煙霧吸入性急性肺損傷藥物治療的研究進(jìn)展

縱加強(qiáng) 韓志海

1南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,廣州510515;2中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,北京100048

煙霧吸入性急性肺損傷 (smoke inhalation-induced acute lung injury,SI-ALI)是指氣道吸入過熱的氣體、蒸汽、熱液體或不完全燃燒的有害產(chǎn)物引起的氣道和肺部的損傷,其早期并發(fā)癥包括肺部感染和氣道阻塞,后期并發(fā)癥包括敗血癥、氣道狹窄、閉塞性細(xì)支氣管炎和ARDS。

煙霧吸入可使火災(zāi)中傷員死亡率成倍增加[1]。2016年Knowlin等[2]研究顯示:盡管火災(zāi)中吸入性損傷患者占所有傷員的7% (562/7 640),但其死亡率高達(dá)23%。其中,年齡 (≥60歲)、燒傷體表面積 (≥40%)及吸入性損傷是燒傷患者死亡的獨立危險因素,煙霧吸入性損傷被認(rèn)為是最強(qiáng)的病死率預(yù)測因子。當(dāng)然也有不同的聲音,最新的一項回顧性分析指出如果根據(jù)疾病嚴(yán)重程度調(diào)整,火災(zāi)中吸入性損傷與住院死亡率之間的關(guān)聯(lián)并不像之前顯著[3],原因可能是對吸入性損傷的認(rèn)識及研究缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),臨床實踐差異很大。

SI-ALI機(jī)制復(fù)雜,涉及直接損傷、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、凝血抗凝失衡、氣道高反應(yīng)、肺表面活性物質(zhì)減少等,急救藥物也多針對上述病理生理學(xué)變化,如采用單獨或聯(lián)合吸入β2 受體激動劑或毒蕈堿拮抗劑、N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine,NAC)、肝素等改善肺功能等,但更多潛在的有效藥物正在進(jìn)行實驗驗證。

1 抗炎藥物在SI-ALI救治中的應(yīng)用

確鑿證據(jù)表明,SI-ALI很多是由涉及多種介質(zhì)的炎癥反應(yīng)引起的,其中中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡巨噬細(xì)胞在煙霧吸入性肺損傷中發(fā)揮重要作用,腫瘤壞死因子α、IL-1b、IL-6、IL-8 和IL-18 在其中可能起到重要作用。Dunn 等[4]經(jīng)實驗后還提出用抗體中和趨化因子CXCL1可減少中性粒細(xì)胞的早期募集,可改善肺組織的病理學(xué)特征和提高細(xì)菌的清除率。因此,抑制炎癥介質(zhì)的釋放及放大是救治SI-ALI的重要途徑。

目前糖皮質(zhì)激素 (glucocorticoids,GCs)是臨床應(yīng)用最有效,也是使用最廣泛的抗炎藥,在基因?qū)用嫔峡梢种贫喾N促炎性介質(zhì),增加抗炎性介質(zhì)的表達(dá),SI-ALI的救治也如此。Song等[5]的研究證明了中等劑量 (4 mg/kg)的甲基強(qiáng)的松龍可顯著降低SI-ALI大鼠促炎性介質(zhì)的產(chǎn)生、中性粒細(xì)胞在肺部的浸潤及急性期的死亡率。Mikolka等[6]隨后也得出相似的結(jié)論。吸入藥物抑制炎癥也是救治SI-ALI的重要方法,有學(xué)者指出H2S可通過抑制促炎癥介質(zhì)IL-1b、增加抗炎介質(zhì)IL-10發(fā)揮有效的抗炎作用[7]。

