缺血預適應心臟保護效應的臨床應用

李宇煬 綜述 王 煜 審校

（昆明醫(yī)科大學附屬延安醫(yī)院 全科醫(yī)學科，云南 昆明 650032）

缺血預適應（ischaemic preconditioning，IPC）是指短時間內經過初次或多次反復的缺血/再灌注刺激后，保護物質表達增加，促使細胞內信號轉導系統(tǒng)誘導內源性保護作用，對缺血缺氧等刺激的耐受性提高[1]，其效應可發(fā)揮在心臟、腦、腎臟等多個器官，其中IPC 的心臟保護效應已經得到了廣泛認同和證實。目前眾多試驗嘗試并逐漸將缺血預適應推廣至臨床，且通過多種方式實現(xiàn)心肌保護效應。

1 臨床上實現(xiàn)缺血預適應心臟保護效應的主要方式

IPC 心臟保護效應臨床應用的相關研究是隨著IPC 的理念及機制不斷發(fā)展而發(fā)展的。在研究初期，IPC 的觸發(fā)部位局限于心臟內血管，觸發(fā)機制局限于缺血缺氧，觸發(fā)時間局限于嚴重缺血缺氧事件前，訓練周期局限于短期訓練。隨后研究不斷在觸發(fā)部位、觸發(fā)機制、觸發(fā)時間、訓練周期等方面實現(xiàn)突破，并提出了多種實現(xiàn)IPC 的心臟保護效應的方式。

1.1 利用短暫阻斷冠狀動脈實現(xiàn)缺血預適應心臟保護效應

Yellon[2]等試驗發(fā)現(xiàn)，在冠脈搭橋手術中利用交叉鉗夾實現(xiàn)冠狀動脈的短暫阻斷能夠減慢心肌消耗三磷酸腺苷的速度，首次證實IPC 可以轉化為臨床應用。除此之外，許多研究采用重復多次的瞬時球囊擴張實現(xiàn)冠狀動脈血流的短暫阻斷，并提出了缺血后適應（ischemic postconditioning，IPOC）的概念，即在心肌梗死即刻開通閉塞血管后，通過一系列短暫的阻斷及恢復冠脈血流實現(xiàn)心臟保護效應。目前研究[4]認為IPOC 的心臟保護作用與抑制活性氧類、增強自噬、再灌注損傷補救激酶途徑密切相關。Mukherjee[3]等證實IPOC 應用于經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI） 后可以減少心肌梗死面積。IPOC 將治療時間推向了缺血事件后，有效地擴寬了其臨床應用，但其效應受心肌嚴重缺血事件發(fā)生時間至球囊擴展干預時間、再灌注實施時間至球囊擴展干預時間等多個因素影響，且可能會造成額外的血管壁損傷、斑塊狹窄和遠端血栓栓塞。

1.2 利用遠隔器官缺血實現(xiàn)缺血預適應心臟保護效應

初期，IPC 的觸發(fā)部位僅局限于心臟內血管，而遠隔缺血預適應（remote ischemic preconditioning，RIPC）的出現(xiàn)將其推廣于心臟內遠隔血管，后續(xù)研究在此基礎上進一步將觸發(fā)部位推廣至遠隔器官。RIPC 即部分器官短時間內受到一次或多次短暫性缺血缺氧刺激后，誘導該器官外其他臟器（如心臟）對嚴重缺血缺氧事件耐受性提高，其發(fā)生發(fā)展機制尚不十分明確，目前研究多集中于神經機制、體液機制及神經-體液機制等方面[5]。

