桂枝茯苓丸在婦科疾病中的應(yīng)用及機(jī)制研究概況

覃 信

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬國際壯醫(yī)醫(yī)院，廣西 南寧530201）

桂枝茯苓丸首見于《金匱要略》，原文記載：“婦人宿有癥病，經(jīng)斷未及三月，而得漏下不止，胎動在臍上者，為癥痼害……桂枝茯苓丸主治之?！保?］。方中桂枝溫經(jīng)通脈以散結(jié)；桃仁、丹皮、白芍活血化瘀，養(yǎng)血和血以生新；茯苓淡滲利濕以利血脈。全方寓補(bǔ)于攻，攻之以緩，順肝之性，化瘀生新、調(diào)和氣血、緩消癥塊，深受廣大醫(yī)者的喜愛，于內(nèi)科、外科、婦科、皮膚科等廣泛運(yùn)用，療效甚佳，尤以婦科疾病，如多囊卵巢綜合征、慢性盆腔炎、子宮內(nèi)膜異位癥、不孕癥、婦科腫瘤等。筆者將本方在婦科疾病中的應(yīng)用及機(jī)制研究的文獻(xiàn)做系統(tǒng)綜述，以供臨床參考。

1 多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是以高雄激素血癥、排卵障礙、卵巢多囊樣改變、胰島素抵抗等為主要特征的內(nèi)分泌及代謝紊亂疾?。?］。西醫(yī)主要治以控制月經(jīng)周期、降雄激素、降胰島素及控制體重等。中醫(yī)無“多囊卵巢綜合征”之病名，根據(jù)其臨床癥狀，可將其歸屬“月經(jīng)后期”“崩漏”“閉經(jīng)”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病發(fā)病與腎-天癸-沖任-胞宮功能失調(diào)有關(guān)。腎陰虛可致沖任氣血乏源，腎陽虛可致水濕內(nèi)停；腎虛致瘀，則沖任氣血瘀滯，治當(dāng)補(bǔ)腎調(diào)沖任與化痰活血散瘀并重［3］。羅健等［4］將觀察組48例予桂枝茯苓丸聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片和枸櫞酸氯米芬膠囊治療，對照組予炔雌醇環(huán)丙孕酮片和枸櫞酸氯米芬膠囊治療，結(jié)果觀察組在提高妊娠率和足月分娩率方面、調(diào)節(jié)血清性激素水平及改善患者不良心理方面均優(yōu)于對照組（P＜0.05）。其機(jī)制可能與桂枝茯苓丸活血化瘀的作用，促進(jìn)了卵巢包膜變薄變軟，利于排卵，并且改善了胰島素的抵抗并降低血清睪酮以增加卵巢對枸櫞酸氯米芬膠囊敏感性有關(guān)。張麗蕓等［5］采用達(dá)英-35、二甲雙胍+桂枝茯苓丸輔助治療55例PCOS患者，對照組單獨使用達(dá)英-35、二甲雙胍治療，結(jié)果表明治療組在顯著改善臨床癥狀的同時，還能有效調(diào)節(jié)血清激素水平及血脂異常，改善胰島素抵抗，療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

有研究［6-8］發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓丸通過有效降低空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）及脂聯(lián)素（APN）來糾正低APN血癥的途徑來改善胰島素抵抗及脂代謝異常；能通過調(diào)整內(nèi)分泌及性腺功能，降低血清睪酮（T），升高血清雌二醇（E2）、孕酮（P）水平來促進(jìn)卵泡的發(fā)育成熟及排卵；能降低血清活化調(diào)節(jié)因子（RANTES）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）水平以增強(qiáng)機(jī)體免疫力，抑制高雄激素水平，改善胰島素抵抗，糾正脂代謝異常，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸內(nèi)分泌系統(tǒng)。