最新的一項大型隨機(jī)對照研究 (NCT01731795)的結(jié)果表明病程初期應(yīng)用地塞米松可降低中重度ARDS患者的機(jī)械通氣時間并降低總死亡率,其中由多器官功能障礙綜合征導(dǎo)致的死亡率較對照組下降了近50%[8]。目前對GCs的使用仍有爭議,原因不僅包括其可能引發(fā)的二次感染等不良反應(yīng),還有GCs無統(tǒng)一的規(guī)范,相關(guān)的研究設(shè)計和GCs的劑量、種類、劑型和治療的時機(jī)也各不相同。未來我們需要進(jìn)行更多基于煙霧吸入相關(guān)的研究,減少實驗的異質(zhì)性,使實驗結(jié)果更加具有參考性。

2 抗肺纖維化藥物在SI-ALI中的應(yīng)用

肺纖維化是很多慢性疾病共同的結(jié)局,也是患者發(fā)病和死亡的主要原因之一,SI-ALI的長期結(jié)局也包括肺纖維化,涉及成纖維細(xì)胞的過度激活及纖維化和抗纖維化的失衡。

Song等[5]在小鼠實驗中證明了甲基強(qiáng)的松龍可以顯著降低肺部促纖維化趨化因子,如轉(zhuǎn)化生長因子β1和α-平滑肌肌動蛋白的水平,并減輕SI-ALI晚期的膠原和纖維蛋白的沉積。近些年研究還發(fā)現(xiàn)質(zhì)子泵抑制劑也可通過上調(diào)血紅素加氧酶1活性,并通過二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶/誘導(dǎo)型一氧化氮合酶途徑發(fā)揮抗增殖和抗纖維化特性。Nelson等[9]最新的研究中,低劑量 (30 mg/kg)的埃索美拉唑就可以顯著抑制SI-ALI小鼠肺部的纖維化,體循環(huán)中纖維化蛋白基質(zhì)金屬蛋白酶7水平顯著降低。這些基礎(chǔ)研究都為SI-ALI后期出現(xiàn)的肺間質(zhì)纖維化治療提供了理論依據(jù)。

目前部分特發(fā)性肺纖維化 (idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)相關(guān)的隨機(jī)對照研究,如潑尼松/硫唑嘌呤聯(lián)合治療[10]、PANTHER-IPF (潑尼松/硫唑嘌呤/NAC 三者聯(lián)合)[11]和單獨使用NAC[12]未獲得陽性結(jié)果。不過近期有學(xué)者指出霉酚酸酯 (mycophenolate mofetil,MMF)可使IPF患者每年FVC 下降減少,提高FVC 的穩(wěn)定性和改善總生存率,原因可能是由于MMF 強(qiáng)大的免疫抑制及其抗增殖、抗纖維化作用[13]；另外尼達(dá)尼布已被證實在Ⅱ期(TOMORROW)和Ⅲ期 (INPULSIS-1 和INPULSIS-2)臨床試驗中幾乎都可使FVC 下降速度減少50%以上[14-15]；關(guān)于吡非尼酮的ASCEND 和CAPACITY 的試驗匯總數(shù)據(jù)也表明該藥可降低全因和IPF相關(guān)的死亡率[16]。目前尼達(dá)尼布和吡非尼酮已獲批準(zhǔn)用于IPF的治療,臨床效果總體良好,雖然煙霧吸入引起肺纖維化的機(jī)制與IPF 有著顯著的差異,但都涉及成纖維細(xì)胞和纖維化因子,MMF、吡非尼酮和尼達(dá)尼布等是否對SI-ALI引起的肺纖維化同樣有效還有待試驗驗證。

3 溶解阻塞性氣道鑄件藥物在SI-ALI中的應(yīng)用

阻塞性氣道鑄件是SI-ALI近年來研究的一個熱點,它是由脫落的氣道上皮細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、黏液和富含蛋白質(zhì)的血漿等滲出物組成。煙霧吸入后纖毛的功能受損,無法及時有效清除有毒有害顆粒,氣道的功能及結(jié)構(gòu)完整性受損,使氣道及肺組織易受感染,富含蛋白質(zhì)的血漿和炎性細(xì)胞滲出,抗凝與促凝失衡,血漿中的凝血因子促進(jìn)氣道中纖維蛋白的形成,固化鑄件底物并使其難以被機(jī)體去除,從而廣泛阻塞氣道,導(dǎo)致阻塞性肺不張、肺通氣過度甚至過度膨脹、機(jī)械通氣時增加呼吸道壓力、通氣血流比失調(diào),甚至呼吸衰竭。

