生物制劑治療克羅恩病的研究進(jìn)展

鄭晗晗，江學(xué)良

1. 山東省警官總醫(yī)院消化內(nèi)科（濟南 250000）

2. 山東省南山醫(yī)院消化內(nèi)科（濟南 250000）

3. 山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化中心（濟南 250001）

克羅恩?。–rohn's disease，CD）是一種病因未明的慢性非特異性腸道炎性疾病，可累及從口腔至肛門的各段消化道，全球范圍內(nèi)發(fā)病率逐年升高，其住院率、致殘率均較高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。遺傳易感性、環(huán)境因素、腸道菌群改變等相互作用造成先天性和獲得性免疫反應(yīng)失調(diào)，從而導(dǎo)致CD的發(fā)生。其需要長期的藥物維持治療，傳統(tǒng)藥物主要包括氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑等，但治療效果有限。隨著對CD研究的不斷深入，一些炎癥細(xì)胞因子或介質(zhì)在CD發(fā)病機制中的重要作用逐漸被發(fā)現(xiàn)，并在此基礎(chǔ)上研發(fā)了一系列用于CD治療的生物制劑。生物制劑不僅可以改善患者的臨床癥狀、提高患者的生活質(zhì)量，還能使患者獲得內(nèi)鏡檢查、影像學(xué)、生化檢驗結(jié)果的好轉(zhuǎn)。此外，生物制劑對合并肛周病變的CD患者療效確切。目前生物制劑已成為治療CD的主要方式。除抗腫瘤壞死因 子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α） 單 克隆抗體中的英夫利昔單抗（infliximab，IFX）、阿達(dá)木單抗（adalimumab，ADA）、賽妥珠單抗（certolizumab pegol，CZP）外，目前已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（U.S. Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于治療CD的生物制劑還包括抗黏附分子單克隆抗體中的那他珠單抗（natalizumab）、維得利珠單抗（vedolizumab，VDZ），IL-12/23單克隆抗體中的烏司奴單抗（ustekinumab）和Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制劑中的托法替尼（tofacitinib）。本研究就生物制劑治療CD的研究進(jìn)展及其應(yīng)用作一綜述。

1 生物制劑的類型

1.1 抗腫瘤壞死因子-α單克隆抗體

TNF-α是一種多效的促炎細(xì)胞因子，也是腸上皮細(xì)胞免疫反應(yīng)的核心細(xì)胞因子，在CD的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。抗TNF-α單克隆抗體能阻斷TNF-α，發(fā)揮抗炎的作用，增加誘導(dǎo)緩解和維持緩解的療效，顯著提高CD患者的臨床緩解率，促進(jìn)黏膜愈合及瘺管閉合，改善患者的腸外表現(xiàn)，改變疾病病程，降低住院率和手術(shù)率，提高患者的生活質(zhì)量。目前，全球已批準(zhǔn)上市的治療CD的抗TNF-α制劑包括人鼠嵌合體IgG1單克隆抗體IFX、全人源化單克隆抗體ADA和聚乙二醇人源化單克隆抗體的抗原結(jié)合片段CZP。

IFX是TNF-α抑制劑，于1998年獲得FDA批準(zhǔn)上市，是首個正式用于CD治療的生物制劑，對大部分CD患者有效。吳大鵬等研究分析了IFX治療11例CD患者的效果，在第0、2、6周分別給予誘導(dǎo)緩解劑量5 mg/kg，第14、22周給予相同劑量維持。在第22周時，8例腸外瘺患者中6例有效；3例激素及免疫抑制劑治療無效患者中2例緩解、1例有效，治療后白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白明顯降低[1]。因此，IFX可誘導(dǎo)部分CD患者瘺道完全閉合，同時誘導(dǎo)并維持部分傳統(tǒng)治療無效的CD患者疾病緩解，促進(jìn)病變黏膜愈合。CD患者病程越短，纖維化狹窄、陳舊性瘺管等既往累積病變越少，IFX的治療效果越好。IFX治療CD的誘導(dǎo)緩解劑量是5 mg/kg，分別在第0、2、6周靜脈輸注，以后為每8周靜脈輸注一次，對于療效不佳的患者，可考慮將劑量調(diào)整至10 mg/kg?，F(xiàn)普遍認(rèn)為，治療過程中IFX的谷濃度與臨床應(yīng)答、黏膜愈合和臨床緩解有關(guān)。對于維持治療期間IFX谷濃度低以及缺乏或低滴度抗藥物抗體的患者，增加IFX劑量可改善臨床結(jié)果，并能促使更多患者達(dá)到臨床應(yīng)答。因此，應(yīng)進(jìn)行治療藥物的監(jiān)測，如通過抗藥物抗體的測定進(jìn)行劑量的優(yōu)化。也有研究認(rèn)為IFX谷濃度為3～7 μg/mL時效果更好[2]。

