慢加急性肝衰竭疾病嚴(yán)重程度判斷及臨床分型：爭鳴與探討

董金玲 陳煜

慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的急性肝功能失代償?shù)呐R床綜合征，特點(diǎn)是伴隨多器官功能衰竭和短期高病死率[1]。由于不同國家區(qū)域ACLF的病因、誘因及發(fā)病機(jī)制不同，不同學(xué)會對ACLF的定義存在一些爭議，包括是否將器官功能衰竭納入ACLF的定義、慢性肝病基礎(chǔ)是否包括非肝硬化的慢性肝炎，是否包括失代償期肝硬化，以及肝衰竭與膿毒血癥二者的因果關(guān)系等，目前尚缺乏公認(rèn)的疾病定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、系統(tǒng)評分、臨床分型及預(yù)后評估體系。臨床醫(yī)生一直致力于探索早期評判ACLF不良預(yù)后的方法，給予患者恰當(dāng)?shù)脑\療方案，合理安排醫(yī)療資源，從而避免不必要的肝移植和終身免疫抑制治療。本文著重梳理常見的ACLF疾病嚴(yán)重程度評分方法和不同分型特點(diǎn)，探討適合于我國國情的ACLF分型。

目前國際上用于判斷ACLF 疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的評分系統(tǒng)包括CLIF-SOFA、AARC、MELD、MELD-Na、COSSH-ACLFs等評分，但大多數(shù)評分標(biāo)準(zhǔn)的衍生是以患者28 d或90 d死亡率為評價指標(biāo)，基于診斷ACLF時基線臨床各項指標(biāo)而制定[2-6]。臨床分型有依據(jù)慢性肝病基礎(chǔ)進(jìn)行的非肝硬化、肝硬化代償期和肝硬化失代償期基礎(chǔ)發(fā)生的ACLF以及按疾病預(yù)后組織病理學(xué)ACLF模式。

一、歐洲肝病學(xué)會(EASL)、亞太肝病學(xué)會(APASL)對ACLF沒有進(jìn)行分型/分期，主要是通過CLIF-SOFA評分、AARC評分對疾病嚴(yán)重性進(jìn)行分級。

(一)EASL-CLIF 2013年EASL-CLIF發(fā)表了對8個國家29個肝病中心1 434例ACLF患者的大隊列、多中心、前瞻性的觀察研究(CANONIC研究)。EASL-CLIF提出ACLF 是在慢性肝硬化基礎(chǔ)(包括代償期或失代償期肝硬化)上出現(xiàn)的急性失代償，出現(xiàn)多器官( 肝、腦、腎、凝血、循環(huán)、呼吸等) 衰竭，合并短期高病死率( 28 d 病死率≥15% ) 的復(fù)雜綜合征[2]。疾病嚴(yán)重性采用CLIF-SOFA評分[2]，疾病分1～3級：(1)ACLF-1級: 腎衰竭或者一個非腎衰竭伴有肌酐1.5～1.9 mg/dL和(或)輕到中度肝性腦??；單一腦衰竭伴有肌酐1.5～1.9 mg/dL；(2)ACLF-2級: 2個器官衰竭；(3)ACLF-3級: 3個或以上器官衰竭。CANONIC研究利用住院期間患者診斷后48 h內(nèi)、3～7 d內(nèi)、8～28 d ACLF等級的變化來預(yù)測疾病轉(zhuǎn)歸。ACLF的診斷及分級著重反映急性失代償肝硬化，側(cè)重多器官功能衰竭和28 d高死亡率三個特征，研究人群主要為歐洲酒精性及HCV感染肝硬化，少數(shù)為HBV感染者，與亞太地區(qū)及我國的HBV感染為主導(dǎo)致ACLF明顯不同。HBV感染為主的ACLF多為單一肝臟衰竭合并凝血障礙，且相關(guān)研究也證實(shí)該標(biāo)準(zhǔn)并不完全適合中國和亞太地區(qū)ACLF患者[6]。

