Caveolin-1在腫瘤中的作用機制研究概況

王紅磊，李昕宇，蒙椿海，吳秋燁，馬 靜

（1.廣西醫(yī)科大學，廣西 南寧530021；2.廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧530200）

小窩蛋白-1（Caveolin-1）是位于細胞膜上的一種重要的結(jié)構(gòu)蛋白，能特異性地與細胞內(nèi)多種信號蛋白結(jié)合，與細胞周期調(diào)控、細胞死亡、細胞代謝等多種活動有密切關(guān)系。Caveolin-1通過調(diào)控一些信號通路，可抑制腫瘤生長或者促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，其在腫瘤中表現(xiàn)出雙重效應(yīng)。本文就Caveolin-1在各種常見腫瘤細胞中的作用機制綜述如下。

1 Caveolin-1的生物學特性

小窩（Caveolae）是富含膽固醇和鞘脂的脂筏的一個分支，直徑為60～80 nm，在膽固醇轉(zhuǎn)運、內(nèi)吞、胞吐和信號轉(zhuǎn)導中起關(guān)鍵作用［1］。Caveolin有3種亞型：Caveolin-1、Caveolin-2和Caveolin-3［2］。Caveolin-1是1953年首次發(fā)現(xiàn)的一種完整的膜蛋白，含有178個氨基酸，大小為21～22 kda［3］；其編碼的基因位于人類7號染色體q31.1區(qū)的D7S522位點，由3個外顯子組成，在脂肪細胞、內(nèi)皮細胞、肺細胞、成纖維細胞和肌肉細胞中大量表達，也存在于分泌囊泡、高爾基體、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中［4-5］。它可參與細胞內(nèi)吞、信號轉(zhuǎn)導、膜轉(zhuǎn)運、膽固醇穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)轉(zhuǎn)運和貯存、細胞周期、增殖、凋亡、癌細胞侵襲、遷移和轉(zhuǎn)移等多種活動［6-7］。

2 Caveolin-1在各腫瘤中的信號調(diào)控及作用機制

目前研究發(fā)現(xiàn)，Caveolin-1與腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移以及信號轉(zhuǎn)導等生理、病理發(fā)生過程密切相關(guān)。在腎癌、前列腺癌、舌鱗狀細胞癌、肺癌中，Caveolin-1具有促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的功能；而在食道腺癌、肺腺癌和皮膚舌鱗狀細胞癌中，Caveolin-1則起到了抑制腫瘤發(fā)生的作用。因此，Caveolin-1是作為腫瘤啟動子還是抑癌劑現(xiàn)在仍然有爭議。Caveolin-1在同一器官的不同癌癥亞型中起著不同的作用，并且在不同器官的同一癌癥亞型中也起著不同的作用［8］。

2.1 膠質(zhì)母細胞瘤 膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是一種常見并且惡性程度相對高的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，占膠質(zhì)瘤的50%以上。PU等［9］發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細胞瘤中Caveolin-1的表達增加，能夠形成小窩的膠質(zhì)母細胞系表達更多的uPA、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）和/或基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9），并且比沒有小窩形成蛋白的GBM細胞更具侵襲性。FoxO1蛋白是磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/PKB）信號通路和基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控開關(guān)的重要效應(yīng)因子［10］，當FoxO1與Caveolin-1基因啟動子序列結(jié)合時，可直接調(diào)控Caveolin-1的表達。Caveolin-1基因敲除則抑制了細胞外信號調(diào)控激酶1/2（p-ERK1/2）和淋巴細胞抗原6K（LY6K）的表達。結(jié)果表明，LY6K與Caveolin-1相互作用誘導細胞外信號調(diào)控激酶（ERK1/2）信號轉(zhuǎn)導，增強ERK1/2信號并隨后促進GBM細胞增殖［11］，所以靶向LY6K-CAV1-ERK1/2信號通路在GBM中可能是一種有價值的治療策略。