若在CD治療過程中產(chǎn)生了抗IFX抗體，可改用另一種抗TNF-α制劑ADA進(jìn)行治療。ADA是純?nèi)嗽椿筎NF-α的IgG單抗，2007年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療CD，其作用機制與IFX類似，但具有較低的免疫原性。多項研究顯示ADA對CD患者的誘導(dǎo)緩解和維持緩解有效[3-6]。推薦使用方法為首劑 160 mg皮下注射，第2周 80 mg 皮下注射，以后每兩周40 mg 皮下注射維持治療。此外，也可使用CZP，CZP是聚乙二醇人源化抗原結(jié)合片段，被認(rèn)為是IFX的潛在替代品，因為它易于給藥(皮下注射)并有較長的半衰期，可減少給藥頻率、降低免疫原性，同時，由于缺乏激活補體通路導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的Fc片段，其副作用相對較少[7-8]。Schreiber等開展的Ⅱ期臨床試驗將292例中重度CD患者隨機分為四組，分別在第0、4、8周皮下注射CZP 100 mg、200 mg、400 mg和安慰劑，主要終點指標(biāo)是第12周的臨床應(yīng)答率或緩解率，其中臨床應(yīng)答評價標(biāo)準(zhǔn)為克羅恩病活動指數(shù)（Crohn's disease activity index，CDAI）減少≥100分，緩解為CDAI≤150分。結(jié)果顯示前10周使用CZP可獲得顯著的劑量-反應(yīng)關(guān)系與臨床益處，之后療效逐漸降低[8]。Hébuterne等進(jìn)行的IIIb期多中心開放性臨床試驗納入了89例活動性CD患者，在第0、2、4周及以后每4周皮下注射CZP直到第52周，在第0、10、54周分別進(jìn)行內(nèi)鏡下評價，結(jié)果顯示從第10周開始，患者的內(nèi)鏡下病變出現(xiàn)改善，并持續(xù)到第54周[9]。

抗TNF-α制劑相關(guān)不良反應(yīng)包括藥物輸注反應(yīng)、遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)(血清病樣反應(yīng))、自身抗體及藥物性紅斑狼瘡、感染（機會感染可涉及全身，最常見的是呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)感染）、惡性腫瘤（如淋巴瘤等）、皮膚反應(yīng)（如濕疹、銀屑病反應(yīng)等）、神經(jīng)系統(tǒng)受損（包括多發(fā)性硬化、脫髓鞘病變和視神經(jīng)炎等）、肝功能異常、血液系統(tǒng)異常等[10-11]。其中，應(yīng)重點關(guān)注感染和惡性腫瘤。此外，抗TNF-α制劑有激活潛在的結(jié)核分枝桿菌及感染乙型肝炎的風(fēng)險，應(yīng)高度警惕結(jié)核分枝桿菌感染的發(fā)生，用藥前應(yīng)進(jìn)行結(jié)核篩查，用藥期間定期隨訪。

1.2 抗整合素單克隆抗體

整合素是一種由多個亞基（α或β亞基）組成的選擇性黏附分子，具有輔助白細(xì)胞向全身炎癥部位趨化的作用[12]。抗整合素抗體如那他珠單抗和VDZ通過靶向控制淋巴細(xì)胞歸巢到腸道的整合素，從而發(fā)揮防止腸道淋巴細(xì)胞浸潤、減少腸道慢性炎癥的作用[13]。那他珠單抗和VDZ已被批準(zhǔn)用于CD治療，對抗TNF-α單抗治療無應(yīng)答的CD患者有效。

