10號(hào)染色體三體、嵌合及單親二體的遺傳學(xué)診斷及臨床特征

郭婧 徐曉園 滿丹丹

(1.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510080；2.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，廣東汕頭 515041；3.湘潭市婦幼保健院，湖南 湘潭 411104)

10號(hào)染色體是中等大小的亞中著絲粒染色體。10號(hào)染色體包含超過(guò)1.33億個(gè)堿基對(duì)，約700～800個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因，占細(xì)胞總DNA的4%～4.5%[1,2]。由于10號(hào)染色體三體、嵌合型10號(hào)染色體三體及10號(hào)染色體單親二體都較為罕見(jiàn)，在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中報(bào)道較少，因此給產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢帶來(lái)了一定困難。本文主要對(duì)10號(hào)染色體三體、嵌合型10號(hào)染色體三體、10號(hào)染色體單親二體的臨床特征、發(fā)生率、診斷、發(fā)生機(jī)制、治療與預(yù)后以及再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等進(jìn)行綜述，從而為產(chǎn)前診斷及遺傳咨詢提供指導(dǎo)和幫助。

1 10號(hào)染色體三體及嵌合體

1.1 臨床特征 迄今為止，文獻(xiàn)共記錄3例完全型10號(hào)染色體三體產(chǎn)前案例，均未能活產(chǎn)，最常見(jiàn)的超聲特征包括胎兒頸項(xiàng)透明層厚度(nuchal translucency，NT)增厚、小頜畸形、腎缺如、顏面部異常、肢體畸形、心血管異常以及孕早期嚴(yán)重的胎兒生長(zhǎng)受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)[3-5]。其中，NT增厚是孕早期10號(hào)染色體三體的典型癥狀。

在產(chǎn)前案例中，嵌合型10號(hào)染色體三體胎兒的妊娠結(jié)局與嵌合類(lèi)型有關(guān)。嵌合型10號(hào)染色體三體通常出現(xiàn)在絨毛培養(yǎng)中，與其他異常染色體核型比較，絨毛培養(yǎng)中嵌合型10號(hào)染色體三體發(fā)生率極低，大部分屬于胎盤(pán)局限性嵌合(confined placental mosaicism，CPM)。在一個(gè)大型的絨毛嵌合體胎兒結(jié)局研究中，6例絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞核型結(jié)果為10號(hào)染色體三體嵌合，但最終證實(shí)其中5例屬于胎盤(pán)局限性嵌合2型(CPM typeⅡ)，1例為胎盤(pán)局限性嵌合3型(CPM typeⅢ)[6]。當(dāng)胎盤(pán)及胎兒細(xì)胞或組織均檢測(cè)出嵌合型10號(hào)染色體三體時(shí)，通常會(huì)出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局。Knoblauch等[7]報(bào)道1例胎盤(pán)及胎兒核型均為嵌合型10號(hào)染色體三體病例，11～13周時(shí)B超顯示胎兒頸部多房性水囊瘤及胎兒水腫，孕婦于孕15周終止妊娠，尸檢結(jié)果顯示，該胎兒生長(zhǎng)受限，僅相當(dāng)于孕11～12周胎兒大小，其他異常包括頸部巨大囊腺瘤、全身水腫、嚴(yán)重的小頜及后頜畸形、鼻子和前額突出、低耳位、軀干細(xì)長(zhǎng)、肝臟發(fā)育不全和胎盤(pán)功能減退。

此外，文獻(xiàn)共報(bào)道7例10號(hào)染色體三體嵌合體活產(chǎn)兒，包含一對(duì)活產(chǎn)的核型為10號(hào)染色體三體/單體X的雙非整倍體嵌合女性雙胞胎[8]。10號(hào)染色體三體嵌合體活產(chǎn)兒的典型臨床癥狀有：喂養(yǎng)困難、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、發(fā)育不良、瞼裂、低位耳、高腭穹、頜后縮、軀干細(xì)長(zhǎng)、明顯的足底/手掌溝、心臟異常、腎性疾病，通常在新生兒期或嬰兒期死亡[8-13]。個(gè)別患兒還伴有神經(jīng)系統(tǒng)異常，Gao等[10]在2018年報(bào)道了1例14個(gè)月的10號(hào)染色體三體嵌合女?huà)?，熒光原位雜交(fluorescent in situ hybridization，F(xiàn)ISH)結(jié)果顯示其外周血中有42%的中期細(xì)胞染色體核型為47,XX,+10，患兒除表現(xiàn)出部分上述典型特征外，還患有DandyWalker綜合征。