2 慢性盆腔炎

慢性盆腔炎（Chornic Pelvic Inflmamatory Disease，CPID）是女性內(nèi)生殖器及其周圍結(jié)締組織、盆腔腹膜發(fā)生的慢性炎性病變。CPID以反復(fù)下腹墜痛、腰骶部酸痛，帶下增多，或不孕為主要臨床表現(xiàn)，病情纏綿，頑固難愈。西醫(yī)主要以抗感染，手術(shù)，物理治療為主。中醫(yī)根據(jù)其臨床癥候歸屬于婦人腹痛、帶下病、痛經(jīng)、不孕、癥瘕等病癥中。中醫(yī)認(rèn)為本病多因婦女素體虛弱或經(jīng)孕產(chǎn)乳后，胞宮空虛，胞門未閉，外邪入侵，沖任損傷，日久則濕瘀互結(jié)，蘊(yùn)結(jié)于沖任胞脈而發(fā)病，本病虛實錯雜，以虛為本，跟肝、脾、腎相關(guān)。吳梓春等［9］將觀察組50例予桂枝茯苓丸治療，對照組50例予常規(guī)治療（氨芐青霉素靜滴+甲硝唑口服），結(jié)果觀察組總有效率優(yōu)于對照組，證明其在有效改善臨床證候的同時可明顯降低治療后3個月、6個月及12個月的復(fù)發(fā)率。俞丁丁等［10］將觀察組34例腎虛血瘀型CPID患者予桂枝茯苓丸聯(lián)合胚寶膠囊+西醫(yī)常規(guī)藥物（左氧氟沙星+甲硝唑口服）治療，對照組34例予西醫(yī)常規(guī)治療，結(jié)果觀察組總有效率為88.24%，優(yōu)于對照組總有效率的73.53%（P＜0.05），觀察組可明顯改善患者腹脹、腰酸、痛經(jīng)、白帶異常等癥狀，降低復(fù)發(fā)率，減少不良反應(yīng)，同時降低CRP、IL-6、TNF-α和TGF-β1水平。

有臨床研究［11-13］表明桂枝茯苓丸具有廣譜抗菌效果，可抑制機(jī)體內(nèi)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌及各種病毒的增殖，并能通過抗血小板聚集、調(diào)節(jié)機(jī)體血液流變學(xué)及改善微循環(huán)來改善炎癥；通過降低TNF-α，IL-6和CRP炎性因子水平，降低炎癥反應(yīng)；可升高血清IL-4、IL-10及TGF-β1的水平，發(fā)揮抗炎、組織修復(fù)及免疫功能；增強(qiáng)脾臟淋巴細(xì)胞活性，促進(jìn)CD3+細(xì)胞中CD25和CD69的表達(dá)，降低CD4+、CD25+水平，實現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)的作用。其活血化瘀作用可促進(jìn)血液循環(huán)以加速對免疫復(fù)合物（CIC）的清除，增強(qiáng)紅細(xì)胞對CRl受體的表達(dá)及活化，提高RBCC3bRR（紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)率），降低RBC-ICR（紅細(xì)胞免疫復(fù)合物花環(huán)率），增強(qiáng)機(jī)體紅細(xì)胞免疫功能，以達(dá)到抗炎效果［14-15］。

3 子宮內(nèi)膜異位癥

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是指具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織（腺體和或間質(zhì)），在子宮腔被覆蓋內(nèi)膜和宮體肌層以外的部位生長、浸潤，并反復(fù)周期性出血，繼而引發(fā)疼痛、不孕及包塊等癥狀的一種常見婦科疾病［16］。中醫(yī)將本病歸屬為“不孕”“痛經(jīng)”“癥瘕”等范疇，認(rèn)為本病多屬本虛標(biāo)實，虛為脾腎陽虛，無以溫煦臟腑，實為痰濕瘀血阻滯，氣機(jī)無以暢達(dá)，故治當(dāng)以溫腎暖脾，兼活血化瘀，化濕祛痰［17］。常卓琳［18］將觀察組49例EMs患者予桂枝茯苓丸輔助常規(guī)西醫(yī)治療，對照組49例EMs患者予單純西醫(yī)治療，結(jié)果觀察組異位囊腫包塊直徑、痛經(jīng)疼痛的VAS評分及生活質(zhì)量改善情況均優(yōu)于對照組，且血清VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）、IL-8（血清白細(xì)胞介素-8）、LH（促黃體生成素）、FSH（促卵泡激素）、T（睪丸酮）、E2（雌二醇）水平改善均明顯優(yōu)于對照組（均P＜0.05）。孫秀麗等［19］觀察55例予桂枝茯苓丸+達(dá)那唑、孕三烯酮膠囊治療EMs的患者，對照組予以達(dá)那唑、孕三烯酮膠囊治療，結(jié)果治療后子宮活動度、子宮內(nèi)膜厚度、囊腫體積、痛經(jīng)評分改善程度均優(yōu)于對照組（P＜0.05），且能明顯減少不良反應(yīng)的發(fā)生，減少疾病的復(fù)發(fā)，提高治療后2年內(nèi)妊娠率及分娩率，同時顯著降低FSH、LH、E2等水平。