那他珠單抗是IgG4人鼠嵌合體的抗整合素α4單克隆抗體，是首個針對整合素的靶向抗體，通過抑制、阻斷整合素α4亞基，阻止炎癥細(xì)胞從血液中遷移至炎癥部位[14]。最初被FDA批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性硬化，2008年被批準(zhǔn)用于治療CD。ENCORE試驗評估了那他珠單抗治療CD的效果，509例中重度活動性CD患者被隨機分為那他珠單抗治療組（在第0、4、8周分別注射300 mg那他珠單抗）和安慰劑組，治療組第8、12周的臨床應(yīng)答率（48% vs. 32%）、持續(xù)緩解率（26% vs. 16%）均顯著高于安慰劑組[14]。一項Meta分析顯示那他珠單抗對CD患者的誘導(dǎo)緩解和維持緩解有效[15]。那他珠單抗治療CD的推薦用法為20 mg/mL 靜脈滴注，每4周一次，不可靜脈推注或快速滴注。

VDZ于2014年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療成人CD。VDZ為特異性拮抗α4β7整合素的重組人源化免疫球蛋白IgG1單克隆抗體，通過阻斷活化的α4β7整合素與其配體MAdCAM-1的結(jié)合，阻止T淋巴細(xì)胞向腸道遷移，發(fā)揮減輕腸道局部炎癥反應(yīng)的作用[16]。VDZ對CD的管腔病變和瘺管病變可能有效，但與抗TNF-α單抗治療相比，它可能無法提供快速的誘導(dǎo)緩解療效[16-17]，因此在使用VDZ時需同時使用如糖皮質(zhì)激素等快速誘導(dǎo)緩解藥物。臨床癥狀和炎癥指標(biāo)較重的CD患者，或者之前接受過抗TNF-α單抗治療的CD患者對VDZ的治療效果較差[18]。VDZ的推薦劑量為300 mg，第0、2、6周靜脈滴注，此后每8周一次。

那他珠單抗治療CD過程中常見的不良反應(yīng)包括頭痛、惡心、腹痛、鼻咽炎、頭暈、疲勞等[14]。應(yīng)警惕用藥過程中存在的與嚴(yán)重感染有關(guān)的問題，如乳頭多瘤空泡病毒（John Cunningham virus，JCV），又稱JC病毒，感染相關(guān)的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。╬rogressive multifocal leukoencephalopathy，PML）[19-21]。PML 發(fā)病風(fēng)險隨著輸注次數(shù)的增多而增加，尤其是用藥2年以上的患者。那他珠單抗使用時間短、較少使用免疫調(diào)節(jié)劑、JC病毒抗體陰性與PML的降低密切相關(guān)。JC病毒抗體陰性的患者發(fā)生PML的風(fēng)險較低，因此在使用那他珠單抗治療CD時，應(yīng)停用免疫調(diào)節(jié)劑（如硫唑嘌呤、環(huán)孢素等）并定期監(jiān)測JC病毒抗體[20]。使用VDZ治療期間，需警惕艱難梭菌、結(jié)核桿菌等嚴(yán)重感染[16,22]。與那他珠單抗不同，VDZ具有腸道特異性，不作用于參與腦淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)運的α4β1整合素，因此在VDZ治療過程中發(fā)生PML的風(fēng)險較低[23]。

1.3 抗IL-12/23單克隆抗體

白細(xì)胞介素12（IL-12）和白細(xì)胞介素23（IL-23）是IL-12家族中的成員。在CD的發(fā)病過程中，腸道微生物刺激巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生過多的IL-12/23，IL-12/23可刺激Th1、Th17和Th22等多種效應(yīng)T細(xì)胞的增殖分化，產(chǎn)生IFN-γ、IL-17、IL-22和TNF等促炎因子，在CD慢性炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[24-26]。