(二) APASL亞太肝病學(xué)會 2019 APASL 《慢加急性肝衰竭最新共識》是基于3 300例ACLF患者資料，并在2014版慢加急性肝衰竭共識基礎(chǔ)上進(jìn)行的更新，更新更多基于亞太地區(qū)的多中心前瞻性研究隊列數(shù)據(jù)，強(qiáng)調(diào)“證據(jù)為基礎(chǔ)”，更關(guān)注肝功能衰竭，強(qiáng)調(diào)早期預(yù)防、診斷及治療[3]。APASL提出ACLF定義為一種慢性肝病基礎(chǔ)上(不論既往是否診斷慢性肝炎/肝硬化)出現(xiàn)的急性肝損傷癥候群，表現(xiàn)為4周內(nèi)出現(xiàn)黃疸(血清膽紅素≥5 mg/dL)、凝血異常[國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)≥1.5或PTA<40%]，伴隨腹水和(或)肝性腦病(HE)患者，28 d病死率高。APASL側(cè)重從相對同質(zhì)的表現(xiàn)和可能相似的臨床結(jié)局出發(fā)，明確 ACLF患者必須具備肝功能損傷、黃疸和凝血功能障礙，不包括肝臟以外器官功能衰竭，肝外器官衰竭是肝衰竭的后續(xù)事件，肝病基礎(chǔ)是代償期慢性肝病，不包括肝硬化失代償期。疾病嚴(yán)重性采用的是AARC評分系統(tǒng)[3],臨床分為3級:I級5～7分，Ⅱ級8～10分，Ⅲ級11～15分，AARC評分可用于指導(dǎo)ACLF治療策略，觀察時間點(diǎn)為入院時、治療第4天、第7天動態(tài)評估AARC評分，急性肝損傷時間窗為4周。I級或Ⅱ級肝衰竭持續(xù)至第 7天預(yù)示患者存活率高，若1周內(nèi)由I級變?yōu)棰蠹壗ㄗh列入緊急肝移植計劃。AARC評分對ACLF患者28 d死亡率預(yù)測價值高于MELD、MELD-Na、CLIF-SOFA評分[7]。該共識指出ACLF“可逆”是ACLF的關(guān)鍵特征之一，部分ACLF患者隨著時間推移，肝損傷表現(xiàn)為逐漸減輕，肝儲備改善，纖維化減輕，門脈壓力降低。

二、ACLF臨床分型情況，目前依據(jù)慢性肝病基礎(chǔ)及病理預(yù)后和基于臨床轉(zhuǎn)歸的動態(tài)分型標(biāo)準(zhǔn)，分別如下：

(一)中國《肝衰竭診治指南(2018版)》 《肝衰竭診治指南(2018版)》關(guān)于ACLF定義是在慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種誘因引起以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現(xiàn)的綜合征，可合并包括肝性腦病、腹水、感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征等并發(fā)癥以及肝外器官功能衰竭[1]。ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)有慢性肝病，(2)TBil≥10mg/dL或每日升高≥1 mg/dL；(3)有出血表現(xiàn)，INR >1.5或PTA≤40%；根據(jù)不同慢性肝病基礎(chǔ)分為3型：A型慢性非肝硬化基礎(chǔ)，B型代償期肝硬化基礎(chǔ)，C型失代償期肝硬化基礎(chǔ)。疾病嚴(yán)重性評分系統(tǒng)采用MELD、MELD-Na、CLIF-SOFA等。根據(jù)疾病嚴(yán)重程度，將ACLF分為早、中、晚3期?！陡嗡ソ咴\治指南(2018版)》中慢性肝病基礎(chǔ)包括非肝硬化慢性肝病、代償期和失代償期肝硬化，器官衰竭主要以肝臟和凝血功能為主，伴或不伴隨肝外器官衰竭，不同于歐美以酒精導(dǎo)致ACLF的患者，器官衰竭是以腎功能衰竭為主。

(二)國外基于慢性肝病基礎(chǔ)分型 2014年Jalan R等[8]認(rèn)為，ACLF的定義及診斷應(yīng)具備的條件有：病情應(yīng)有別于急性肝衰竭，有別于肝外器官衰竭或失代償性肝硬化，在病理生理學(xué)方面應(yīng)有相應(yīng)定義，有特定的臨床體征和實(shí)驗(yàn)室檢查或其他檢查，確認(rèn)診斷并排除其他疾病，具有有效的臨床評分系統(tǒng)來評估急性肝衰竭的嚴(yán)重程度。ACLF有別于失代償期肝硬化關(guān)鍵點(diǎn)是肝外器官衰竭導(dǎo)致ACLF的高病死率，但目前東西方因研究ACLF病因不同、肝病基礎(chǔ)范疇不同而存在爭議。建議依據(jù)慢性肝病基礎(chǔ)不同分為3型：A型非肝硬化慢性肝病患者，伴有急性發(fā)作導(dǎo)致肝衰竭，病因包括病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎合并戊型肝炎和慢性肝病高危病人群重疊藥物性肝損傷等。B型代償期肝硬化患者，在急性病毒、藥物、酒精性肝炎、感染或手術(shù)等促發(fā)因素后迅速發(fā)生肝臟功能惡化，肝外器官衰竭通常在4周內(nèi)發(fā)生。C型失代償肝硬化患者，發(fā)生肝硬化失代償，可有黃疸史和(或)門靜脈高壓并發(fā)癥，如靜脈曲張出血、腹水或肝性腦病等。