2.2 乳腺癌 乳腺癌占女性惡性腫瘤發(fā)病的第一位，對女性的生命健康產(chǎn)生嚴重危害。RUI等［12］發(fā)現(xiàn)Caveolin-1在乳腺癌中可以通過ERK1/2通路，增加細胞周期相關(guān)蛋白cyclin D1等的表達，減少G0/G1期細胞周期阻滯，增加S期細胞數(shù)，其機制為：①影響細胞膜上離子通道和受體的表達和激活［13-14］；②調(diào)節(jié)細胞周期阻滯并影響有絲分裂過程［15］；③介導TME（缺氧條件和CAFs）與乳腺癌細胞的相互作用［16］。BADANA等［17］發(fā)現(xiàn)Caveolin-1可通過調(diào)節(jié)凋亡蛋白影響乳腺癌細胞凋亡過程，其具體機制為：由于脂筏富含膽固醇，甲基β-環(huán)糊精（MβCD）作為降膽固醇劑可通過下調(diào)Caveolin-1和Wnt受體LRP6的mRNA和蛋白表達水平，誘導脂筏破裂，介導細胞凋亡。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）在腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用，Caveolin-1參與了EMT的各個方面，從而推動了乳腺癌的進展。其作用機制為：①影響EMT相關(guān)標記物和轉(zhuǎn)錄因子的表達水平［18］；②影響MMP的表達水平［19］；③調(diào)節(jié)Ras相似物GTP酶（Rho-GTPases）的表達［20］；④參與Caveolin-1依賴的整合素轉(zhuǎn)運來影響乳腺癌細胞的侵襲和遷移［21］。基質(zhì)Caveolin-1的表達可能是乳腺癌患者的一個潛在的預后指標，基質(zhì)Caveolin-1表達的缺失往往顯示出較差的臨床預后，上皮細胞Caveolin-1和基質(zhì)Caveolin-1可作為患者治療的預后指標，并有助于個體化治療的選擇［22］。由此可見，Caveolin-1是一種潛在的乳腺癌治療生物標志物。

2.3 肝癌 肝癌是我國發(fā)病率較高的一種惡性腫瘤，病情發(fā)展迅速，預后較差。ZHANG等［23］發(fā)現(xiàn)Caveolin-1可通過MAPK信號通路，促進與糖基轉(zhuǎn)移酶Rfng（Rfng是一種巖藻糖特異性β1，3-N-乙酰氨基轉(zhuǎn)移酶）啟動子區(qū)域結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子Hnf4a和Sp1的磷酸化，轉(zhuǎn)錄因子Hnf4a和Sp1又可以與Rfng啟動子區(qū)域結(jié)合，啟動Rfng的轉(zhuǎn)錄。Caveolin-1上調(diào)Hnf4a和Sp1的磷酸化水平，從而在轉(zhuǎn)錄水平上增加Rfng的表達，因此，Caveolin-1通過參與肝細胞癌（HCC）中異常的蛋白質(zhì)糖基化而發(fā)揮癌基因樣作用。GAI等［24］研究表明，Caveolin-1在肝細胞癌中過表達，并通過誘導上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化促進肝癌細胞的運動和侵襲能力。TANG等［25］也認為Caveolin-1在侵襲性和預后不良的HCCs中發(fā)揮一定的作用，在HCC患者中，Caveolin-1的表達明顯上調(diào)。Caveolin-1表達的增加與組織學分化、門靜脈侵犯、肝靜脈浸潤、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和復發(fā)呈正相關(guān)，提示Caveolin-1在肝癌的發(fā)展中具有重要作用，Caveolin-1的過表達不僅可以保護HepG2細胞免于凋亡，還可以通過上調(diào)MMP-2、MMP-9和VEGF的表達來增強其遷移和侵襲能力。

