新型標(biāo)志物對(duì)ICIs在NSCLC應(yīng)用中的預(yù)測(cè)價(jià)值

黃成亮，范賢明

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（瀘州 646000）

最新統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)顯示[1]，在世界范圍內(nèi)，肺癌發(fā)病率位列第二，僅次于乳腺癌，死亡率居癌癥之首，2020 年肺癌新增人數(shù)達(dá)220 萬，死亡180 萬；在中國(guó)，肺癌依然是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，2020年新發(fā)肺癌病例82萬，死亡71萬，而2015年新發(fā)病例為73.3萬，死亡61萬[2]。肺癌新發(fā)和死亡人數(shù)增速驚人，嚴(yán)重威脅人們的生命，是名副其實(shí)的“頭號(hào)殺手”。腫瘤免疫治療，尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）的出現(xiàn)，使癌癥的治療取得突破性進(jìn)展。對(duì)于非選擇人群，晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）客觀緩解率（objective response rate,ORR）約20%[3]，選擇人群的ORR 在50%左右[4]；免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events,irAEs）相對(duì)獨(dú)特，嚴(yán)重者足以致命。盡管程序性死亡配體-1（programmed death ligand-1,PD-L1）和腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden,TMB)是目前臨床最常用的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，但預(yù)測(cè)價(jià)值不盡如人意，且臨床上尚缺乏有效的irAEs 預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。為了明確ICIs 治療NSCLC 的適宜人群，積極尋找新的標(biāo)志物來預(yù)測(cè)其療效和irAEs迫在眉睫。

1 療效的預(yù)測(cè)性標(biāo)志物

1.1 傳統(tǒng)生物標(biāo)志物PD-L1和TMB的預(yù)測(cè)價(jià)值

1.1.1PD-L1 PD-L1 是程序性死亡受體-1（programmed death receptor-1,PD-1）的主要配體，主要表達(dá)于腫瘤細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞（antigen presenting cell,APC）。PD-1與PD-L1的結(jié)合可抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxic T cell,CTL）對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用而發(fā)生免疫逃逸，PD-1或PD-L1抑制劑能阻止兩者的結(jié)合，從而激活CTL，使CTL重新恢復(fù)殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。KEYNOTE-024研究，Pembrolizumab對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)化療，一線治療EGFR/ALK野生型、PD-L1 腫瘤比例評(píng)分（tumor proportion score,TPS）≥50%的晚期NSCLC 患者，結(jié)果表明，與化療相比，Pembrolizumab明顯延長(zhǎng)了中位無進(jìn)展生存期（median progression-free survival,mPFS）（10.3 vs 6.0 月，HR=0.50）和中位總生存期（median overall survival,mOS）（30.0 vs 14.2 月，HR=0.63）[5]；KEYNOTE-042 研究中，針對(duì)全人群和262 例中國(guó)受試者的亞組分析表明，對(duì)于PD-L1 TPS ≥50%患者，Pembrolizumab 組優(yōu)于化療組，其中，中國(guó)患者mOS 明顯延長(zhǎng)（20.0 vs 14.0月,HR=0.62）[6]?；谏鲜鲅芯?，F(xiàn)DA 和NMPA 均批準(zhǔn)Pembrolizumab單藥治療PD-L1 TPS ≥50%的晚期NSCLC的一線適應(yīng)癥。此兩項(xiàng)臨床研究表明，PD-L1高表達(dá)與Pembrolizumab 的療效正相關(guān)。Check-Mate-026 研究，Nivolumab 對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)化療一線治療PD-L1 ≥5%的晚期NSCLC，結(jié)果顯示化療組mPFS略優(yōu)于Nivolumab 治療組，未達(dá)到主要研究終點(diǎn)[7]。IMpower131研究，Atezolizumab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)一線治療晚期肺鱗癌，無論P(yáng)D-L1 是否表達(dá)，Atezolizumab聯(lián)合化療組的mPFS均優(yōu)于單純化療組（6.3 vs 5.6 月,HR=0.71）[8]。OAK 研究，Atezolizumab對(duì)照多西他賽二線或三線治療IIIB/IV期NSCLC，觀察到即使PD-L1 表達(dá)陰性的患者，也能從Atezolizumab 治療中得到OS 獲益[9]，再次表明NSCLC 患者的生存獲益與PD-L1的表達(dá)與否并無相關(guān)性。另外，有研究顯示NSCLC 中PD-L1 的表達(dá)存在時(shí)空異質(zhì)性[10]，不同活檢部位活檢組織中PD-L1表達(dá)不同，對(duì)ICIs 療效的預(yù)測(cè)也不同，這無疑再次給臨床應(yīng)用PD-L1作為ICIs在NSCLC中的療效預(yù)測(cè)帶來巨大的挑戰(zhàn)。上述重要的臨床研究無不說明，將PD-L1作為ICIs在NSCLC中的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物的價(jià)值有限。