上述基于不同肝病基礎(chǔ)的ACLF分型主要考慮到慢性肝病基礎(chǔ)是決定疾病特征的重要因素之一， 但臨床實(shí)踐中我們往往發(fā)現(xiàn)這一分型并不能準(zhǔn)確反映ACLF患者的疾病嚴(yán)重程度和患者預(yù)后判斷，有些A型非肝硬化基礎(chǔ)的ACLF患者疾病發(fā)展迅猛，短期死亡率很高，而一部分肝硬化基礎(chǔ)的ACLF患者經(jīng)過相當(dāng)一段時間(4～12周或更長)的積極內(nèi)科和(或)人工肝治療，患者肝細(xì)胞再生能力恢復(fù)，疾病緩慢，因此，臨床醫(yī)生更希望從患者臨床化驗(yàn)指標(biāo)的動態(tài)變化和疾病的演變過程來預(yù)測患者預(yù)后。

(三)按疾病預(yù)后組織病理學(xué)分型 2016年Sarin等學(xué)者[9]提出ACLF除了按上述慢性肝病基礎(chǔ)分型外，依據(jù)Rastogi等[10]研究，按疾病預(yù)后組織病理學(xué)分兩種模式：模式I：(1)明顯的細(xì)膽管增生；(2)粗大濃縮的膽管內(nèi)膽栓；(3)肝細(xì)胞嗜酸變性；(4)融合性或橋接壞死；(5)更多凋亡小體；(6)細(xì)胞周圍纖維化；(7)Mallory's透明小體；(8)更高的纖維化分期。模式Ⅱ：(1)顯著的肝細(xì)胞氣球樣變；(2)比模型I型輕的纖維化和壞死。模式I組織學(xué)病理表現(xiàn)是不良預(yù)后相關(guān)因素，而模式Ⅱ是ACLF預(yù)后良好的組織學(xué)病理表現(xiàn)。由于ACLF患者存在凝血障礙，是行肝臟組織活檢的禁忌證之一，因此，組織病理分型在臨床實(shí)踐工作中十分受限，臨床醫(yī)生更希望通過易于獲得的臨床資料推斷患者的可能預(yù)后。