烏司奴單抗是一種針對IL-12/23共有的p40亞基的抑制劑，通過阻斷IL-12和IL-23在炎癥通路中的作用，從而抑制CD的慢性炎癥反應(yīng)。該藥是一種全人源性單克隆抗體，具有較低的免疫原性。烏司奴單抗于2008年被FDA批準(zhǔn)用于治療銀屑病，2016年FDA和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準(zhǔn)其用于CD治療。一項烏司奴單抗治療CD的國際多中心Ⅲ期臨床試驗，包括其中兩項為期8周的靜脈給藥誘導(dǎo)緩解試驗，分別針對抗TNF-α治療失敗或不耐受的患者（UNITI-1）和傳統(tǒng)治療失敗或不耐受的患者（UNITI-2），這兩項試驗及其后續(xù)的維持試驗（IM-UNITI，44w）均顯示烏司奴單抗在治療CD方面有效、安全[27]。烏司奴單抗治療CD的推薦劑量為：①成人單次靜脈輸注劑量：體重＜55 kg推薦劑量為260 mg，體重55～85 kg為390 mg，體重＞85 kg為520 mg；②成人皮下維持劑量：在初始靜脈給藥后8周皮下注射90 mg，此后每8周一次。IM-UNITI試驗中567例CD患者接受烏司奴單抗治療，分為皮下注射每8周一次（q8w）和每12周一次（q12w）兩組，長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，最初對烏司奴單抗應(yīng)答的患者，持續(xù)接受烏司奴單抗治療的三年臨床緩解率分別為38.0%（q12w）和43.0%（q8w）；進(jìn)入長期隨訪的所有接受烏司奴單抗治療的患者中，三年臨床緩解率分別為56.3%（q12w）和55.1%（q8w）。在臨床緩解率方面，烏司奴單抗90 mg q8w與q12w之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[28]。有研究顯示烏司奴單抗對回腸或結(jié)腸病變、未接受過手術(shù)治療、病程簡單的CD患者療效較好[18]。姚嘉茵等納入18例難治性CD患者，在第0、8、16、20周分別使用推薦劑量烏司奴單抗，結(jié)果顯示烏司奴單抗短期內(nèi)可有效改善難治性CD患者的臨床癥狀和內(nèi)鏡下表現(xiàn)[29]。

烏司奴單抗常見的不良反應(yīng)有注射部位的局部反應(yīng)、頭痛、關(guān)節(jié)痛、感染等。Sandborn等收集的兩年隨訪數(shù)據(jù)顯示烏司奴單抗組每100例患者年嚴(yán)重不良事件發(fā)生率（19.24% vs.18.82%）、嚴(yán)重感染發(fā)生率（4.09% vs. 4.02%）與安慰劑組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且未發(fā)現(xiàn)與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)[30]。另一項3年隨訪數(shù)據(jù)也顯示烏司奴單抗組在每100例患者年嚴(yán)重不良事件發(fā)生率（18.97% vs. 19.54% ）、嚴(yán)重感染發(fā)生率（4.21% vs. 3.97%）與安慰劑組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[28]。

1.4 Janus激酶抑制劑

JAK抑制劑是一種治療自身免疫性疾病的新型小分子物質(zhì)。CD是由多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)JAK/STAT信號通路、介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)等多種因素導(dǎo)致的，JAK抑制劑通過作用于這些細(xì)胞因子信號通路而發(fā)揮作用[31]。

托法替尼是非選擇性JAK抑制劑，是第一個用于臨床試驗的非免疫原性口服小分子JAK抑制劑，通過抑制JAK1和JAK3來抑制黏膜免疫細(xì)胞中的細(xì)胞因子信號通路而發(fā)揮作用。目前托法替尼已被FDA批準(zhǔn)用于甲氨蝶呤治療無效或不耐受的中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在炎癥性腸病治療方面，托法替尼已獲FDA和EMA的批準(zhǔn)，用于治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）患者。現(xiàn)普遍認(rèn)為托法替尼對CD的誘導(dǎo)和維持緩解療效均有限，但也有研究提示托法替尼治療CD有一定的作用。Sandborn等研究納入了12個國家、48個中心的139例中重度活動性CD患者，患者被隨機分成托法替尼1 mg、5 mg、15 mg與安慰劑四組，每日口服藥物兩次，治療4周，主要終點指標(biāo)是第4周的臨床應(yīng)答率（CDAI減少≥70 分），次要終點指標(biāo)是第4周的臨床緩解率（CDAI ＜150分）。結(jié)果顯示托法替尼1 mg、5 mg、15 mg與安慰劑組的臨床應(yīng)答率分別為36%、58%、46%、47%，臨床緩解率分別為31%、24%、14%、21%，兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但是在第4周托法替尼15 mg組患者的C反應(yīng)蛋白、糞鈣衛(wèi)蛋白水平下降，提示托法替尼可能有一定的作用[32]。FDA推薦的誘導(dǎo)緩解方案為托法替尼每次10 mg 口服，每日2次，持續(xù)8周，對于反應(yīng)相對較差的患者，誘導(dǎo)治療時間可延長至16周；維持治療方案為托法替尼每次5 mg或10 mg口服，每日2次，F(xiàn)DA建議不要將托法替尼與抗TNF制劑、免疫抑制劑（如環(huán)孢素、硫唑嘌呤）聯(lián)合使用[33]。

托法替尼常見不良反應(yīng)包括頭痛、腹痛、關(guān)節(jié)痛等[34]。用藥期間應(yīng)密切觀察患者病情變化，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時應(yīng)及時停藥。