目前EMs的發(fā)病機(jī)制尚不明確，涉及遺傳學(xué)說、免疫學(xué)說、干細(xì)胞學(xué)說等，但機(jī)體的免疫功能，特別是細(xì)胞的免疫功能是其發(fā)病的主要因素。

4 不孕癥

不孕癥是指一對夫婦在無防護(hù)、有受孕需求的規(guī)律性的生活至少12個月后仍未受孕者，分為原發(fā)和繼發(fā)，不孕癥常繼發(fā)于各種婦科疾病之后。西醫(yī)主要針對原發(fā)病進(jìn)行治療，包括藥物、手術(shù)及輔助生殖治療等。本病歸屬于中醫(yī)學(xué)“不孕”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為房事、飲食不節(jié)，情志不暢等因素導(dǎo)致脾腎虧虛，肝失疏泄，造成痰濕瘀血相互搏結(jié)，使沖任胞宮氣機(jī)失調(diào)，發(fā)為本病。楊艷方［20］為觀察桂枝茯苓丸應(yīng)用于不孕癥的療效，將78例月經(jīng)不調(diào)型不孕癥的患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，觀察組予桂枝茯苓丸+補(bǔ)腎活血促卵方（組成：紅花、杜仲、獨活、熟地黃、歸尾、莬絲子等）治療，對照組僅予補(bǔ)腎活血促卵方治療，治療周期結(jié)束后，觀察組總有效率及持續(xù)妊娠率明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。馬飛等［21］采用桂枝茯苓膠囊聯(lián)合輸卵管通液術(shù)治療41例輸卵管阻塞性不孕患者，對照組采用西醫(yī)治療，結(jié)果治療組總有效率為92.68%，優(yōu)于對照組的78.05%（P＜0.05），且可明顯降低中醫(yī)證候積分，同時降低血清TNF-α水平。白雪等［22］研究表明桂枝茯苓丸對不同類型女性不孕癥，包括慢性盆腔炎、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥及多囊卵巢綜合征引起的不孕癥，均具有良好的治療作用，提高妊娠率，并能下調(diào)血清中TNF-α、IL-2、IL-21、IFN-γ的含量及AhCGAb（抗人絨毛膜促性腺激素抗體）、AsAb（抗精子抗體）、AOAb（抗卵巢抗體）的陽性率。

現(xiàn)代研究［23-24］證實，桂枝茯苓丸可減少血小板聚集，降低血液粘稠度，加速血液循環(huán)以達(dá)到抗炎等作用，從而提高患者受孕幾率；其活性成分組合物對LPS刺激巨噬細(xì)胞釋放TNF-α、IL-1β、PGE2具有抑制作用，并能降低IL-1β與mPGES-1的表達(dá)，有效抑制炎癥因子的釋放及細(xì)胞因子的合成，對復(fù)雜的炎癥相關(guān)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行協(xié)調(diào)；可促進(jìn)人臍血單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞的分化與成熟，從而增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞的免疫活性，啟動機(jī)體免疫反應(yīng)，并與細(xì)胞因子具有協(xié)同作用。

5 婦科腫瘤

婦科腫瘤是指發(fā)生在乳腺、子宮、卵巢等器官的腫瘤。西醫(yī)治以手術(shù)、化療、放療、綜合治療等。本病屬于中醫(yī)“癥瘕”范疇。中醫(yī)認(rèn)為本病多因臟腑不和，氣機(jī)阻滯，瘀血內(nèi)停，氣聚為瘕，血結(jié)為癥，常由氣滯、血瘀、痰濕和熱毒所致，故當(dāng)以活血化瘀、軟堅散結(jié)為主，佐以行氣化痰，兼調(diào)寒熱，視其體質(zhì)強(qiáng)弱酌用攻補(bǔ)。馮錫［25］應(yīng)用桂枝茯苓丸加減聯(lián)合米非司酮治療40例血瘀型子宮肌瘤患者，其總有效率達(dá)97.5%，顯著高于單獨予米非司酮治療的患者，肌瘤和子宮體積縮小程度均優(yōu)于對照組（P＜0.05）?；魺胛牡龋?6］將63例腎虛督寒型宮頸癌患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，觀察組在對照組常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合口服桂枝茯苓丸，治療后觀察組生存期的算術(shù)均數(shù)及中位數(shù)分別為57.37、54個月，對照組分別為43.39、43個月，經(jīng)Kaplan-Meier生存分析觀察組生存期較對照組明顯延長，并能明顯降低血清癌胚抗原（CEA）及CA125水平。黃芳等［27］觀察桂枝茯苓丸應(yīng)用于輔助治療宮頸癌的效果，將166例高危早期宮頸癌患者隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組予宮頸癌根治術(shù)+放化療聯(lián)合桂枝茯苓丸合參脈散加減治療，對照組僅予宮頸癌根治術(shù)+放化療治療，治療周期結(jié)束后，治療組臨床總緩解率優(yōu)于對照組，Ⅲ級及以上毒副反應(yīng)率明顯低于對照組，6個月后KPS評分提高率明顯高于對照組，血清中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平均明顯升高，免疫功能明顯較對照組提高（均P＜0.05）。

