氫分子在治療呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

楊月 范大平

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科150000

目前,大量關(guān)于氫分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)應(yīng)用的文獻(xiàn)表明,氫氣不僅可以通過(guò)與強(qiáng)氧化劑的直接反應(yīng)來(lái)降低氧化應(yīng)激,還可通過(guò)調(diào)節(jié)各種基因表達(dá)來(lái)間接降低氧化應(yīng)激,同時(shí)氫氣能迅速擴(kuò)散到組織和細(xì)胞中,起效迅速且強(qiáng)度適中,既不會(huì)干擾正常代謝的氧化還原反應(yīng),也不會(huì)影響活性氧的信號(hào)傳遞。因此,氫氣具有抗炎、抗凋亡、刺激能量代謝作用的同時(shí),應(yīng)該沒(méi)有或很少有不良反應(yīng)。這使得氫氣在治療多種疾病方面具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

1 急性肺損傷與氫分子

急性肺損傷多是由嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、休克、吸入有害氣體、中毒等病理情況導(dǎo)致的血管內(nèi)皮屏障受損,造成血管通透性增高,血管內(nèi)的富蛋白液體外滲造成間質(zhì)水腫,從而導(dǎo)致急性呼吸衰竭。已有多項(xiàng)研究表明,富氫水具有抗炎、抗凋亡及抗氧化應(yīng)激的特性,可以減輕多種原因造成的急性肺損傷。Chen等[1]通過(guò)大鼠吸入煙霧造成急性吸入性肺損傷模型,對(duì)比腹腔注射生理鹽水和富氫生理鹽水(5 ml/kg)后大鼠血液及組織標(biāo)本中急性損傷標(biāo)志物的濃度,結(jié)果顯示富氫鹽水對(duì)吸入性損傷引起的急性肺損傷具有保護(hù)作用。傅志玲[2]也通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了富氫水可通過(guò)激活m TORC1/TFEB 信號(hào)通路激活自噬,從而對(duì)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的急性肺損傷大鼠的血管內(nèi)皮功能有明顯的改善,減輕肺損傷程度。吳丹等[3]通過(guò)大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明氫氣可在一定程度上減輕高氧導(dǎo)致的肺氧化損傷、發(fā)育受阻及纖維化指標(biāo)。另外給予出血性休克心肺復(fù)蘇術(shù)后的患者吸入2%氫氣,可降低髓過(guò)氧化物酶的活性,減少肺組織的炎性細(xì)胞浸潤(rùn),從而降低肺損傷程度[4]。在多種原因造成的急性肺損傷中,氫分子均可產(chǎn)生不同程度的治療效果。但同樣大多數(shù)的臨床研究都側(cè)面反映出氫分子對(duì)眾多疾病的治療效果只可起到輔助作用,并非特異性治療。

2 COPD、支氣管哮喘與氫分子

COPD 和支氣管哮喘已成為世界范圍內(nèi)的一大健康問(wèn)題。不斷尋求安全、便捷、有效的治療方法以延緩疾病的進(jìn)展顯得尤為重要。

Lu等[5]通過(guò)使大鼠暴露于香煙煙霧中建立COPD 模型,使用氫氣霧化吸入進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果顯示,氫氣改善了香煙煙霧誘導(dǎo)的肺功能下降、肺氣腫、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、氣管上皮小氣道重構(gòu)、杯狀細(xì)胞增生,減少了IL-6和IL-8的分泌,降低ERK1/2和NF-κB依賴的炎癥反應(yīng),進(jìn)而抑制了COPD 的發(fā)展。Liu 等[6]也通過(guò)建立大鼠COPD 模型,證實(shí)了富氫生理鹽水可降低COPD 大鼠氣道阻力,增加肺順應(yīng)性,減少黏液高分泌,減輕煙草煙霧所致COPD 大鼠肺組織的損傷。同時(shí)還可降低COPD 大鼠支氣管肺泡灌洗液和血清中促炎細(xì)胞因子IL-8、IL-6的水平。對(duì)于哮喘患者和過(guò)敏性氣道炎癥也有相關(guān)研究證實(shí),氫氣可以通過(guò)逆轉(zhuǎn)從氧化磷酸化到有氧糖酵解這一能量代謝通路的轉(zhuǎn)換來(lái)抑制氣道炎癥[7]。Wang等[8]的前瞻性臨床研究同時(shí)納入了哮喘和COPD 患者,結(jié)果同樣證實(shí)了單次吸入氫氣45 min可以減輕上述患者氣道炎癥狀態(tài)。吸入氫氣或使用富氫水對(duì)COPD 或支氣管哮喘的發(fā)展可起到延緩作用,并且因其安全、方便的使用方法得到了眾多學(xué)者的認(rèn)可,其未來(lái)的發(fā)展前景值得期待。但目前尚無(wú)對(duì)比實(shí)驗(yàn)探索出氫離子用于疾病治療時(shí)的最佳劑量及給藥方式,這應(yīng)是未來(lái)進(jìn)一步研究的重點(diǎn)之一。

