場所，而幽門螺桿菌感染是胃癌的最大危險因素之一［20］。動物實驗顯示，幽門螺桿菌可誘發(fā)小鼠胃慢性萎縮性胃炎，可改變胃內(nèi)微生物群［21］。與胃癌發(fā)生有關(guān)的幽門螺桿菌成分主要有細(xì)胞毒素相關(guān)基因A（cytotoxic?associated gene A，CagA）和空泡毒素A（vacuolating cytotoxin，VacA）這兩種毒素。由細(xì)胞毒素相關(guān)基因（cytotox?ic?associated gene，Cag）致病性島編碼形成的蛋白質(zhì)cag?T4SS 通過細(xì)菌和上皮細(xì)胞膜將CagA 從黏附的幽門螺桿菌輸入到宿主細(xì)胞中；而VacA 作為一種分泌毒素，可引起宿主胃上皮細(xì)胞的空泡化、線粒體膜通透性改變、自噬和凋亡等［22］。這些研究表明牙周病原菌和口腔細(xì)菌多樣性改變是導(dǎo)致胃癌前病變風(fēng)險增加的重要因素。

然而，Michaud 等［17］在美國的隊列研究以及Shakeri 等［23］在伊朗開展的病例對照研究，均顯示牙周炎與胃癌之間的關(guān)系無統(tǒng)計學(xué)意義。這些不同的研究結(jié)果可能由于研究對象的種族或研究的方法不同所致，因此還需要更多設(shè)計嚴(yán)密的隊列研究或者臨床隨機(jī)對照試驗來證實。

3 牙周炎與結(jié)直腸癌的關(guān)系

結(jié)直腸癌包括結(jié)腸癌和直腸癌，其全球發(fā)病率在所有癌癥中分別排名第4 和第9［3］。結(jié)直腸癌是美國最常見的惡性腫瘤之一，其男性發(fā)病率比女性高30%～40%［24］。除了與食管癌、胃癌相似的因素外，結(jié)直腸癌的危險因素包括息肉形成、血吸蟲病、慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎。meta 分析表明，牙齒喪失與結(jié)直腸癌的風(fēng)險增加相關(guān)［25］。

幾項大規(guī)模研究均顯示牙周炎或牙齒脫落與結(jié)直腸癌相關(guān)。美國國家健康和營養(yǎng)調(diào)查中，牙周炎患者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險顯著增加（RR＝3.58）［26］。在美國護(hù)士人群中進(jìn)行的大規(guī)模隊列研究［27］顯示，17 顆牙以下的女性患結(jié)直腸癌的風(fēng)險較高（HR＝1.20）。Michaud 等［28］在黑人和白人老年人中進(jìn)行的隊列研究中顯示重度牙周炎的結(jié)直腸癌發(fā)病率升高（HR＝2.12）。Arora 等［29］在15 333名瑞典雙胞胎進(jìn)行的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，牙周炎可增加患結(jié)直腸癌的風(fēng)險（HR＝1.62）。

牙周炎與結(jié)直腸癌的相關(guān)性可能與牙周炎患者具核梭桿菌感染相關(guān)。研究指出，作為牙周炎第二復(fù)合體中的微生物，具核梭桿菌在結(jié)直腸癌組織中富集，并與患者生存期的縮短有關(guān)［30］。Fa?dA 黏附素作為介導(dǎo)具核梭桿菌附著和侵襲的主要成分，激活E?鈣黏蛋白/β?連環(huán)素蛋白（E?cadherin/β?catenin）途徑，誘導(dǎo)大腸癌DNA 損傷和細(xì)胞生長。實驗顯示，F(xiàn)adA 基因敲除后，小鼠大腸癌細(xì)胞DNA 損傷較少［31］。上述研究提示牙周炎致病菌具核梭桿菌可能是結(jié)直腸癌的危險因素，但仍缺乏明確的證據(jù)證實這種因果關(guān)系。

也有部分研究提出，牙齒脫落作為牙周炎表現(xiàn)之一，并不能證明與結(jié)直腸癌相關(guān)。Michaud 等［17］隊列研究及Hiraki 等［12］病例對照研究發(fā)現(xiàn)，牙齒脫落與頭頸癌、食管癌、肺癌、腎癌和胰腺癌的風(fēng)險增加相關(guān)，但與結(jié)直腸癌和卵巢癌無關(guān)。