除此之外，10號(hào)染色體三體也是在白血病細(xì)胞和腫瘤標(biāo)本中可被觀察到的異常染色體核型之一。

1.2 發(fā)生率 10號(hào)染色體完全三體是一種罕見(jiàn)的致死性染色體異常，大部分情況下將導(dǎo)致胚胎停育或自發(fā)流產(chǎn)，但10號(hào)染色體三體在孕早期自然流產(chǎn)原因中占比較低。Jackson-Cook等[14]統(tǒng)計(jì)，10號(hào)染色體三體在孕早期自然流產(chǎn)原因中占比為1.9%。流產(chǎn)物中10號(hào)染色體三體合并其他染色體異常的情況也時(shí)有發(fā)生。王珺等[15]統(tǒng)計(jì)了1317例早期流產(chǎn)絨毛檢測(cè)結(jié)果后發(fā)現(xiàn)，10號(hào)染色體三體在孕早期自然流產(chǎn)原因中占比率約為3.79%，10號(hào)染色體三體合并其他染色體異常在孕早期自然流產(chǎn)原因中占比率約為1.51%。本文作者單位湘潭市婦幼保健院產(chǎn)前診斷中心實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)顯示，75例早期流產(chǎn)物的檢測(cè)結(jié)果中，僅檢出1例10號(hào)染色體三體，占孕早期自然流產(chǎn)原因的1.33%。由于10號(hào)染色體三體嵌合在產(chǎn)前以及活產(chǎn)兒中均較為少見(jiàn)，目前未有文獻(xiàn)對(duì)其在產(chǎn)前和新生兒中的發(fā)病率進(jìn)行報(bào)道。

在急性髓系白血病中，10號(hào)染色體三體發(fā)生率為0.2%～0.5%[16]，而在急性淋巴母細(xì)胞白血病或其他癌癥中則很少觀察到10號(hào)染色體三體異常[17-19]。

1.3 發(fā)生機(jī)制 10號(hào)染色體完全三體通常由減數(shù)分裂形成配子過(guò)程中發(fā)生染色體分離錯(cuò)誤導(dǎo)致。

10號(hào)染色體三體嵌合的機(jī)制主要是有絲分裂過(guò)程中姐妹染色單體的不分離，由此產(chǎn)生包含兩種或兩種以上不同核型細(xì)胞系的個(gè)體。根據(jù)有絲分裂錯(cuò)誤發(fā)生的時(shí)期，可將嵌合分為兩類(lèi)。第一類(lèi)是完全嵌合，由于分裂錯(cuò)誤發(fā)生時(shí)期較早，導(dǎo)致胎兒和胎盤(pán)均存在嵌合細(xì)胞系；第二類(lèi)是局限性嵌合，因分裂錯(cuò)誤發(fā)生時(shí)期較晚，嵌合細(xì)胞系僅存在于胎盤(pán)或胎兒的部分或者全部細(xì)胞[20]。此外，非整倍體合子后的三體自救也是10號(hào)染色體三體嵌合形成的機(jī)制之一。Hahnemann等[11]曾記載1例10號(hào)染色體三體嵌合案例，患兒皮膚、跟腱、心包等組織染色體核型為不同比例的47,XY,+10/46,XY，外周血染色體核型為46,XY，經(jīng)微衛(wèi)星多態(tài)性標(biāo)記連鎖分析，三體是由母源減數(shù)分裂錯(cuò)誤導(dǎo)致，二倍體為母源單親異二體，這表明該嵌合體的形成與三體自救有關(guān)。

1.4 治療與預(yù)后 10號(hào)染色體完全三體是致死性的，文獻(xiàn)所記錄的持續(xù)妊娠時(shí)間最長(zhǎng)的10號(hào)染色體完全三體胎兒于孕35+4周時(shí)早產(chǎn)，胎兒宮內(nèi)死亡后娩出，體重僅1020g[5]。