1.1.2TMB TMB 是第二個(gè)被用來預(yù)測(cè)ICIs 在肺癌中療效的生物標(biāo)志物，其定義為腫瘤基因組編碼區(qū)域每百萬堿基中的突變數(shù)量。以TMB為生物標(biāo)志物，對(duì)CheckMate-026研究進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示，在TMB高表達(dá)（TMB ≥243 mut/Mb）的患者中，無論 是mPFS（9.7 vs 5.8 月,HR=0.62）還 是ORR（46.8%vs 28.3%），Nivolumab組均顯著優(yōu)于化療組，相比PD-L1，TMB更能有效地識(shí)別Nivolumab的獲益人群[11]。

CheckMate-227臨床研究，兩種ICIs聯(lián)合一線治療IV 期或復(fù)發(fā)的NSCLC，在TMB ≥10 mut/Mb 患者中，無論P(yáng)D-L1 表達(dá)與否，Nivolumab 聯(lián)合細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4,CTLA-4）抑制劑Ipilimumab 顯著優(yōu)于化療（mOS：PD-L1 ＜1%時(shí)，20.4 vs 11.2 月，HR=0.51；PD-L1 ≥1%時(shí)，24.4 vs 18.1 月，HR=0.77）[12]?；诖私Y(jié)果，有人使用TMB ≥10 mut/Mb對(duì)獲益人群進(jìn)行分層，但其效能尚待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。

另外一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了血液TMB（bTMB）對(duì)Atezolizumab二線及后線治療NSCLC的療效預(yù)測(cè)價(jià)值，并對(duì)血液和組織TMB（tTMB）的一致性進(jìn)行了分析，結(jié)果表明，在bTMB ≥16 mut/Mb 的人群中，Atezolizumab 組較化療組的mPFS 和mOS 均有提高，bTMB 與tTMB 的陽性和陰性一致率分別為64%和88%[13]。

上述三項(xiàng)研究似乎表明TMB 可以作為ICIs 療效的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。但是TMB作為ICIs療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物同樣面臨著挑戰(zhàn)。首先，TMB的閾值較難確定，不同研究所得出的TMB閾值不同。不同的TMB閾值會(huì)使ICIs 有效者與無效者之間存在較大重疊，這無疑會(huì)降低TMB 的應(yīng)用價(jià)值。其次，TMB 低于上述閾值時(shí)，部分患者仍可以從ICIs治療中獲益，這一點(diǎn)無論是從臨床試驗(yàn)還是實(shí)際臨床應(yīng)用中均能觀察到[14-15]。再次，目前檢測(cè)TMB 的金標(biāo)準(zhǔn)是全外顯子測(cè)序（whole exome sequencing,WES），檢測(cè)一次的價(jià)格動(dòng)輒過萬甚至數(shù)萬，檢測(cè)周期在數(shù)周以上，難以在臨床上普及。就目前而言，TMB作為標(biāo)志物預(yù)測(cè)ICIs的療效尚需更多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。

1.2 新型標(biāo)志物不斷涌現(xiàn)，挑戰(zhàn)傳統(tǒng)生物標(biāo)志物地位

1.2.1腸道菌群 2015年《Science》率先報(bào)道腸道菌群（gut microflora,GM）與ICIs療效之間的關(guān)系[16]，隨后越來越多的證據(jù)表明[17-19]，GM 能夠影響ICIs 對(duì)多種實(shí)體腫瘤如肺癌、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌等的療效。通過對(duì)已發(fā)表的GM與ICIs療效之間關(guān)系的研究進(jìn)行回顧性分析，我們發(fā)現(xiàn)，在門（Phylum）的水平，腸道富含厚壁菌和疣微菌的實(shí)體腫瘤患者普遍對(duì)ICIs有更好的療效，而富含變形桿菌的患者表現(xiàn)出更差的療效，富含擬桿菌屬的患者對(duì)ICIs 治療則表現(xiàn)出混合相關(guān)性，即腸道富含某些擬桿菌的患者對(duì)ICIs的有更好的療效，而富含其他擬桿菌的患者則表現(xiàn)出更差的療效[20]。