4 牙周炎與消化道癌癥相關(guān)作用機(jī)制

多數(shù)文獻(xiàn)表明，牙周炎與食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌之間有一定相關(guān)性，而其機(jī)制有很多共同點(diǎn)，也有其特殊之處。

4.1 微生物

與牙周炎關(guān)系密切的齦下細(xì)菌可按其聚集特性以及與牙周狀況的關(guān)系，分為6 個主要微生物復(fù)合體。其中，紅色復(fù)合體中的牙齦卟啉單胞菌、福賽坦氏菌、齒垢密螺旋體，橙色復(fù)合體中的具核梭桿菌，以及綠色復(fù)合體中的伴放線聚集桿菌，這些與牙周炎密切相關(guān)的細(xì)菌，與食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌高患病風(fēng)險相關(guān)。這些牙周致病菌分泌大量毒力因子和致病酶，抑制或逃避宿主的非特異性免疫功能，不僅對牙周組織產(chǎn)生損害，并且對宿主全身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生一定攻擊，而消化道與口腔相通的解剖特性，使得其成為消化道癌癥的潛在危險因素［32］。

4.2 免疫炎癥因子

研究證實白細(xì)胞介素?1β（interleukin?1β，IL?1β）、IL?6、腫瘤壞死因子?α（tumor necrosis factor?α，TNF?α）等炎癥細(xì)胞因子在牙周組織的破壞中起關(guān)鍵作用［1］，這些炎癥因子在牙周炎患者與食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌患者血漿中均升高［4，33?34］。IL?1β 激活內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子，為腫瘤進(jìn)展提供炎癥微環(huán)境［30］；IL?1β 也與促進(jìn)細(xì)胞遷移的E?cadherin 低表達(dá)有關(guān)，導(dǎo)致更高的侵襲性和較低的患者生存率［35］；同時IL?1β 誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶?9（matrix metalloprotein?9，MMP?9）的表達(dá)，在腫瘤侵襲中起作用。IL?6 可通過增加基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)來影響侵襲和轉(zhuǎn)移的過程［34］；IL?6 還可上調(diào)各種黏附分子表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，對腫瘤擴(kuò)散產(chǎn)生影響；大多數(shù)IL?6 靶向基因與細(xì)胞周期進(jìn)程和凋亡抑制有關(guān)，可能對癌癥的發(fā)展產(chǎn)生影響［30］。TNF?α 可誘導(dǎo)活性氧化合物和金屬蛋白酶的產(chǎn)生［36］，產(chǎn)生的活性氧具有誘導(dǎo)DNA 損傷的能力，而產(chǎn)生的金屬蛋白酶會影響運(yùn)動和侵襲過程。

除了上述微生物及免疫炎癥因子外，甲酰肽受體參與炎癥反應(yīng)，在多種癌癥中起重要作用［37］。由此推測，牙周炎可能增加炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)過程，從而增加食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌的風(fēng)險。從基因?qū)W角度，微小核糖核酸和RNA 結(jié)合蛋白受靶點(diǎn)核因子κB（nuclear factor kappa?B，NF?κB）信號通路基因的調(diào)控，而NF?κB被認(rèn)為是炎癥性疾病的治療靶點(diǎn)，特別是牙周炎。牙周炎與胃癌、結(jié)直腸癌等多種癌癥的發(fā)生發(fā)展均有一定相關(guān)性［38?39］，但具體機(jī)制尚不明確。

5 小 結(jié)

大多數(shù)研究表明，在調(diào)整了性別、年齡、吸煙、飲酒以及其他全身健康相關(guān)因素后，牙周炎與食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌這三類消化系統(tǒng)癌癥相關(guān)。目前關(guān)于牙周炎與癌癥的相關(guān)機(jī)制主要有微生物、免疫、炎癥和基因四方面，但大多尚不明確，需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究來加以驗證及探索。此外，牙周炎的嚴(yán)重程度與癌癥風(fēng)險的強(qiáng)弱也可能存在關(guān)聯(lián)，但目前很少有研究牙周炎嚴(yán)重程度與癌癥的關(guān)系。因此，在今后研究中應(yīng)由專業(yè)醫(yī)生對研究對象進(jìn)行仔細(xì)的口腔及全身檢查，得到準(zhǔn)確的牙周炎診斷及分型分度，再進(jìn)一步分析牙周炎與癌癥的關(guān)系。

【Author contributions】Gu WJ wrote the article. Lu HX, Zhang Y,Feng XP revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.