在臨床應用方面，RIPC 因其簡單、安全、有效的特點而獨具優(yōu)勢，目前臨床多使用血壓計袖帶加壓及握力器等方式實現(xiàn)遠隔缺血預適應。Wang[6]等研究證明，RIPC 應用于冠狀動脈旁路移植手術中可以減少心肌酶和炎癥相關因子的產生。除了術后即時保護心臟外，RIPC 的遠期心臟保護效應也得到證實。Gaspar[7]等研究證明，對于ST 段抬高型心肌梗死患者而言，RIPC 可以減少心源性猝死，減少心衰發(fā)生，改善左室受損患者左室射血分數(shù)。由于RIPC 的效應不僅可作用于心臟，也可以作用于肺、腎臟等多個器官，因此目前研究認為RIPC 可以減輕心臟手術后腎臟、肺等多個器官的損傷，尤其在降低造影劑腎病方面效果顯著。Pranata[8]等研究認為：遠程缺血處理是降低PCI 手術及冠狀動脈造影術后造影劑腎病風險的有效方法，中度造影劑腎病高?；颊邞紤]使用。

RIPC 在臨床上所發(fā)揮的心臟保護效應可能受年齡、麻醉、糖尿病等因素影響。Cho 等[9]研究證實，異丙酚、七氟醚、卡維地洛等藥物可以取消RIPC 的心臟保護效應。Tyagi[10]研究認為，糖尿病通過阻礙心臟保護信號通路的激活，嚴重地阻礙了RIPC 的心臟保護效應。因此，如何排除混雜因素，更好地發(fā)揮RIPC 的心臟保護效應需要進一步研究和思考。

1.3 利用運動實現(xiàn)缺血預適應心臟保護效應

運動預適應（exercise preconditioning，EP）即短時間內通過一次或多次間歇運動，達到一定運動強度，造成心肌缺血缺氧，對隨后發(fā)生的嚴重心肌缺血缺氧事件產生耐受。目前研究[11]認為，EP具有雙峰效應，其早期心臟保護效應在運動后即刻出現(xiàn)，持續(xù)2～3h；其晚期心臟保護效應在運動后24h 出現(xiàn)，持續(xù)數(shù)天。不僅如此，隨后的運動會重新激活保護通路，產生持久、有效的心臟保護。以往的研究普遍認可中等強度運動是慢性心衰患者最好的訓練模式，近年來高強度間歇性訓練（high-intensity interval exercise training，HIIT）也逐漸進入了研究人員的視線之中，成為了心臟康復領域的熱點話題。HIIT 通過短時間內高強度運動，實現(xiàn)總運動量高于同一強度單次連續(xù)運動總量，不僅簡單有效，而且提高了患者依從性。Dun[12]等研究證實，與中等強度運動相比，HIIT 更好地改善了心肌梗死后患者代謝綜合征。

EP 具有簡便易行、創(chuàng)傷小的特點，臨床實用價值較大，但采用何種頻率（單次、短期、長期）、類型（耐力、阻力、力量）、強度（低強度、中強度、高強度）、方法（連續(xù)或間隔）的運動才能更好地發(fā)揮其心臟保護效應仍處于探討之中，其中HIIT 是一個值得重點關注及研究的方向。

1.4 利用藥物實現(xiàn)缺血預適應心臟保護效應

在IPC 的機制研究中，觸發(fā)因子-中介物質-效應因子的信號傳導通路得到了多數(shù)研究的證實，研究人員嘗試以藥物預處理激活該信號傳導通路。腺苷在IPC 中發(fā)揮著重要作用，但腺苷半衰期較短，直接使用腺苷難以實現(xiàn)藥物預處理，目前研究人員多采用腺苷受體激動劑實現(xiàn)IPC。Shao[13]等研究證實，用腺苷A1 受體激動劑N6-環(huán)己基腺苷顯著改善了患者的心臟功能。另有試驗嘗試利用促紅細胞生成素、緩激肽、阿片類藥物等實現(xiàn)IPC心臟保護效應，但在明確機制及轉化為臨床中仍有一定難度。