Routy等[17]探討了GM及抗菌素對(duì)ICIs療效的影響，研究納入了249 例接受PD-1 抑制劑治療的NSCLC、腎細(xì)胞癌等上皮腫瘤的患者，其中69 例患者因感染在免疫治療前后使用過抗菌素，通過對(duì)患者的GM分析，發(fā)現(xiàn)PD-1抑制劑治療無效的患者腸道缺乏一種名為艾克曼菌（Akkermansia muciniphila）的細(xì)菌，該細(xì)菌的相對(duì)豐度與PD-1抑制劑的療效顯著正相關(guān)；將PD-1抑制劑治療有效患者的糞菌移植給無菌荷瘤小鼠，小鼠腫瘤對(duì)PD-1抑制劑的敏感性增加，而將糞菌移植給之前PD-1抑制劑治療無效的小鼠，無菌小鼠則恢復(fù)對(duì)PD-1 抑制劑的敏感性；服用過抗菌素的NSCLC 患者較未服用的患者mOS 明顯縮短（8.3 vs 15.3 月，P=0.001），考慮抗菌素導(dǎo)致了GM紊亂，從而影響了ICIs的療效。日本的一項(xiàng)針對(duì)NSCLC患者GM與ICIs療效相關(guān)性的研究顯示[21]，GM的組成與ICIs療效密切相關(guān)，ICIs療效好的患者腸道乳酸桿菌（Lactobacillus），梭狀芽孢桿菌（Clostridium）和滑球菌（Syntrophococcus）較療效差的患者更加豐富，接受ICIs治療后，腸道乳酸桿菌和梭狀芽孢桿菌豐富的患者往往比低豐度的患者有更長(zhǎng)的治療失敗時(shí)間（time to treatment failure,TTF)。對(duì)中國(guó)NSCLC人群的一項(xiàng)研究同樣表明[22]，GM的多樣性與患者對(duì)PD-1 抑制劑的療效正相關(guān)。該研究發(fā)現(xiàn)，基線時(shí)GM多樣性高的患者較多樣性低的患者有更長(zhǎng)的mPFS；ICIs 治療有效的患者腸道富含Alistipes putredinis,長(zhǎng)雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）和普雷沃氏菌（Prevotella copri），而療效差的患者腸道富含未分類的乳球菌（Ruminococcus unclassified），且GM多樣性高的患者外周血出現(xiàn)特異性記憶性CD8+T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞亞群的頻率更高。綜上所述，GM有望成為預(yù)測(cè)ICIs療效的新型生物標(biāo)志物。

1.2.2腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes,TILs）指的是從血液遷移到腫瘤區(qū)域的免疫細(xì)胞，這些細(xì)胞具有識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞的能力，體外刺激擴(kuò)增時(shí)主要由CD8+和少量的CD4+淋巴細(xì)胞組成。腫瘤組織中TILs的數(shù)量與免疫治療和腫瘤患者的預(yù)后密切相關(guān)，如果腫瘤組織TILs含量豐富，往往提示機(jī)體啟動(dòng)了抗腫瘤免疫反應(yīng)，預(yù)示著好的臨床結(jié)局，而TILs數(shù)量較少或TILs被耗竭，則預(yù)示著較差的臨床轉(zhuǎn)歸。TILs與腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment,TME），尤其是腫瘤免疫微環(huán)境（tumor immune microenvironment,TIME）密切相關(guān)。根據(jù)TIME中TILs與PD-L1 的表達(dá)狀況，TIME被分為IV型，其中II型，即TILs與PD-L1均表達(dá)的腫瘤往往更容易從ICIs中獲益[23]。

