肝肺綜合征的診療進(jìn)展

趙 凱，田德安

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科（武漢 430030）

肝肺綜合征（hepatopulmonary syndrome，HPS）由Kennedy和Knudson于1977年首次提出[1]，是一種肺內(nèi)血管擴(kuò)張導(dǎo)致動脈氧合功能障礙的臨床綜合征，臨床表現(xiàn)為活動后呼吸困難和直立位呼吸困難[2]。不同文獻(xiàn)報道的HPS患病率并不一致，成人HPS患病率為4%～47%，兒童為3%～20%，在接受肝移植的患者中，HPS的患病率為5%～32%[2-4]。HPS顯著降低了患者的預(yù)后和生存質(zhì)量[5]，動脈血氧分壓（pressure of arterial oxygen，PaO2）＜ 50 mmHg（1 mmHg≈ 0.133 kPa）的HPS患者預(yù)后最差。在肝硬化程度相似的患者中，HPS患者死亡率是非HPS患者的兩倍[6]。因此，有必要進(jìn)一步提高臨床醫(yī)生對HPS的認(rèn)識，提高HPS的早期診斷率，進(jìn)而延緩患者病情的進(jìn)展。

1 病因、發(fā)病機(jī)制與臨床表現(xiàn)

HPS常見于肝硬化和（或）門靜脈高壓患者，也可見于急慢性肝炎、急性肝衰竭、Wilson病、非肝硬化性門靜脈高壓（布-加綜合征、門靜脈血栓等）、阻礙肝靜脈回流的血管異常（腔肺分流、Abernethy畸形）等[7-8]。肝性腦病、低白蛋白血癥、脾大、終末期肝病模型聯(lián)合血清鈉（model for end-stage liver disease-Na，MELD-Na）評分較高、呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）水平升高、肺一氧化碳彌散量＜80%等是HPS的危險因素，而慢性肝病病因與HPS并不相關(guān)[9-10]。

目前，HPS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，多數(shù)研究認(rèn)為肺內(nèi)血管擴(kuò)張（intrapulmonary vascular dilatations，IPVD）是HPS的主要發(fā)病機(jī)制。大鼠膽總管結(jié)扎（common bile duct ligation，CBDL）模型顯示，肝源性內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）、肺內(nèi)趨化因子CX3CL1激活肺血管內(nèi)皮一氧化氮合酶（endthelial nitric oxide synthase，eNOS），導(dǎo)致一氧化氮合成增加，促進(jìn)肺血管擴(kuò)張[11]。研究發(fā)現(xiàn)，HPS患者通過肝移植后，其FeNO水平較術(shù)前明顯下降[12]。肺血管新生可能是HPS形成和發(fā)展的另一重要機(jī)制[13]。CBDL模型中，CX3CL1通過抑制AKT/ERK信號通路促進(jìn)肺血管生成[11]。肝臟產(chǎn)生的因子對調(diào)節(jié)肺血管生成至關(guān)重要，肝細(xì)胞源性因子（miR-194、miR-145-5p抑制劑）通過調(diào)節(jié)肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血管生成[14-15]。CBDL模型顯示抗胎盤生長因子可阻礙HPS的發(fā)展，通過減少肺內(nèi)分流而改善氣體交換[16]。

大多數(shù)HPS患者早期無明顯肺部臨床表現(xiàn)，多表現(xiàn)為肝病相關(guān)的癥狀和體征，如納差、乏力、蜘蛛痣、脾大等。隨著疾病的進(jìn)展，患者出現(xiàn)活動后呼吸困難、杵狀指和口唇紫紺等癥狀[17]，嚴(yán)重者出現(xiàn)直立位呼吸困難。當(dāng)患者從仰臥位換為直立位時可出現(xiàn)低血氧癥的臨床表現(xiàn)，PaO2明顯下降（＞5%或4 mmHg），重力作用下血液涌向肺下葉導(dǎo)致肺通氣/灌注（ventilation / perfusion，V/Q）不匹配，進(jìn)而出現(xiàn)呼吸困難[10]。此外，肝硬化患者合并貧血、胸腹水、脾腫大可導(dǎo)致膈肌上移，門靜脈性肺動脈高壓（portopulmonary hypertension，POPH）及其他心肺疾病患者也會出現(xiàn)呼吸困難或低氧血癥，應(yīng)注意鑒別。

