幽門螺桿菌與免疫性皮膚病的關(guān)系

趙新艷，任宏宇，馮愛平

1. 湖北省中醫(yī)院脾胃病科（武漢 430061）

2. 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科（武漢 430022）

3. 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院皮膚科（武漢 430022）

自1983年從胃組織活檢分離出幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）至今，有文獻記載的相關(guān)疾病有胃炎、消化性潰瘍、胃癌、腸易激綜合征、炎癥性腸病、小腸淋巴管擴張癥、早期賁門失弛癥等胃腸道疾病。此外，如食物不耐受、貧血、哮喘、腎小球疾病、胰島素抵抗等胃腸外疾病也有報道[1-2]。近年，Hp與免疫性皮膚病關(guān)系的報道逐漸增多，如特應性皮炎、蕁麻疹、濕疹、斑禿、酒渣鼻、硬皮病、銀屑病、白塞病、過敏性紫癜、白癜風、自身免疫性大皰病等[1,3]。免疫性皮膚病的特點是免疫系統(tǒng)平衡失調(diào)，皮膚自身抗原耐受性喪失，宿主自身免疫與細菌長期相互作用，致使Hp成為觸發(fā)自身免疫異常的可能原因[4]。本文對Hp感染與免疫性皮膚病關(guān)系的研究作一綜述。

1 幽門螺桿菌

Hp是一種螺旋狀、微量需氧的革蘭氏陰性桿菌，主要為家庭內(nèi)傳播。有調(diào)查顯示我國人群Hp感染率為56.22%，在有些發(fā)展中國家可達80%～90%[5]。Hp檢測方法主要有侵入與非侵入性兩類[6]。Hp與多種自身免疫性疾病相關(guān)，如食物不耐受、貧血、哮喘、腎小球疾病、胰島素抵抗[1-2]，可能機制為Hp通過鞭毛協(xié)助定植于宿主，釋放尿酸酶、黏附素及細胞毒素相關(guān)蛋白A、空泡細胞毒素、熱休克蛋白、脂多糖等多種毒力因子，引起體液免疫及細胞免疫反應[7]。

2 幽門螺桿菌相關(guān)免疫性皮膚病

2.1 幽門螺桿菌與特應性皮炎

有研究顯示Hp感染與特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）之間存在負相關(guān)[8]，可能原因是人類已與Hp共同進化，并在生理上適應于這些細菌的定植。另外，Hp感染與過敏反應呈負相關(guān)，可能與轉(zhuǎn)化生長因子-β水平升高以及Th1抑制變應性Th2炎癥從而誘導產(chǎn)生IFN-γ、IL-12、IL-18和IL-23相關(guān)[4]。但關(guān)于Hp感染與AD之間關(guān)系的結(jié)論并不一致，Holster等研究顯示Hp抗體水平與AD無明顯關(guān)系[9]，Corrado等研究表明Hp抗體與以AD為唯一臨床表現(xiàn)的食物過敏之間呈正相關(guān)[10]，具體機制有待進一步探索。早在1998年，Di等首次提出根除Hp對治療慢性蕁麻疹（chronic urticaria，CU）有益[11]，但Schnyder和Baskan的研究并未得到相同結(jié)果[12-13]，而近年有研究顯示Hp與CU相關(guān)[14-15]。感染Hp的CU患者，在抗過敏基礎(chǔ)上行根除Hp治療6周，與安慰劑組和未感染組相比，臨床癥狀明顯改善，但在第四個月，三組間臨床癥狀無明顯差別，說明根除Hp治療對改善CU癥狀的作用較為短暫[16]。王迪等也報道了成人及兒童CU均易合并Hp感染[17]。近年有研究認為，對于感染了Hp的蕁麻疹患者，根除Hp是可獲益的。Herbarth等研究顯示Hp感染與濕疹呈顯著負相關(guān)[18]，羅小軍等對101例濕疹患者臨床調(diào)查結(jié)果顯示，Hp在急性濕疹與亞急性濕疹患者中感染率偏高[19]。