耶魯大學(xué)陳列平團(tuán)隊(duì)研究了25 例早期和35 例晚期NSCLC患者基線腫瘤組織中的TILs，發(fā)現(xiàn)了一種積聚在TME 中的新亞群，即CD8+TIL，他們認(rèn)為NSCLC患者基線腫瘤組織中CD8+TIL的豐度與ICIs治療的耐藥性相關(guān)[24]。該研究提示了一種克服ICIs耐藥的策略。NSCLC 患者基線腫瘤組織中CD8+TIL的豐度或可以作為一種潛在的標(biāo)志物來預(yù)測(cè)ICIs的療效。法國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究[25]探討了TILs 與晚期NSCLC 患者ICIs 治療及化療預(yù)后的相關(guān)性。ICIs 隊(duì)列納入了221名接受Nivolumab治療的患者，并定義了患者腫瘤組織TIL計(jì)數(shù)≥10%密度為高TILs，否則為低TILs。研究結(jié)果顯示，高TILs 的發(fā)生率為22%，高TILs 組無論是mPFS（13.0 vs 2.2 月）還是mOS（未達(dá)到vs 8.4月）均顯著優(yōu)于低TILs組，高TILs與客觀緩解率（overall response rate,ORR）和疾病控制率（disease control rate,DCR）密切相關(guān)（P＜0.001）。在該研究中，高TILs與ICIs的療效相關(guān)，提示TILs或可作為篩選適合ICIs 治療的NSCLC 患者的標(biāo)志物。2020 年AACR 年會(huì)公布了一項(xiàng)基于TILs 治療晚期NSCLC 的I 期臨床試驗(yàn)的研究數(shù)據(jù)，該研究納入了12 例接受Nivolumab 治療后疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)的晚期NSCLC 患者，研究者從這些患者的腫瘤病灶中提取TILs，在體外進(jìn)行擴(kuò)增后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，大部分患者在接受該治療后，第一次復(fù)查胸部CT 時(shí)，腫瘤病灶直徑平均縮小38%[26]。該研究提示，TILs 不僅為NSCLC 患者在ICIs 治療后耐藥提供了一種比較有前景的治療模式，而且從側(cè)面證實(shí)TILs作為預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的價(jià)值。以上說明，TILs作為一個(gè)新興的ICIs 療效預(yù)測(cè)的標(biāo)志物，對(duì)指導(dǎo)免疫治療可能具有重要意義。

1.2.3POLE 基因 POLE 基因的主要的功能是校正和修復(fù)DNA復(fù)制過程中的錯(cuò)誤，避免或減少基因突變的發(fā)生，該基因發(fā)生突變后，正常細(xì)胞會(huì)逐漸累積較多的基因突變，累積到一定的程度，腫瘤就發(fā)生了。

浙江省腫瘤醫(yī)院張沂平團(tuán)隊(duì)利用NGS技術(shù)分析319 例NSCLC 患者POLE 基因的突變狀態(tài)，結(jié)果表明，POLE 基因的突變率為2.8%，且均為腺癌患者，具有POLE 基因突變患者TMB 水平明顯高于POLE基因野生型患者（12.2 vs 7.8 mut/Mb，P=0.026）。此外，POLE 基因突變組的CD8+TILs 和PD-L1 的表達(dá)水平也均高于POLE基因野生型組。鑒于TMB、CD8+TILs 和PD-L1 與ICIs 療效的關(guān)系，研究者認(rèn)為，POLE 基因突變可以作為NSCLC 患者ICIs 治療療效預(yù)測(cè)的潛在標(biāo)志物[27]。

中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院徐瑞華團(tuán)隊(duì)分析了47 721例泛癌種患者的POLE基因突變狀況，并探討了其與ICIs 治療療效之間的關(guān)系，結(jié)果表明，POLE 基因突變總體發(fā)生率為2.79%，具有POLE基因突變的患者mOS 顯著優(yōu)于POLE 基因野生型患者（34 vs 18月，P=0.004），POLE基因突變可作為預(yù)測(cè)ICIs療效的獨(dú)立標(biāo)志物[28]。

1.2.4循環(huán)腫瘤DNA 循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA,ctDNA），是指腫瘤細(xì)胞壞死或凋亡后釋放到血液循環(huán)系統(tǒng)中的DNA。