1.5 利用亞低溫等方式實現(xiàn)缺血預適應心臟保護效應

傳統(tǒng)觀點認為缺血缺氧在觸發(fā)IPC 方面必不可少，但目前研究認為利用亞低溫（32℃～34℃）等方式同樣可觸發(fā)IPC 的心肌保護效應。目前研究認為，該效應是通過降低能量消耗、限制線粒體活性氧產生、激活信號傳導通路所實現(xiàn)的，臨床研究中常采用的方法包括血管內冷卻及表面冷卻等。Dae[14]等研究證實，在進行PCI 術期間將溫度下降至35℃以下能夠有效地減少急性心肌梗死患者的心梗面積。

1.6 利用遠隔缺血預適應后血清實現(xiàn)異體心肌保護

Rebekka[15]等研究發(fā)現(xiàn)，在將行遠隔缺血預適應的患者血清作用于離體兔心臟后，離體兔心臟在遭遇嚴重缺血事件時的心梗面積將明顯減少。該實驗不僅證實了遠隔缺血預適應中體液途徑的存在，提供了跨物種保護的證據(jù)，還提出了一個新設想：未來可否利用經缺血預處理后血清實現(xiàn)心肌保護？但該設想仍在探索之中，臨床試驗證據(jù)尚且不足。

2 多種預適應方式聯(lián)合應用

除了單獨應用某種預適應于臨床，近年來多項研究嘗試將多種預適應聯(lián)合應用，研究其心臟保護效應是否可以疊加。如Zhang[16]等人研究證實，利用七氟醚實現(xiàn)的藥理性后適應與RIPC 聯(lián)合應用能夠協(xié)同減少心肌梗死面積，發(fā)揮抗炎效應。但關于多種缺血預適應聯(lián)合應用的相關研究仍然不足，多種預適應方式聯(lián)用是否能夠發(fā)揮更強的心臟保護效應、選擇哪幾種預適應方式聯(lián)用有效等問題都是我們未來研究中需要探討的問題。

3 小結及展望

IPC 的心肌保護效應是一個極具潛力的治療方向，眾多研究擴寬了IPC 的臨床應用。在應用方法上，目前研究將IPC 的觸發(fā)器官從心臟內擴寬至心臟外甚至體外，提出了遠隔器官缺血適應的概念,并通過上肢血壓計袖帶加壓、握力器等手段應用于臨床；將IPC 的觸發(fā)時間從缺血再灌注前擴寬至缺血再灌注后，提出了缺血后適應的概念，并通過心臟手術中重復多次球囊充氣應用于臨床；將IPC 的觸發(fā)機制從缺血缺氧事件擴寬至亞低溫等物理手段，并通過術中血管內冷卻及表面冷卻應用于臨床；將IPC 的缺血訓練時間從短期訓練擴寬至長期訓練，提出了生理性缺血訓練（physiological ischemia training，PIT）的概念，強調通過長期運動訓練反復在正常肌肉造成暫時缺血實現(xiàn)心肌保護效應，所產生效應更為持久[17]。陳衛(wèi)海[18]等研究證實，PIT 能夠升高冠心病患者血中血管內皮生長因子、一氧化氮數(shù)值，提升左室射血分數(shù)、無氧閾水平，降低收縮壓和舒張壓，從而促進血管新生、改善心功能。在應用范圍上，既往研究多將IPC 應用于心臟疾病圍手術期患者，關注重點在于IPC 是否能夠實現(xiàn)術后即時及短期心臟保護，而近期研究已經不僅僅著眼于此，IPC 對患者長期心臟功能的改善與主要心血管不良事件的降低成為研究重點之一。

眾多研究在IPC 心臟保護效應的臨床轉化上取得了實質性的結果，但由于其發(fā)生發(fā)展機制錯綜復雜、臨床應用中混雜因素眾多，在動物實驗轉向臨床試驗時，多種預適應方式所實現(xiàn)的心臟保護效應往往受到減弱甚至消失。IPC 心肌保護效應的各種方式的機制、應用仍需進一步探討，渴望未來能進一步將IPC 應用于臨床，為心血管疾病患者提供一種保護心臟的新方法。