2.2 幽門螺桿菌與斑禿

已有研究證實Hp感染在斑禿（alopecia areata,AA）的生理病理過程中起作用，但具體機制不詳。一項針對伊朗人群開展的前瞻性研究表明，Hp感染可使AA發(fā)生率增加兩倍以上，年齡是Hp感染致AA的危險因素之一[20]。有研究報道了一例脫發(fā)8個月且常規(guī)治療無改善的Hp感染患者，在根除Hp后4周內(nèi)脫發(fā)情況開始好轉(zhuǎn)，第16周脫發(fā)停止，第44周Hp持續(xù)陰性，為Hp根除后首例完全停止脫發(fā)的病例[21]。Hp感染與AA的關(guān)系及根除Hp治療AA患者的臨床療效仍需進一步評估。

2.3 幽門螺桿菌與酒渣鼻

Rebora等對31例酒渣鼻患者的研究發(fā)現(xiàn)，84%的患者患有Hp陽性的胃炎[22]。一項隊列研究顯示，酒渣鼻組患者Hp感染率較高，且Hp根除治療可減輕酒渣鼻癥狀[23]。有研究認為Hp的治療并未顯著降低酒渣鼻的嚴重程度[24]，但近年越來越多的證據(jù)顯示Hp至少作為一種觸發(fā)因素參與了酒渣鼻的發(fā)病[25-26]，未來根除Hp治療可能會成為酒渣鼻治療方法之一。

2.4 幽門螺桿菌與硬皮病

硬皮病也稱為系統(tǒng)性硬化?。╯ystemic sclerosis，SSc），研究認為Hp感染與SSc相關(guān)，既往Hp感染可能在SSc中引起異常的免疫級聯(lián)反應。Kountouras等研究表明包括SSc在內(nèi)的風濕病患者Hp感染率普遍較高，且Hp感染與SSc患者皮膚、胃腸道和關(guān)節(jié)/肌腱受累程度相關(guān)[27]。Radic等對42例無消化不良癥狀的SSc患者進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)Hp陽性的SSc患者Medsger嚴重程度評分更高，由此推測Hp感染可能在SSc的發(fā)病中發(fā)揮了一定作用[28]。但最新的一項隊列研究認為Hp可能并未參與SSc的發(fā)病進展[29]。目前尚不清楚根除Hp是否能改善SSc患者的疾病活動和皮膚受累情況，仍需進一步識別和控制Hp菌株、混合感染、免疫和遺傳宿主因子等混雜因素，以明確Hp在SSc發(fā)病中的作用。

2.5 幽門螺桿菌與銀屑病

Hp感染可影響銀屑?。╬soriasis）的發(fā)展和病情嚴重程度，其可能通過T細胞受體上的超抗原和抗原提呈細胞表達的主要組織相容性系統(tǒng)觸發(fā)銀屑病的發(fā)展[30]。研究發(fā)現(xiàn)重度銀屑病患者Hp感染率高于輕、中度患者，且感染Hp的銀屑病患者患處面積更大、嚴重程度指數(shù)（PASI）評分更高[31]。一項系統(tǒng)評價和Meta分析結(jié)果表明，銀屑病患者Hp感染風險較對照組增加，用ELISA法檢測時，差異有統(tǒng)計學意義，而尿素呼氣試驗則無統(tǒng)計學意義，由于ELISA試驗僅檢測宿主接觸細菌，尿素呼氣試驗和糞便抗原試驗均檢測持續(xù)感染，提示既往Hp感染可能是銀屑病發(fā)病過程中免疫級聯(lián)反應的根源，采用聯(lián)合根除Hp與銀屑病的常規(guī)治療，患者病情有所緩解[32]。

2.6 幽門螺桿菌與白塞病

白塞?。╞ehcet's disease，BD）是一種涉及多器官、慢性、病因不明、易復發(fā)的免疫性血管炎。既往有研究顯示Hp感染與BD相關(guān)，細菌感染（包括Hp）在BD中的作用機制可能與其抗原和熱休克蛋白的分子同源性有關(guān)。Avci等研究顯示BD組與對照組Hp陽性率無顯著差異，但BD患者在根除Hp后口腔潰瘍和生殖器潰瘍等情況明顯改善[33]。Okano等研究同樣顯示，根除Hp后，難治性口腔潰瘍得到改善[34]。但Ersoy等通過內(nèi)鏡活檢未發(fā)現(xiàn)BD與Hp之間存在相關(guān)性[35]，Cakmak等研究也顯示BD患者與健康人群Hp感染率差異無統(tǒng)計學意義，提出無癥狀的BD患者可能無需常規(guī)內(nèi)鏡檢查和Hp感染篩查[36]。