2 診斷

HPS的診斷主要依據(jù)其臨床三聯(lián)征：①急慢性肝炎、門靜脈高壓或先天性肝內(nèi)門體分流的情況下出現(xiàn)IPVD導(dǎo)致的動脈血氧合異常；②IPVD檢查陽性，即對比增強(qiáng)超聲心動圖（contrast enhanced transthoracic echocardiography，CE-TTE）陽性或99mTc標(biāo)記的聚合白蛋白（macroaggregated albumin，MAA）灌注掃描陽性；③肺氣體交換異常導(dǎo)致的動脈氧合障礙，PaO2＜80 mmHg或肺泡-動脈血氧分壓差（PA-aO2）≥15 mmHg，或年齡≥65歲時PA-aO2≥20 mmHg[18]。HPS診斷需注意與POPH相鑒別，后者是在門靜脈高壓基礎(chǔ)上以肺動脈高壓為特點的疾病。少數(shù)患者POPH和HPS可同時存在。有病例報告顯示，使用肺血管擴(kuò)張劑可致POPH患者發(fā)生HPS[19]。

2.1 胸部X片

通常HPS患者的胸部X片無明顯異常，部分患者雙肺基底呈結(jié)節(jié)狀或網(wǎng)格狀改變[20]，可初步評估患者是否存在其他肺部疾病。

2.2 血氣分析

對于出現(xiàn)呼吸困難、杵狀指、紫紺等低氧血癥及等候肝移植的患者，應(yīng)注意篩查是否合并HPS。指端血氧飽和度是一種簡便、無創(chuàng)的HPS篩查方法，但并不適用于兒童患者[21]。此外，血氧飽和度監(jiān)測對肝移植的HPS患者效果不佳，不易發(fā)現(xiàn)輕中度HPS患者[22]。因此，對具有以下臨床表現(xiàn)之一的患者：①低氧血癥（SpO2＜96%）的肝病與肝移植患者；②PaO2＜ 80 mmHg或 PA-aO2≥ 15 mmHg；③年齡≥ 65歲且PA-aO2≥20 mmHg，建議進(jìn)一步完善動脈血氣（arterial blood gas，ABG）分析以評估動脈缺氧程度。

ABG分析是評價氧合障礙及低氧血癥最敏感的指標(biāo)，是診斷HPS的必備條件。隨著病程的發(fā)展，85%的患者PaO2逐漸下降，平均每年下降5 mmHg[23]。根據(jù)ABG的PaO2水平將HPS分為輕度（PaO2≥80 mmHg）、中度（60 mmHg≤PaO2＜80 mmHg）、重度（50 mmHg≤PaO2＜60 mmHg）、極重度（PaO2＜50 mmHg）四個等級。HPS嚴(yán)重程度對評估患者預(yù)后，確定治療方案、肝移植時間及手術(shù)風(fēng)險具有重要意義[18]。與輕、中、重度HPS患者相比，極重度HPS患者肝移植后機(jī)械通氣時間、住院時間和呼吸機(jī)脫機(jī)時間明顯更長[24]。

此外，氧解離曲線（oxygen dissociation curve，ODC）也可評估肺內(nèi)分流和V/Q比例失調(diào)程度。理論上，肺內(nèi)右向左分流導(dǎo)致動脈血氧飽和度降低，不能通過吸氧糾正，ODC曲線較正常下移，而V/Q比例失調(diào)可通過吸氧進(jìn)行調(diào)節(jié)，導(dǎo)致曲線右移，因此可通過ODC曲線下移和右移的程度評估肺內(nèi)分流和V/Q比例失調(diào)程度。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用ODC曲線評估肺內(nèi)分流程度與99mTc-MAA具有較好的相關(guān)性，可作為一種評估肺內(nèi)分流的無創(chuàng)方法[25]。