(四)慢加急性肝衰竭新的臨床分型 陳煜和全國疑難及重癥肝病攻關(guān)協(xié)作組(CNSLD)等[11]提出慢加急性肝衰竭新的臨床分型是基于臨床轉(zhuǎn)歸的動態(tài)分型，基于預(yù)后、時間發(fā)展軸、動態(tài)指標(biāo)的具體量化標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行分型，以PTA恢復(fù)至40%以上、TBil下降至峰值的50%為臨界點(diǎn)，以4周和12周為時間節(jié)點(diǎn)，涵蓋了慢加急性肝衰竭的所有人群，將慢加急性肝衰竭分為A型快速進(jìn)展型、B型快速恢復(fù)型、C型緩慢進(jìn)展型、D型緩慢恢復(fù)型、E型緩慢持續(xù)型五種類型。其中以前4種類型為主，E型患者占比數(shù)量較少。以往也有學(xué)者關(guān)注肝衰竭病程中臨床指標(biāo)動態(tài)變化對結(jié)局的預(yù)測作用[12]，但都以單一時間點(diǎn)死亡率或肝移植率為結(jié)局變量進(jìn)行評估。新的臨床分型將預(yù)后轉(zhuǎn)歸納入分型，將膽紅素和凝血功能指標(biāo)的動態(tài)變化進(jìn)行量化，且各分型之間具有疾病演變的臨床特征，有利于指導(dǎo)治療策略，是否需要緊急行肝移植、人工肝頻次、是否繼續(xù)內(nèi)科治療，更具有臨床實(shí)用性，具體如下[11,13]：A型病情進(jìn)展快，應(yīng)緊急或優(yōu)先考慮肝移植，人工肝治療的效果可能較差或者沒有人工肝干預(yù)的時機(jī)。B型不需要肝移植，可能不需要進(jìn)行人工肝治療或較少次數(shù)的人工肝治療即可恢復(fù)。C型可進(jìn)入肝移植隊列，等待或擇期肝移植，依賴人工肝治療的次數(shù)較多，但效果可能不理想，應(yīng)爭取多做，以延長生存時間，使其成功過渡到肝移植。D型加強(qiáng)內(nèi)科、人工肝和營養(yǎng)支持治療，促進(jìn)肝臟再生，避免急于行肝移植，避免可能恢復(fù)的肝衰竭患者“被肝移植”，合理分配醫(yī)療資源，此型對人工肝治療效果好，治療次數(shù)不等，部分患者可能需要較多的治療次數(shù)。E型肝臟恢復(fù)時間較長，接受人工肝治療有可能有利于病情恢復(fù)，但效果不肯定，應(yīng)根據(jù)患者的自身條件選擇人工肝治療的次數(shù)。在控制臨床癥狀和并發(fā)癥后，即使肝功能指標(biāo)未達(dá)到恢復(fù)標(biāo)準(zhǔn)，但在做好宣教后，該型患者可以轉(zhuǎn)社區(qū)醫(yī)院或者居家休養(yǎng)，定期復(fù)查、隨診，不必持續(xù)住院治療，減少衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

相對于ACLF疾病嚴(yán)重性評分及ACLF患者臨床管理路徑來看，新的臨床分型選擇觀察時間點(diǎn)為4周及12周更符合ACLF患者多數(shù)需要?dú)v經(jīng)更長時間的臨床演變過程。Hernaez[14]在ACLF患者管理路線圖中建議3～7 d評估ACLF的發(fā)展趨勢，Sarin等[9]則建議4～7 d動態(tài)評價ACLF嚴(yán)重情況。我們在實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)上述觀察時間不夠，陳煜等[11]在回顧性分析388例ACLF患者動態(tài)PTA及TBil指標(biāo)中發(fā)現(xiàn)，PTA進(jìn)行性升高至≥40%且TBil下降50%患者的12周死亡率為0%，而PTA進(jìn)行性下降或不升且TBil進(jìn)行性升高或者不降患者的12周死亡率為92.3%，說明ACLF患者12周存在高死亡率?；诼愿尾』A(chǔ)分型比較來看，新的臨床分型中快速進(jìn)展型、緩慢進(jìn)展型以及緩慢恢復(fù)型的ACFL患者基礎(chǔ)肝病嚴(yán)重程度均以代償期肝硬化為主，分別占41.7%、47.9%、58.1%，快速恢復(fù)型ACLF患者中50%是在非肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生，緩慢持續(xù)型患者中以失代償期肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生為主，占41.4%。

綜上所述，無論是ACLF的系統(tǒng)評分，還是疾病分型都是學(xué)者們探索和認(rèn)知ACLF疾病特征及預(yù)后的不斷嘗試，新的肝衰竭臨床分型首次提出ACLF轉(zhuǎn)歸動態(tài)分型概念，結(jié)合肝衰竭過程中膽紅素和凝血功能的動態(tài)變化及預(yù)后動態(tài)變化情況，相對于CLIF-SOFA評分、AARC評分及基于慢性肝病基礎(chǔ)和組織學(xué)病理預(yù)后分型，不僅區(qū)分了不同時間范圍內(nèi)疾病轉(zhuǎn)歸(存活、死亡或肝移植)，還涵蓋了病程動態(tài)發(fā)展演變過程。臨床醫(yī)生通過比較各分型的臨床特點(diǎn)，合理制定診療方案和診治策略，判斷疾病預(yù)后及可能的療程，合理優(yōu)化利用醫(yī)療資源，可能更適合我國國情。當(dāng)然，還需要前瞻性研究設(shè)計，對不同轉(zhuǎn)歸分型進(jìn)行更細(xì)致精準(zhǔn)的描述，更好區(qū)分患者預(yù)后類型，以供臨床醫(yī)生借鑒。