2.7 幽門螺桿菌與過敏性紫癜

過敏性紫癜（henoch-schnlein purpura，HSP）又名白細胞碎裂性小血管炎，主要累及皮膚、胃腸道、關(guān)節(jié)和腎臟，是兒童最常見的血管性疾病。有報道稱，根除Hp治療后皮膚紫癜可顯著緩解[37]。一項關(guān)于Hp感染與中國兒童過敏性紫癜關(guān)系的Meta分析指出有必要對HSP患兒進行Hp感染篩查，尤其是對于有胃腸道癥狀的兒童，根除Hp可減少HSP的復發(fā)[38]。目前尚無研究證實Hp感染與HSP之間的關(guān)系，其發(fā)病機制尚不清楚。

2.8 幽門螺桿菌與白癜風

Rifaio?lu等對白癜風患者Hp陽性率的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，白癜風組Hp感染率顯著高于健康人群（64.7% vs. 33.3%）[39]。美國一項前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)白癜風組患者血清中Hp陽性率、血清IgG水平、消化不良人數(shù)均明顯高于對照組。白癜風可分為局限型、泛發(fā)型、受累型，與Hp陽性率、細胞毒素相關(guān)蛋白A、Hp IgG均有關(guān)系。一項納入75例白癜風患者的研究顯示，活動性白癜風與Hp感染顯著相關(guān)，同時予以奧美拉唑（20 mg/次，2次/d）、克拉霉素（500 mg/次，2次/d）、甲硝唑（500 mg/次，2次/d）對HP感染陽性病例進行14天的根除治療，隨訪3個月后發(fā)現(xiàn)22.45%患者的疾病活動受到抑制[40]。

2.9 幽門螺桿菌與自身免疫性大皰病

Hp慢性感染可能通過改變免疫反應或改變表皮基底膜的抗原性觸發(fā)自身免疫性大皰?。╝utoimmune bullous disease，AIBD）。有研究認為Hp在誘導大皰性類天皰瘡產(chǎn)生中起一定的作用[41]。在一項天皰瘡和大皰性類天皰瘡研究中，與對照組相比，Hp IgG抗體在大皰病患者中更為多見。Matsuo等報道根除Hp后，致密層型線狀I(lǐng)gA大皰性皮膚病癥狀得以緩解[42]。

3 結(jié)語

Hp慢性感染釋放炎癥介質(zhì)、抗原激活交叉反應性T細胞，通過抗體和細胞因子產(chǎn)生、分子模擬、主要組織相容性復合體激活、調(diào)節(jié)性T細胞功能障礙、免疫復合物形成和慢性炎癥損傷觸發(fā)自身免疫系統(tǒng)平衡失調(diào)，從而引起免疫性皮膚病，甚至可能是免疫級聯(lián)反應的根源。而Hp感染者的不同結(jié)局主要與Hp菌株類型、宿主個體差異、環(huán)境差異、Hp感染不同階段等多種因素有關(guān)。此外，微生物熱休克蛋白因與人熱休克蛋白具有較高的同源性而在自身免疫性疾病的發(fā)病中也起著重要作用，研究已表明，根除Hp對某些慢性免疫性皮膚病，如蕁麻疹、酒渣鼻、銀屑病、AIBD等可起到緩解癥狀的作用，而Hp感染與BD、SSc的關(guān)系，尚存在爭議。

未來需考慮對以下幾方面作進一步研究。首先，目前有關(guān)自身免疫性皮膚病研究，Hp陽性率和根除效果結(jié)果不一，不同的檢測方法可能影響了結(jié)果的判斷，后續(xù)需統(tǒng)一檢測方法。其次，目前關(guān)于Hp與自身免疫性皮膚病之間關(guān)系的文獻，主要來自國外，而我國Hp患病率高，且年齡構(gòu)成、飲食習慣、環(huán)境、生活方式及遺傳因素與國外存在區(qū)別，因此需進行大樣本多區(qū)域的國內(nèi)研究。最后，研究雖發(fā)現(xiàn)Hp在相關(guān)疾病中有較高的感染率，但沒有充分的證據(jù)證明Hp在疾病發(fā)生發(fā)展中起確切作用，其具體機制及因果關(guān)系尚不明確。