3 肺動(dòng)脈高壓與氫分子

肺動(dòng)脈高壓是由一種或多種原因?qū)е碌姆蝿?dòng)脈壓力異常升高的疾病,其治療主要是穩(wěn)定病情,緩解癥狀,盡量提高患者生活質(zhì)量。對(duì)于吸入氫氣是否對(duì)延緩肺動(dòng)脈高壓進(jìn)展有輔助作用,一些學(xué)者也做了相關(guān)研究。Kishimoto等[9]證明了氫分子可以通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞積聚、減少氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)STAT3/NFAT 信號(hào)通路來(lái)減輕野百合堿誘導(dǎo)的大鼠模型的肺動(dòng)脈高壓。羅姿[10]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也探索了吸入氫氣對(duì)慢性低氧性肺動(dòng)脈高壓的影響,結(jié)果表明吸入氫氣可以降低右心室收縮壓及肺動(dòng)脈肌化的百分比,同時(shí)還可抑制平滑肌的增殖和血管重構(gòu),進(jìn)而改善肺動(dòng)脈高壓。由此可以推測(cè)氫分子是一種新的、潛在的治療肺動(dòng)脈高壓的有效療法,但具體作用機(jī)制尚不完全明確,值得未來(lái)進(jìn)一步的深入探究。

4 肺纖維化與氫分子

近年來(lái)臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)肺纖維化的病例呈明顯增多的趨勢(shì)。但其治療手段及效果仍不理想,臨床上稱其為 “不是癌癥的癌癥”,對(duì)其機(jī)制及治療的研究一直是臨床熱點(diǎn)問(wèn)題。

Gao等[11]通過(guò)大鼠吸入博來(lái)霉素建立肺纖維化模型,將其隨機(jī)分為對(duì)照組和氫氣吸入組。結(jié)果顯示,氫氣吸入治療可減輕博來(lái)霉素誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激,降低活性氧、丙二醛和羥脯氨酸含量,增強(qiáng)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性,降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1和腫瘤壞死因子α的表達(dá),并呈時(shí)間依賴性抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化,抑制Ⅰ型膠原的產(chǎn)生,發(fā)揮抗纖維化作用。另有一體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示富氫水對(duì)百草枯誘導(dǎo)的人肺成纖維細(xì)胞增殖、分化、膠原分泌具有抑制作用,同時(shí)可以促進(jìn)抗氧化劑的增殖和產(chǎn)生,進(jìn)而起到抗纖維化的作用[12]。

因此,氫分子作為特發(fā)性肺纖維化患者的輔助治療有很好的治療潛力,值得進(jìn)一步研究和評(píng)價(jià)。但其對(duì)于現(xiàn)臨床常用的抗纖維化藥物可起到多大程度的輔助作用尚缺乏臨床對(duì)照研究。

5 肺移植與氫分子

近年來(lái),隨著肺移植技術(shù)的日臻成熟,肺移植已成為常規(guī)治療無(wú)效的終末期良性肺疾病的主要選擇。而移植術(shù)后早期的缺血再灌注損傷是原發(fā)性移植物衰竭的主要原因。