研究［28］表明桂枝茯苓丸可通過PI3K-AKT信號通路介導(dǎo)孕激素/雌激素受體來抑制子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展。吳耀松等［29］進(jìn)行桂枝茯苓丸聯(lián)合AG490對人乳腺癌MCF-7細(xì)胞的實驗觀察，發(fā)現(xiàn)適量濃度的桂枝茯苓丸聯(lián)合AG490能有效下調(diào)P-STAT3和CyclinD1蛋白表達(dá)，上調(diào)P53蛋白表達(dá)，通過STAT3信號通路調(diào)控細(xì)胞周期，阻滯細(xì)胞在S期、G0/G1期DNA的合成，從而抑制MCF-7細(xì)胞增殖。黃燕芬等［30-31］研究發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓丸通過促進(jìn)Fas、Fas-L表達(dá)，抑制Bcl-2的表達(dá)，增加Hela細(xì)胞Capase-3的蛋白表達(dá)，啟動細(xì)胞凋亡以實現(xiàn)抗宮頸癌Hela細(xì)胞的作用；亦能通過上調(diào)腫瘤細(xì)胞P21及下調(diào)Surv ivin mRNA表達(dá)促進(jìn)瘤細(xì)胞的凋亡。郭曉娟等［32］通過桂枝茯苓丸濃縮液聯(lián)合順鉑/紫杉醇化療對人卵巢癌耐順鉑細(xì)胞（SKOV3/DDP）及荷瘤BALB/c裸鼠的實驗觀察，發(fā)現(xiàn)適量的桂枝茯苓丸濃縮液聯(lián)用順鉑/紫杉醇化療能抑制MDR1mRNA的表達(dá)，極大地提高了SKOV3/DDP耐藥腫瘤模型裸鼠化療藥物的抑瘤效果及瘤裸鼠的生存率，推測桂枝茯苓丸具有逆轉(zhuǎn)卵巢癌耐藥的作用。此外，低劑量桂枝茯苓丸聯(lián)用PI3K抑制劑LY294002可通過上調(diào)SKOV3/DDP耐藥性模型裸鼠的PTEN mRNA和下調(diào)其MTDH mRNA來誘導(dǎo)耐藥性腫瘤細(xì)胞的凋亡［33］。

6 結(jié) 語

桂枝茯苓丸是經(jīng)方中活血化瘀的祖方，現(xiàn)代研究表明其具有抗炎抑癌、提高免疫功能、調(diào)節(jié)性激素水平等作用。異病同治是中醫(yī)的特色，辨證論治是中醫(yī)的精髓，不同疾病，然有是證者，其治一也。根據(jù)異病同治之理，謹(jǐn)察病機(jī)，本方亦可廣泛運(yùn)用于內(nèi)科、外科、腫瘤科、皮膚科等疾病范疇，經(jīng)方活用，效果可期。綜上所述，桂枝茯苓丸在治療多囊卵巢綜合征、慢性盆腔炎、子宮內(nèi)膜異位癥、不孕癥、婦科腫瘤上取得一定進(jìn)展，現(xiàn)代研究也證實了本方治療婦科疾病的部分機(jī)理作用，但其作用機(jī)制仍未深入，需在臨床和實驗機(jī)理方面進(jìn)一步探究其化學(xué)成分及藥理作用，明確其療效靶點和環(huán)節(jié)，為臨床的應(yīng)用拓展思路，充分發(fā)揮中醫(yī)藥在防治疾病中的重要作用。