美國(guó)的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)探討了ctDNA 在NSCLC免疫治療療效預(yù)測(cè)的價(jià)值[29]，在開始治療不久，抗PD-1治療有效的患者體內(nèi)的ctDNA水平明顯下降，而對(duì)PD-1 治療無效的患者體內(nèi)的ctDNA 水平保持穩(wěn)定甚至增加；兩組患者的mPFS 和mOS 存在明顯的差異，mPFS 分別為14.5 月和5.2 月（HR=5.36，P=0.007），mOS 分別是18.7 月和8.4 月（HR=6.91，P=0.02），患者ctDNA 的水平能夠有效預(yù)測(cè)ICIs 的療效，且ctDNA 能較CT 檢查提前8.7 周評(píng)估ICIs 的治療效果。ICIs 治療期間隨著患者體內(nèi)T 細(xì)胞水平的升高，ctDNA的水平隨之降低，表明ctDNA可以作為一種生物標(biāo)志物對(duì)ICIs 的療效進(jìn)行預(yù)測(cè)，并且較常規(guī)影像學(xué)能更早的對(duì)療效進(jìn)行預(yù)測(cè)。該結(jié)果得到另外一項(xiàng)臨床研究的驗(yàn)證，研究者以不可手術(shù)切除的IIB-IIIB 期的NSCLC 患者作為研究對(duì)象，化放療后接受ICIs鞏固治療，利用ctDNA在ICIs治療前、治療早期及PD 后對(duì)微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）進(jìn)行連續(xù)動(dòng)態(tài)檢測(cè)來評(píng)估ctDNA 對(duì)ICIs 療效的預(yù)測(cè)價(jià)值[30]。研究中，ctDNA 陰性的患者有87.5%免于PD，而出現(xiàn)PD的患者在PD之前或PD時(shí)ctDNA 的檢出率為100%。因此，連續(xù)動(dòng)態(tài)檢測(cè)基線、治療過程中對(duì)接受ICIs 鞏固治療的NSCLC 患者的ctDNA，是預(yù)測(cè)患者PD 的一種手段。由于ctDNA是一種無創(chuàng)的檢測(cè)手段，獲取容易，且與組織相比，更少受腫瘤異質(zhì)性的影響，隨著ctDNA 檢測(cè)費(fèi)用的不斷下降，ctDNA 有望成為一種比較有潛力地預(yù)測(cè)ICIs療效的生物標(biāo)志物。

1.2.5其他腫瘤標(biāo)志物 除上述標(biāo)志物外，新的ICIs 療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物正層出不窮。利用全基因組甲基化芯片對(duì)NSCLC 患者的腫瘤組織表觀遺傳學(xué)特征進(jìn)行研究，研究者發(fā)現(xiàn)了301個(gè)CpGs位點(diǎn)的甲基化水平與患者接受ICIs 的治療療效相關(guān)，驗(yàn)證隊(duì)列證實(shí)DNA甲基化水平是PFS和OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[31]。通過WES 技術(shù)對(duì)79 例經(jīng)ICIs 治療的NSCLC 患者的腫瘤標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，肝配蛋白A類受體（ephrin type-A receptors,EPHA）基因突變患者的mPFS（P＜0.001）和DCR（P=0.01）較野生型患者明顯延長(zhǎng)[32]。通過對(duì)一線接受ICIs 單藥或聯(lián)合治療的37 例晚期NSCLC患者外周血肺癌自身抗體的篩查，研究者篩選出5種肺癌自身抗體p53、BRCA2、HUD、TRIM21 和NY-ESO-1 組成抗體組合，然后在129 例晚期NSCLC 患者中進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果表明上述5 種肺癌自身抗體一種或多種陽性較陰性者有更高的mPFS（7.6 vs 3.3 月，P＜0.001）、ORR（44.4% vs 13.6 月，P=0.001）和DCR（84.1% vs 59.1%，P=0.002）[33]。因此，DNA甲基化、EPHA基因突變和肺癌自身抗體等或可以作為NSCLC ICIs 治療的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，而且各種標(biāo)志物之間并非完全獨(dú)立，很有可能相互影響，當(dāng)然，尚有其他的標(biāo)志物正在研究當(dāng)中。如何科學(xué)合理使用上述生物標(biāo)志物來篩選最適合ICIs治療的NSCLC人群，有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

2 ICIs不良事件的預(yù)測(cè)標(biāo)志物

ICIs 免疫治療的不良事件(adverse event,AE)往往不同于其他類型抗腫瘤藥物的不良事件，可以累及一個(gè)或多個(gè)不同的器官，其程度可以從無癥狀到致命。ICIs有可能導(dǎo)致T細(xì)胞攻擊人體正常細(xì)胞，導(dǎo)致一系列不良事件的發(fā)生，稱之為免疫相關(guān)不良事件（irAEs）。irAEs 可以表現(xiàn)為皮膚毒性、心血管毒性、內(nèi)分泌毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性等涉及幾乎所有的器官，在ICIs治療期間或結(jié)束后均可發(fā)生。臨床上ICIs聯(lián)合用藥較單獨(dú)用藥更為常見，故irAEs更加復(fù)雜和嚴(yán)重。遺憾的是，目前臨床缺乏針對(duì)irAEs 的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。近年來，隨著ICIs 在NSCLC 的廣泛應(yīng)用和相關(guān)研究的不斷深入，幾種指標(biāo)有望成為irAEs 潛在的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。