Zhang等[13]使用肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞模擬肺缺血再灌注損傷,通過(guò)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí):氫氣可顯著降低細(xì)胞外液中IL-6、腫瘤壞死因子α濃度,升高IL-10濃度,抑制細(xì)胞間黏附分子1的表達(dá),減輕細(xì)胞凋亡,從而減輕肺移植模型冷缺血期的炎癥損傷。其作用可能是通過(guò)抑制p38 MAPK和NF-κB通路實(shí)現(xiàn)的。邢恩桐等[14]同樣使用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明相較于未加入氫氣膨肺,采用3%氫氣+40%氧氣+57%氮?dú)馀蚍慰商岣叽笫笠浦卜窝鹾瞎δ?降低乳酸/丙酮酸比值,減輕炎癥反應(yīng),部分改善肺損傷,提高組織ATP 含量,保護(hù)肺線粒體,對(duì)移植肺的能量代謝功能具有保護(hù)作用。還有學(xué)者用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了富氫保存液可以減輕犬左肺移植模型的缺血-再灌注損傷[15]。而Ozeki等[16]通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)富氫水可以通過(guò)抗炎、抗氧化機(jī)制以及通過(guò)激活調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞抑制小鼠同種異體氣管移植模型中中期閉塞性氣道疾病的發(fā)展。由此推測(cè)氫是一種潛在的治療策略,可以改善肺移植患者的預(yù)后。但此療法尚未形成明確的專家共識(shí),需要進(jìn)一步的研究論證。

6 肺癌與氫分子

許多動(dòng)物模型已經(jīng)證實(shí)了氫的抗癌功效,越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[17]。Meng等[18]通過(guò)大鼠模型實(shí)驗(yàn)揭示了氫氣通過(guò)下調(diào)CD47抑制肺癌進(jìn)展,提示氫氣可能是一種有效的治療肺癌的方法。而Liu等[19]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)揭示氫氣可通過(guò)抑制STAT3/Bcl2信號(hào)通路促進(jìn)肺癌細(xì)胞凋亡和自噬。更有許多臨床試驗(yàn)同樣證實(shí)了氫的抗癌功效。Chen等[20]的試驗(yàn)招募了58例成年患者,平等、隨機(jī)地分為單純吸入氫氣組、氫氣+化療組、氫氣+靶向治療組、氫氣+免疫治療組和對(duì)照組。在治療的前5個(gè)月,對(duì)照組的癥狀發(fā)生率逐漸上升,而4個(gè)治療組的癥狀發(fā)生率逐漸下降。隨訪16個(gè)月,對(duì)照組無(wú)進(jìn)展生存期低于單純氫氣組,且明顯低于其他3個(gè)聯(lián)合治療組。并且聯(lián)合治療組大部分藥物相關(guān)不良事件逐漸減少甚至消失。另有一項(xiàng)56例接受尼魯單抗治療的肺癌患者研究[21]顯示:接受氫氣和尼魯單抗治療的患者相較于僅接受尼魯單抗治療的患者,總生存期明顯延長(zhǎng)。Kang等[22]對(duì)49例接受放射治療的惡性肝腫瘤患者進(jìn)行了為期6周的隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床研究,使用富氫水可抑制總過(guò)氧化氫水平,維持血清抗氧化能力,有效防止食欲減退,提高生活質(zhì)量評(píng)分。還有一項(xiàng)臨床研究[23]納入了2019年7月1日至9月25日的20例非小細(xì)胞肺癌患者,在等待治療相關(guān)檢查期間吸入氫 (66.7%)和氧 (33.3%)的混合物2周 (3 L/min,4 h/d),涉及免疫衰老的淋巴細(xì)胞亞群大部分顯著改善。牛同想等[24]也使用了同樣比例的氫氧混合吸入氣,在胸腔鏡肺癌根治術(shù)麻醉前吸入1 h。結(jié)果顯示,吸入混合氣組患者的氧合指數(shù)、肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性升高,而氣道峰壓、驅(qū)動(dòng)壓、平臺(tái)壓、肺泡灌洗液IL-6濃度、術(shù)后1周內(nèi)肺部并發(fā)癥的發(fā)生率明顯降低(P<0.05),考慮其機(jī)制與氫氣可減輕肺炎癥反應(yīng)、改善肺的順應(yīng)性有關(guān)。