2.4 胃癌 在胃癌中，Caveolin-1被認為是一種腫瘤抑制因子。核因子-κB受體激活劑（RANK）及其配體（RANKL）可誘導Caveolin-1的激活，原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src（c-Src）抑制劑PP2可抑制Caveolin-1的活化和脂筏的聚集，從而逆轉(zhuǎn)RANKL誘導的胃癌細胞遷移［26］。XI等［27］研究發(fā)現(xiàn)，Caveolin-1可通過激活WNT信號通路發(fā)揮作用。WNT信號通路由WNTs配體與其受體復合物結(jié)合（LRP5/6）組成，Caveolin-1可導致LRP6磷酸化和β-catenin在Ser552位點的去磷酸化，導致活性β-catenin表達上調(diào)。LRP5/6的磷酸化在Disheveled（Dvl）的協(xié)助下，可促進破壞復合物與LRP胞質(zhì)尾的相互作用，磷酸化β連環(huán)蛋白被一個特定的E3泛素連接酶復合物識別，并被蛋白酶體泛素化，從而阻止β-catenin的磷酸化和泛素介導的降解。β-catenin的去磷酸化觸發(fā)β-catenin的胞漿積累，促進WNTs誘導的下游信號傳導；與此同時，游離β連環(huán)蛋白積聚在細胞質(zhì)中，并被轉(zhuǎn)運到細胞核中，與轉(zhuǎn)錄復合物TCF/LEF一起激活典型WNT觸發(fā)的基因轉(zhuǎn)錄。結(jié)果表明，Caveolin-1的過度表達促進了β-連環(huán)蛋白向細胞核的遷移，并增強了β-連環(huán)蛋白LEF/TCF的轉(zhuǎn)錄活性。因此靶向Caveolin-1可能是胃癌患者開發(fā)新療法的一個有價值的選擇［28］。

2.5 前列腺癌 前列腺癌組織或前列腺患者血清中Caveolin-1水平的表達被認為是診斷、預后或療效的一個檢測指標。在免疫組化檢測中，Caveolin-1在前列腺上皮內(nèi)瘤變中的過表達可以作為早期鑒別原發(fā)性前列腺癌患者的生物標志物［29-30］。MMP-2、MMP-7和MMP-9是侵襲性前列腺癌的合適靶分子。CD147是免疫球蛋白超家族的一員，存在于大多數(shù)惡性腫瘤中，它在細胞間識別、MMPs分泌和侵襲轉(zhuǎn)移過程中起著基礎(chǔ)性作用。CD147的一個跨膜結(jié)構(gòu)域參與MMP的誘導，而CD147的39個氨基酸胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域與Caveolin-1相關(guān)［31］。研究表明，雷公藤甲素抑制腫瘤啟動子Caveolin-1的表達，降低CD147和MMPs在mRNA和蛋白水平上的活性；雷公藤內(nèi)酯醇通過Caveolin-1/CD147/MMPs途徑抑制前列腺癌的遷移和侵襲［32］。

2.6 肺癌 在肺癌中，STAT3是Caveolin-1在肺癌、轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌和小細胞肺癌中的主要靶點，通過STAT3信號調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移性肺癌細胞的增殖，在肺腺癌中，Caveolin-1表達上調(diào)是介導絲狀體形成的必要條件，它可能增強肺的侵襲能力［33-34］。有證據(jù)表明，Caveolin-1可能通過誘導細胞周期蛋白D1抑制細胞凋亡來促進腫瘤生長，通過與細胞周期蛋白依賴性激酶CDK4結(jié)合促進細胞周期G1至S期的進展，并因此磷酸化視網(wǎng)膜母細胞瘤pRb蛋白，釋放E2F轉(zhuǎn)錄因子以允許細胞周期的進展［35］。AKT通過與Caveolin-1支架結(jié)構(gòu)域的相互作用，促進了ERK和STAT3磷酸化，進而促進了cyclin D1基因的轉(zhuǎn)錄。

3 展望

隨著對Caveolin-1作用機制研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)Caveolin-1在腫瘤的發(fā)生、侵襲及遷移過程中都有著密切關(guān)系。Caveolin-1發(fā)揮著抑癌或者促癌作用的雙重調(diào)節(jié)，需要我們進一步深入研究。鑒于其在多種腫瘤的早期表達就有變化，且與多條調(diào)控信號通路相關(guān)，是治療惡性腫瘤的理想靶向分子，因而可進一步探討其作為腫瘤診斷分子標志的可能性，為臨床上早期診斷惡性腫瘤提供新的思路。