肝素和NAC 是最常用的抗凝藥和黏液溶解劑,靜脈注射和霧化肝素均可減少氣道纖維蛋白的形成,NAC 可破壞分泌物中的二硫鍵,產(chǎn)生有效的黏液溶解作用,二者經(jīng)常配合霧化使用,另外肝素與抗凝血酶Ⅲ配合使用也可發(fā)揮有效的抗凝作用[17]。北美三大燒傷救治中心之一的Shriners兒童醫(yī)院對0～18 歲患者的常規(guī)治療方案中就包括了霧化20% NAC 3 ml及交替霧化5 000～10 000 U 肝素。還有研究證實霧化肝素還可以改善吸入性損傷患者的肺功能并降低死亡率[18],但要注意頻繁的霧化可能增加肺炎的風(fēng)險,NAC還有可能誘發(fā)支氣管收縮,必要時配合支氣管擴(kuò)張劑使用降低不良反應(yīng)。

4 減輕氣道充血水腫藥物在SI-ALI中的應(yīng)用

許多減輕氣道充血水腫的藥物也可抑制炎癥、減少滲出、降低血管通透性。因此減輕氣道水腫也是救治SI-ALI的一個重要方法。

Lange等[19]的研究發(fā)現(xiàn),綿羊吸入煙霧后3 h支氣管動脈及遠(yuǎn)端氣道血流量大大增加,其中右主支氣管增加了20倍,這與心輸出量增加和代謝亢進(jìn)有關(guān)。煙霧吸入損傷時氣道血流量的增加與炎性介質(zhì)介導(dǎo)的血管通透性的增加共同導(dǎo)致氣道充血、炎癥細(xì)胞及富含蛋白質(zhì)的血漿和更多的炎性介質(zhì)滲出,進(jìn)而導(dǎo)致氣道腔狹窄、氣流受限、纖維蛋白凝塊和鑄型形成。Morita等[20]在燒傷和煙氣吸入損傷后綿羊的動物模型中結(jié)扎支氣管動脈,發(fā)現(xiàn)氣道滲出物減少,并改善了肺功能。

吸入H2S除了具有抗炎和抗氧化作用,也能減少氣道滲出和水腫。腎上腺素局部使用理論上也可以減少滲出、改善氣道的充血水腫、介導(dǎo)支氣管擴(kuò)張并改善通氣功能。

Lange等[19]研究結(jié)果證實霧化腎上腺素也可減少嚴(yán)重SI-ALI綿羊的氣道血流量,緩解氣道水腫,并減輕其肺功能障礙。Foncerrada等[21]在納入隊列的SI-ALI兒童中,對試驗組進(jìn)行2.25%腎上腺素3 ml霧化治療,結(jié)果在呼吸機(jī)使用時間、心肺功能等方面與對照組都無顯著差異,對SIALI兒童沒有任何不良影響。未來需要更多的試驗來探索腎上腺素的最佳劑量及進(jìn)一步驗證在成人患者中的有效性。

5 解痙藥物在SI-ALI中的應(yīng)用

氣道高反應(yīng)是煙霧吸入后常見表現(xiàn),毒性煙霧是具有支氣管收縮作用的強(qiáng)力呼吸道刺激物,可能會在火災(zāi)現(xiàn)場造成嚴(yán)重的支氣管痙攣發(fā)作、氣道阻塞、呼吸困難,甚至肺功能急劇下降。目前已知氣道損傷后黏膜下層產(chǎn)生的神經(jīng)激肽可能是支氣管收縮的潛在原因。