通過對(duì)為數(shù)不多的GM 與ICIs 在實(shí)體腫瘤療效之間的關(guān)系的研究[34-36]進(jìn)行回顧性分析，我們發(fā)現(xiàn)[20]，在門（Phylum）的水平，厚壁菌門（Firmicutes）與較高的irAEs 發(fā)生率相關(guān)（主要是腹瀉或腸炎），而擬桿菌門（Bacteroidetes）則與較低的irAEs 發(fā)生率相關(guān)。對(duì)于NSCLC 而言，腹瀉發(fā)生與否與ICIs 治療之前患者腸道菌群密切相關(guān)，在屬（Genus）的水平，與腹瀉組比較，無腹瀉組患者基線富含隸屬擬桿菌門的Bacteroides 屬、Parabacteroides 屬和隸屬厚壁菌門的Phascolarctobacterium屬，少含隸屬于變形菌（Proteobacteria）門的Veillonella屬[34]。

日本的一項(xiàng)回顧性研究納入了137 例接受ICIs單藥治療的晚期NSCLC 患者，分析了ICIs 治療前外周血自身免疫抗體如類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor,RF)、抗核抗體(antinuclear antibody,ANA)、抗甲狀腺球蛋白抗體(anti-thyroglobulin antibody,TGAb)或抗甲狀腺過氧化物酶抗體(anti-thyroid peroxidase antibody,TPOA)與ICIs治療發(fā)生irAEs的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示[37]，上述任意抗體陽性患者的irAEs發(fā)生率明顯高于抗體陰性者（68%vs 40%,P=0.006），其中皮膚的irAEs 在抗體陽性（40% vs 18%,P=0.009）或RF陽性（47%vs 24%,P=0.02）的患者中更常見，甲狀腺功能減退者在TGAb 或TPOA 陽性的患者中更易發(fā)生（20% vs 1%,P ＜0.001），在RF 陽性的情況下，疾病PD或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為0.61。

一項(xiàng)單中心回顧性研究探討了NSCLC 患者接受ICIs 治療后疾病發(fā)生超進(jìn)展的影響因素，該研究納入了74例NSCLC患者，其中25例發(fā)生超進(jìn)展，通過對(duì)疾病發(fā)生超進(jìn)展患者與未發(fā)生者進(jìn)行對(duì)比研究，通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值≥3是疾病發(fā)生超進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[38]。該研究結(jié)果得到另外一項(xiàng)臨床研究的驗(yàn)證，此項(xiàng)研究除中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值外，增加了乳酸脫氫酶對(duì)irAEs進(jìn)行預(yù)測(cè)[39]。

由此可見，腸道菌群、自身免疫抗體和外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值有望成為預(yù)測(cè)irAEs 的新興標(biāo)志物。

3 小結(jié)

肺癌已進(jìn)入免疫治療2.0時(shí)代，目前臨床上使用最多的是ICIs，ICIs 給部分晚期NSCLC 患者帶來長(zhǎng)期生存獲益的同時(shí)，也帶來諸多挑戰(zhàn)。其中，現(xiàn)有標(biāo)志物對(duì)ICIs 療效的預(yù)測(cè)不夠精準(zhǔn)和缺乏irAEs 預(yù)測(cè)標(biāo)志物最為突出。現(xiàn)有標(biāo)志物的預(yù)測(cè)價(jià)值不可能像EGFR、ALK 和ROS1 等驅(qū)動(dòng)基因?qū)τ贜SCLC TKI 療效的預(yù)測(cè)那樣精準(zhǔn)，這一現(xiàn)狀必然使得ICIs 難以像靶向治療那樣具有針對(duì)性。新型標(biāo)志物的出現(xiàn)給肺癌患者ICIs 治療帶來無限的希望，也給臨床醫(yī)生帶來無限的期待，但尚待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證和完善。正因如此，將促使廣大的專家學(xué)者繼續(xù)探索前行。