2.3 對比增強(qiáng)超聲心動圖

CE-TTE是檢測IPVD的首選方法和金標(biāo)準(zhǔn)[18]，且有助于排除心臟結(jié)構(gòu)異常的患者[26]。但CETTE診斷HPS的特異度較低[4]，許多肝硬化患者可能存在一定程度的肺內(nèi)分流，但由于缺乏低氧血癥的表現(xiàn)而不滿足HPS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.4 99mTc標(biāo)記的聚合白蛋白掃描

99mTc-MAA是一種定量檢測肺內(nèi)血管擴(kuò)張的方法。非HPS患者99mTc-MAA掃描常呈陰性[27]，一般腦攝取≥6%為陽性。有研究顯示，99mTc-MAA檢測IPVD時全身攝取（＞42.5%）優(yōu)于腦攝?。ǎ?.7%）[28]。99mTc-MAA掃描的敏感度較CETTE低，難以識別輕中度成人HPS患者，且不能區(qū)分心內(nèi)分流和肺內(nèi)分流，但對合并肺部疾病的患者，其陽性結(jié)果可提示合并HPS，具有較高的特異度[29]。此外，99mTc-MAA對兒童HPS患者的敏感度可能高于CE-TTE。此外，99mTc-MAA掃描可作為CE-TTE的補(bǔ)充檢查手段用于以下兩種臨床情況：①合并其他肺部疾病的HPS患者，腦攝?。?%提示肺內(nèi)分流是造成患者低氧血癥的主要原因；②評估HPS和重度低氧血癥（PaO2＜50 mmHg）患者肝移植術(shù)后的預(yù)后，腦攝?。?0%提示肝移植預(yù)后不良[27]。

2.5 肺血管造影

肺血管造影是一種有創(chuàng)的檢查方式，較難發(fā)現(xiàn)小血管畸形，易出現(xiàn)假陰性結(jié)果，臨床應(yīng)用存在一定的局限。建議僅在嚴(yán)重低氧血癥、吸入100%氧氣效果差及高度疑似動靜脈分流需栓塞治療時進(jìn)行此項檢查。

2.6 生物標(biāo)志物

盡管指南推薦CE-TTE、99mTc-MAA作為診斷HPS的首選方法[18,27]，但其存在侵入性強(qiáng)、耗時昂貴等缺點，難以在臨床上廣泛應(yīng)用，而血氧飽和度篩查HPS的敏感度較差，因此急需簡單、無創(chuàng)的手段用于HPS的篩查。血管生成在HPS形成和發(fā)展過程中起重要作用，越來越多的研究開始關(guān)注影響內(nèi)皮功能障礙和血管生成的標(biāo)志物是否可用于肝硬化患者合并HPS的篩查[30]。有研究發(fā)現(xiàn)，血管細(xì)胞黏附分子-1、細(xì)胞間黏附分子-3[31]、血管性血友病因子[31]、ET-1[32]等可用于肝硬化患者是否合并HPS的早期篩查，但仍需開展大量的臨床研究來驗證其臨床價值。

3 治療

3.1 基礎(chǔ)治療

HPS的基礎(chǔ)治療主要針對原發(fā)肝病及其并發(fā)癥，以延緩原發(fā)病的發(fā)展，如積極改善肝功能、降低門靜脈壓力、預(yù)防和控制感染、糾正水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂、營養(yǎng)支持等。

3.2 氧療

HPS患者可通過持續(xù)低流量吸氧（2～4 L/min）以緩解缺氧狀態(tài)，同時在一定程度上改善肝功能[33]。目前指南建議對HPS患者進(jìn)行長期氧療且維持SpO2＞88%[27]。