雖然越來(lái)越多的證據(jù)表明氫氣在緩解腫瘤進(jìn)展和化療藥物不良反應(yīng)方面的作用,但氫氣治療在癌癥中的應(yīng)用仍處于起步階段。

7 新型冠狀病毒肺炎 (COVID-19)與氫分子

COVID-19疫情的爆發(fā)已經(jīng)構(gòu)成一次全球性 “大流行”。COVID-19可通過(guò)過(guò)度激活免疫系統(tǒng)引發(fā)炎癥風(fēng)暴,對(duì)肺和肺外組織造成嚴(yán)重的炎癥損傷,這也是導(dǎo)致死亡的主要原因。通過(guò)對(duì)相關(guān)研究的回顧,氫的使用可降低COVID-19早期引起的破壞性細(xì)胞因子風(fēng)暴和肺損傷,刺激黏痰引流,最終降低重癥的發(fā)生率[25]。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的 《新型冠狀病毒肺炎診療方案 (試行第八版)》建議吸入氫氧混合吸入氣 (氫氣/氧氣:66.6%/33.3%)[26]。該建議確認(rèn)了氫在治療呼吸系統(tǒng)疾病方面的療效。氫氣在治療COVID-19中的應(yīng)用已經(jīng)引起眾多臨床試驗(yàn)研究人員的關(guān)注。

首個(gè)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究[27]給予COVID-19患者吸入氫氧混合吸入氣,結(jié)果驗(yàn)證了其有效性和安全性。并且吸入氣在治療第2天和第3天就開(kāi)始顯示出顯著的效果,持續(xù)到治療結(jié)束大多數(shù)呼吸系統(tǒng)癥狀都可得以有效改善,特別是呼吸困難以及疾病嚴(yán)重程度,且未觀察到不良反應(yīng)。并推測(cè)其臨床益處可能歸因于吸入氫氣可使支氣管和肺泡進(jìn)一步擴(kuò)張,使氧氣的吸收得以優(yōu)化,同時(shí)加速血紅蛋白與氧氣的結(jié)合及釋放,并且降低吸氣努力,減少呼吸肌做功。更為有益的是這種吸入氣體可以通過(guò)使用簡(jiǎn)單的儀器直接電解水產(chǎn)生,這使得其不僅可以應(yīng)用于醫(yī)院治療,還可成為家庭治療的一部分。因此,氫分子治療有可能成為COVID-19的一種新的輔助治療方法,但其有效性和安全性需要大量臨床試驗(yàn)和進(jìn)一步證實(shí)。

8 安全性與前景展望

對(duì)于氫氣的安全性方面的考量:(1)雖然氫氣是可燃的,但4%的氫氣與氧氣在室溫下不可燃,且呼出的氫氣立即擴(kuò)散,不會(huì)產(chǎn)生濃度積累,可以通過(guò)醫(yī)療器械安全使用[28]。而制成的富氫水用于治療更是解決了氣體可燃的隱患。(2)患者在此治療過(guò)程中,極少數(shù)患者出現(xiàn)稀便、排便次數(shù)增加、胃灼熱、飲酒后頭痛等癥狀。停止氫治療后,這些癥狀無(wú)需干預(yù)即可緩解,并且不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良后果,相關(guān)的危害也很小[29]。

氫在調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、炎癥、細(xì)胞器的能量代謝和程序性細(xì)胞死亡方面有很大的潛力。許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了氫對(duì)許多呼吸系統(tǒng)疾病的治療作用。雖然關(guān)于氫分子對(duì)人體的影響還缺少大規(guī)模的人體對(duì)照研究,且應(yīng)用到人體的具體劑量及不良反應(yīng)尚不完全清楚,但氫氣作為一種既便宜又安全同時(shí)具有良好療效的新穎療法,隨著大規(guī)模的臨床試驗(yàn)的進(jìn)行,它在許多疾病的預(yù)防和治療方面將有很大的應(yīng)用潛力。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突