Hsu等[22]發(fā)現(xiàn)用磷酰胺抑制神經(jīng)激肽的降解可使氣道反應(yīng)增加,Cao等[23]發(fā)現(xiàn)激肽釋放酶的合成增加也伴隨著緩激肽和氣道高反應(yīng)的增加,因此抑制神經(jīng)激肽可能有助于改善氣道反應(yīng)性。近期有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)一種單萜類化合物桉樹油也可以降低大鼠的氣道高反應(yīng)[24]。實際臨床治療中以改善癥狀、增加氣道上皮的修復(fù)為主,如吸入長效β2 受體激動劑沙美特羅、福莫特羅,長效膽堿受體拮抗劑噻托溴胺等,但目前缺少相關(guān)的臨床試驗,無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。

6 抑制免疫反應(yīng)藥物在SI-ALI中的應(yīng)用

有研究發(fā)現(xiàn)長期吸煙后細(xì)胞免疫會受到抑制,Knowlin等[25]也發(fā)現(xiàn)在燒傷合并煙霧吸入性損傷的患者中,吸煙者的死亡率比不吸煙者降低了50%。長期吸煙者肺部病理表現(xiàn)類似慢性吸入性損傷,呈現(xiàn)慢性輕度炎癥反應(yīng)。免疫細(xì)胞 (如單核/巨噬細(xì)胞)通過Toll樣受體4 識別危險信號(如煙霧)激活免疫反應(yīng)[26],而長期吸煙會下調(diào)這種免疫反應(yīng),機(jī)體逐漸形成免疫耐受。因此,不吸煙者首次接觸大量煙霧后較長期吸煙者表現(xiàn)強(qiáng)烈,死亡率高,這從側(cè)面反映出煙霧吸入中免疫反應(yīng)帶來的傷害。但由此可以設(shè)想抑制免疫反應(yīng)或許是治療的另一種思路,但這項研究并沒有就吸入性損傷程度及吸入煙霧的異質(zhì)性進(jìn)行分層,對結(jié)果可能有影響,未來需要更多的前瞻性研究進(jìn)一步證實這一發(fā)現(xiàn)及揭示適應(yīng)性免疫反應(yīng)的分子機(jī)制。

7 抗氧化藥物在SI-ALI中的應(yīng)用

煙霧中含有大量氧自由基,吸入后可直接損傷肺組織,隨后被激活的中性粒細(xì)胞也可釋放大量氧化劑進(jìn)一步損傷細(xì)胞及組織。

很多藥物在實驗中顯示出抗氧化特征,如維生素E、維生素C,另外H2S 在生物體中作為一種重要的信號分子,不僅可以擴(kuò)張血管、抑制炎癥反應(yīng),也具有抗氧化的作用,已有研究表明H2S可以減輕油酸誘導(dǎo)的肺損傷[27]。Han等[28]發(fā)現(xiàn),吸入80 ppm 的H2S 6 h 可以顯著改善SI-ALI,降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)、NO 水平和核轉(zhuǎn)錄因子κB p65的活性。也有學(xué)者觀察到H2S可以逆轉(zhuǎn)蛋白質(zhì)羰基的形成,減少SI-ALI肺組織蛋白質(zhì)的氧化[7]。目前H2S在肺纖維化中的基礎(chǔ)研究較少,缺乏相關(guān)的臨床試驗。其安全性及在肺纖維化中的適用性需要進(jìn)一步研究。

8 解毒藥物在SI-ALI中的應(yīng)用

火災(zāi)中礦物纖維燃燒會產(chǎn)生一氧化碳、氯化氫、苯、丙烯素、氰化氫、二氧化硫和二氧化氮等,尤其是可燃物為塑料時,會產(chǎn)生大量的氰化物 (cyanide,CN)等有毒氣體。因此,有學(xué)者建議用羥考巴林 (維生素B12的前體)、硫代硫酸鈉治療CN 中毒[29],也有研究不建議常規(guī)治療。