3.3 藥物治療

目前FDA尚未批準(zhǔn)任何藥物用于HPS的治療[18]。雖然大劑量雷帕霉素、褪黑素、索拉非尼、左氧氟沙星等已用于臨床試驗，但效果不佳。

3.4 介入治療

門靜脈高壓與HPS的發(fā)生可能相關(guān)，因此降低門靜脈壓力被認(rèn)為是HPS的一種姑息性治療方法，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt， TIPS），通過增加心輸出量和重新分配血流來調(diào)節(jié)V/Q。研究顯示，HPS患者在門靜脈減壓后動脈氧合得到短暫改善。由于TIPS并不能逆轉(zhuǎn)肺血管擴(kuò)張，目前指南暫不推薦其作為HPS的治療手段[18,27]，但可作為晚期HPS患者等待肝移植時的臨時橋接治療方法[34-35]。有研究顯示，HPS患者經(jīng)栓塞肺動靜脈瘺后氧合功能得到顯著改善，但其遠(yuǎn)期效果尚不明確[36]。

3.5 肝移植

肝移植是指南推薦唯一有效的HPS治療方法[27,33]。對于PaO2＜60 mmHg且無其他肝移植禁忌證的患者可接受肝移植治療，在MELDNa評分相同的情況下HPS患者優(yōu)先接受肝移植治療[37]。與未接受肝移植的HPS患者相比，接受了肝移植HPS患者的生存率和生活質(zhì)量得到了顯著改善，但總體上改善程度仍劣于無HPS的肝移植患者。隨著HPS患者低氧血癥嚴(yán)重程度的增加，肝移植后患者死亡率上升，極重度低氧血癥患者肝移植術(shù)后死亡率較高[38]。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前PaO2＜50 mmHg和（或）99mTc-MAA灌注掃描腦攝?。?0%提示HPS患者肝移植術(shù)后預(yù)后不良[23,27]。但也有研究認(rèn)為，HPS患者的病情嚴(yán)重程度與肝移植后的生存率無關(guān)[39]。因此，HPS的嚴(yán)重程度不應(yīng)成為肝移植禁忌證，對于重度HPS患者應(yīng)當(dāng)積極給予肝移植治療，以改善其遠(yuǎn)期預(yù)后。在等待肝移植期間，指南建議HPS患者應(yīng)每半年進(jìn)行一次ABG分析評估低氧血癥的程度，以便能夠優(yōu)先進(jìn)行肝移植治療[27,40]。

肝移植術(shù)后HPS患者氧合功能逐漸恢復(fù)，但6%～21%的患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的低氧血癥，因此加強(qiáng)HPS術(shù)后的早期管理有助于改善預(yù)后[41]。HPS患者術(shù)后通過Trendelenburg體位、面罩吸氧、無創(chuàng)通氣或吸入血管擴(kuò)張藥物可改善氧合功能[42]。對于重度低氧血癥的患者，體外膜肺氧合（ECMO）可作為改善氧合的重要手段之一，同時建議肝移植術(shù)后的HPS患者定期監(jiān)測血氧飽和度以評估氧合功能。除有臨床指征外，指南尚不推薦肝移植術(shù)后的HPS患者常規(guī)復(fù)查CE-TTE或99mTc-MAA[18]。

4 結(jié)語

HPS是終末期肝病嚴(yán)重的肺部并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后和生存質(zhì)量。對于慢性肝病或門靜脈高壓患者出現(xiàn)低氧血癥（SpO2＜96%）和呼吸困難時，要注意篩查是否合并HPS，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，以延緩病情進(jìn)展。目前尚缺乏有效的藥物，肝移植仍是HPS首選療法。未來仍需不斷深入對HPS發(fā)病機(jī)制的研究，完善診斷和治療手段，提高HPS患者的生存率和生存質(zhì)量。