2 生物制劑的選擇

在指南及共識意見推薦方面，美國胃腸病學(xué)會（American Gastroenterolgical Association, AGA）推薦成人中重度CD患者使用抗TNF-α單克隆抗體、VDZ、烏司奴單抗誘導(dǎo)和維持緩解，而非那他珠單抗，因其易導(dǎo)致PML的發(fā)生。對于未使用過生物制劑的中重度CD患者AGA推薦使用IFX、ADA、烏司奴單抗、VDZ來誘導(dǎo)緩解。對抗TNF-α單克隆抗體無應(yīng)答的成人中重度CD患者，AGA推薦使用烏司奴單抗和VDZ誘導(dǎo)緩解，而之前對IFX治療有效，再次治療無應(yīng)答的中重度CD患者，AGA則推薦使用ADA、烏司奴單抗或VDZ誘導(dǎo)緩解[35]。

在患者特點、生物制劑療效與轉(zhuǎn)換治療方面，Cholapranee等研究認(rèn)為IFX和ADA在CD患者的誘導(dǎo)黏膜愈合方面療效相當(dāng)[36]。CD合并肛周病變的患者可從IFX或ADA獲益[37-38]。Yanai等研究顯示對于抗TNF制劑谷濃度足夠而疾病處于活動狀態(tài)的CD患者，轉(zhuǎn)換其他作用機制的藥物可使患者臨床獲益明顯[39]。考慮TNF在此類患者疾病發(fā)生、發(fā)展中并非主要介質(zhì)，因此換用其他抗TNF-α制劑的療效也可能不佳。國際上多項多中心研究已證實，對于抗TNF制劑失敗的CD患者，改用VDZ、烏司奴單抗等其他作用機制的生物制劑可取得較好的療效。Alric等研究比較了VDZ和烏司奴單抗對抗TNF-α抗體治療無效的或不能耐受的CD患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在第48周，與VDZ相比，接受烏司奴單抗治療的患者獲得了更高的臨床緩解率（54.4% vs. 38.3%），治療的持續(xù)性也更高 （71.5% vs. 49.7%），兩者的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[40]。

生物制劑的安全性同樣會影響醫(yī)患的選擇。與VDZ、烏司奴單抗相比，抗TNF-α制劑顯著增加患者機會性感染和腫瘤發(fā)生的風(fēng)險，因此對有感染和腫瘤風(fēng)險的患者，VDZ和烏司奴單抗更安全[41]。由于烏司奴單抗在妊娠期使用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有限，因此對妊娠期患者,抗TNF-α制劑和VDZ較為安全[41-42]。

生物制劑的成本效益比也可能會影響醫(yī)患的選擇。Aliyev等研究顯示，傳統(tǒng)藥物治療失敗且未接受過生物制劑治療的中重度CD患者，在生物制劑的質(zhì)量調(diào)整生命年相似（約3.5年）的情況下，不同生物制劑的成本差異較大，IFX、ADA和烏司奴單抗分別為50 510美元、54 985美元和72 921美元，其中IFX具有絕對的成本-效益優(yōu)勢[43]。在抗TNF-α制劑治療失敗的中重度活動性CD患者中，VDZ較烏司奴單抗具有較大的成本-效益優(yōu)勢，質(zhì)量調(diào)整生命年更高，開支更低[44]。

給藥方式的難易程度可能會影響患者的用藥意愿，如傾向于減少給藥次數(shù)的患者可能更偏向注射給藥的IFX，而不愿選擇皮下給藥的抗TNF-α制劑[45]。與抗TNF-α制劑相比，JAK抑制劑具有成本較低、口服給藥方便、免疫原性低、半衰期短、出現(xiàn)不良反應(yīng)時能迅速停藥等優(yōu)勢，在臨床上可能更容易被患者接受，患者依從性也可能更高。

3 結(jié)語

越來越多的生物制劑被應(yīng)用于臨床，為CD患者的治療提供了更多的選擇。生物制劑的選用需要綜合考慮指南及共識推薦意見、CD患者的臨床特點、生物制劑的療效、用藥的安全性、藥物經(jīng)濟學(xué)、患者的意愿等多個方面，在充分平衡風(fēng)險和獲益的情況下，制定個體化的治療方案。未來仍需開展大規(guī)模的臨床試驗對生物制劑的最低藥物濃度與患者最大獲益之間的平衡等問題加以研究。