目前已知羥鈷胺素 (hydroxocobalamin,HCO)對CN中毒患者具有解毒作用,一項回顧性分析比較了2008-2014年間138 例HCO 治療疑似煙霧吸入患者與2002-2008年間未接受HCO 治療的135 例患者,結(jié)果在脫機(jī)、減少肺炎的發(fā)生、ICU 住院時間上HCO 治療組都有顯著優(yōu)勢,且經(jīng)過計算,與HCO 相關(guān)的藥物成本可大大抵消下游的護(hù)理成本[30]。該研究的局限性在于實際接受HCO的患者并未進(jìn)行血清學(xué)的檢測,2組患者中可能有些沒有CN 中毒,這可能會對研究結(jié)果有顯著的影響。目前CN 等毒性氣體研究較少,無可使用的解毒劑標(biāo)準(zhǔn),缺乏整體認(rèn)識,需要更大規(guī)模的院前及臨床研究。

9 補(bǔ)充肺表面活性劑 (pulmonary surfactant,PS)在SIALI中的應(yīng)用

吸入性肺損傷會造成PS生成不足,研究表明煙霧誘發(fā)的急性和慢性肺損傷后肺組織中SP-A 表達(dá)下調(diào)[31]。PS對脂多糖或油酸誘導(dǎo)的成年兔的ARDS模型[32]和成年大鼠的ALI模型[33]有明顯的治療作用,表現(xiàn)在PS治療后PaO2顯著增加、水腫狀態(tài)改善、血管通透性降低、肺組織病理學(xué)改善和炎癥反應(yīng)減少等。為研究其機(jī)制,Zheng等[34]發(fā)現(xiàn)在SI-ALI家兔的支氣管肺泡灌洗液離心樣本中,上清液白蛋白和總蛋白的含量明顯增加,推斷這可能是PS下降的重要原因。Sun等[35]隨后在大鼠模型中滴入豬肺表面活性 物 質(zhì) (porcine pulmonary surfactant,PPS),PPS 不 含SP-A 和SP-D,對結(jié)果分析表明,PPS可以至少部分地通過刺激內(nèi)源性SP-A 的產(chǎn)生和抑制促炎細(xì)胞因子 (如IL-8)的釋放及提高髓過氧化物酶的活性來減輕煙霧誘導(dǎo)的吸入性損傷,而內(nèi)源性SP-A 產(chǎn)生的增加可能是由PPS的抗氧化作用實現(xiàn)的。

目前PS在SI-ALI的動物實驗及臨床研究中少有涉及,對其作用機(jī)制了解較少,但在新生兒呼吸窘迫綜合征治療中PS已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)療法,研究十分廣泛和成熟,但SI-ALI患者PS減少機(jī)制更為復(fù)雜,未來需要更多的研究發(fā)掘PS在SI-ALI中的應(yīng)用。

總之,煙霧吸入性損傷機(jī)制復(fù)雜,雖然院前和臨床研究取得了很大的進(jìn)展,但臨床使用較多的藥物還是GCs、肝素、NAC、長效β2 受體激動劑、長效膽堿受體拮抗劑等,尤其是激素,不僅有強(qiáng)大的抗炎作用,在抗肺纖維化、減輕氣道水腫方面也日漸顯示出優(yōu)勢,成為目前研究的一大熱點。

鑒于SI-ALI的特殊性,幾乎沒有統(tǒng)一的認(rèn)識及治療方案,現(xiàn)在還有很多的研究只停留在動物實驗上,未來需要更多大型院前及臨床試驗以進(jìn)一步揭示氣道和肺損傷的分子和細(xì)胞機(jī)制,將基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床前的研究,以開發(fā)新的治療方法。未來也需要在大型院前和臨床研究中達(dá)成專家共識,探索多國臨床試驗方案,以更好地促進(jìn)SI-ALI的發(fā)展,降低患者的發(fā)病率并提高治愈率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突