在產(chǎn)前案例中，當(dāng)在絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞中檢測(cè)到10號(hào)染色體三體嵌合現(xiàn)象時(shí)，應(yīng)進(jìn)行羊膜腔穿刺或臍血穿刺進(jìn)一步確認(rèn)嵌合是否涉及胎兒本身或僅局限于胎盤(pán)，并排除單親二體致病的可能，結(jié)合以上檢測(cè)結(jié)果以及超聲對(duì)胎兒預(yù)后進(jìn)行綜合評(píng)估。如果10號(hào)染色體三體嵌合僅限于胎盤(pán)，胎兒仍有正常活產(chǎn)的可能；如果10號(hào)染色體三體嵌合涉及胎兒本身，對(duì)其預(yù)后的判斷較困難，需由醫(yī)生結(jié)合遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果和胎兒超聲情況進(jìn)行綜合評(píng)估，并充分交待病情。

嵌合型10號(hào)染色體三體活產(chǎn)兒的預(yù)后較差，胎兒大多在宮內(nèi)就表現(xiàn)為生長(zhǎng)受限、低體重，結(jié)局通常為胎死宮內(nèi)或出生后早夭。目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的嵌合型10號(hào)染色體三體治療方案，應(yīng)遵循對(duì)癥治療的原則進(jìn)行相應(yīng)癥狀的治療。

1.5 再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與遺傳咨詢 10號(hào)染色體三體以及嵌合型10號(hào)染色體三體多為新發(fā)變異，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，但仍建議生育過(guò)患兒的夫妻進(jìn)行核型檢測(cè)以排除其染色體結(jié)構(gòu)異常的情況。雖然發(fā)生率較低，但10號(hào)染色體三體和10號(hào)染色體三體嵌合體可導(dǎo)致發(fā)育遲緩、多發(fā)畸形、特殊面容、嬰兒或新生兒早期死亡等嚴(yán)重后果，因此，如產(chǎn)前超聲篩查發(fā)現(xiàn)胎兒多發(fā)畸形，發(fā)育遲緩、頸部水囊瘤、胎兒水腫、頸項(xiàng)透明層增厚等異常，應(yīng)懷疑是否有染色體三體的可能，并進(jìn)行產(chǎn)前診斷。當(dāng)早期絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞檢測(cè)結(jié)果為10號(hào)染色體三體嵌合時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)告知孕婦10號(hào)染色體三體嵌合并不一定意味著胎兒異常，孕婦需配合進(jìn)行羊膜腔穿刺或臍血穿刺，進(jìn)一步確認(rèn)嵌合類(lèi)型是否為胎盤(pán)局限性嵌合，并排除單親二體致病的可能，結(jié)合以上檢測(cè)結(jié)果以及超聲檢查結(jié)果對(duì)胎兒進(jìn)行綜合評(píng)估，并定期隨訪。

2 10號(hào)單親二體

2.1 臨床特征 目前，單親二倍體數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)站(http:∥upd-tl.com/)僅收錄1例無(wú)明顯異常臨床表型的10號(hào)染色體單親二體病例。這一病例中，胎兒最初的絨毛膜絨毛采樣直接制備結(jié)果為10號(hào)染色體三體嵌合，羊水細(xì)胞以及絨毛細(xì)胞培養(yǎng)結(jié)果為46,XN，最終活產(chǎn)一正常大小的男嬰，其臍帶血的微衛(wèi)星多態(tài)性標(biāo)記連鎖分析結(jié)果顯示10號(hào)染色體為母源單親異二體，隨訪至8個(gè)月時(shí)，該新生兒的運(yùn)動(dòng)、社交以及語(yǔ)言發(fā)育與同齡人一致[21]。這一案例印證了10號(hào)染色體母源單親二體可能不會(huì)對(duì)宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生重要的印記效應(yīng)。

Schlegel 等[22]報(bào)告了1例母源單親二體合并10號(hào)短臂部分三體(p12.31-q11.1)案例，妊娠終止后的胎兒尸檢結(jié)果顯示心臟、肝臟、腎臟和腎上腺發(fā)育不全，筆者認(rèn)為這些異常表型歸因于10號(hào)染色體部分三體。

Al-Jasmi等[23]報(bào)道1例母源10號(hào)染色體單親二體導(dǎo)致PRF1基因純合突變個(gè)體，繼而引起吞噬性淋巴組織細(xì)胞增多癥；Nogueira等[24]報(bào)道1例母源10號(hào)染色體單親二體導(dǎo)致TWNK基因純合突變個(gè)體，引起線粒體DNA耗竭綜合征。在以上2個(gè)案例中，患兒除表現(xiàn)出基因?qū)?yīng)的疾病癥狀外，生長(zhǎng)發(fā)育基本正常。但2016年Li等[25]報(bào)道1例母源10號(hào)染色體單親二體案例，先證者表現(xiàn)出雙側(cè)耳聾、雙眼失明、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和白斑等多系統(tǒng)異常，全外顯子組測(cè)序檢測(cè)到11個(gè)候選基因具有純合變異，其中HPS1基因純合變異可解釋該患者的眼部和皮膚癥狀，NR2E3基因純合變異可能加劇了她的眼部癥狀，MOY1A基因可能與耳聾相關(guān)，而其他候選基因的功能仍有待探索。

2.2 發(fā)生率 目前尚未有文獻(xiàn)對(duì)10號(hào)單親二體在產(chǎn)前和新生兒中的發(fā)病率進(jìn)行報(bào)道。

2.3 發(fā)生機(jī)制 10號(hào)染色體的產(chǎn)生機(jī)制與減數(shù)分裂或受精后早期的有絲分裂錯(cuò)誤產(chǎn)生的單體復(fù)制、配子互補(bǔ)、三體自救等相關(guān)[26]。10號(hào)染色體單親二體主要致病機(jī)制是由于其單親同二體導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳基因純合突變[27]。

目前，尚不清楚10號(hào)染色體上是否包含明確的印記區(qū)域，而且印記基因數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)站Geneimprint(http:∥www.geneimprint.com/site/genes-by-species)僅收錄1個(gè)已明確的印記基因：INPP5F基因。INPP5F基因?yàn)楦冈从∮浕?，目前暫未有該基因甲基化異常?dǎo)致疾病的報(bào)道。

2.4 治療與預(yù)后 10號(hào)染色體單親二體導(dǎo)致的疾病大部分為常染色體隱性遺傳疾病，其預(yù)后與導(dǎo)致疾病的基因有關(guān)，應(yīng)遵循對(duì)癥治療的原則進(jìn)行相應(yīng)疾病的治療。

2.5 再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與遺傳咨詢 10號(hào)染色體單親二倍體多為散發(fā)，先證者同胞的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極低。

活產(chǎn)兒中單親二體的發(fā)生概率約為1/2000[28]。如果胎兒遺傳檢測(cè)結(jié)果為10號(hào)染色體單親二體，首先需要通過(guò)家系連鎖分析明確單親二體的父母來(lái)源。明確單親二體的來(lái)源之后，建議對(duì)父母及胎兒進(jìn)行家系全外顯子組或全基因組測(cè)序，檢測(cè)胎兒是否在10號(hào)染色體單親二體區(qū)域攜帶常染色體隱性遺傳基因純合突變，并結(jié)合超聲等檢查對(duì)胎兒發(fā)育進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估。

3 小結(jié)

10號(hào)染色體三體異常的發(fā)生概率極低。完全型10號(hào)染色體三為致死性異常，主要特征為胎兒NT增厚、多發(fā)畸形以及孕早期嚴(yán)重的FGR。10號(hào)三體嵌合也較為少見(jiàn)，10號(hào)三體嵌合體胎兒的產(chǎn)前結(jié)局需結(jié)合嵌合類(lèi)型、發(fā)生部位、嵌合比例以及超聲結(jié)果等進(jìn)行綜合評(píng)估，產(chǎn)后的嵌合型10號(hào)三體患兒預(yù)后不佳。對(duì)于10號(hào)染色體單親二體個(gè)體，需提示其因常染色體隱性遺傳基因純合突變導(dǎo)致疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。目前關(guān)于10號(hào)染色體三體、嵌合以及單親二體的數(shù)據(jù)還非常缺乏。檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步、妊娠和產(chǎn)后隨訪的日益完善以及相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)的開(kāi)放共享，有望提供關(guān)于10號(hào)染色體三體、嵌合以及單親二體結(jié)局更為詳實(shí)的信息。