間質(zhì)性肺病合并肺癌的研究現(xiàn)狀

劉磊 高俊珍

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科,呼和浩特010000

近年來,間質(zhì)性肺疾病 (interstitial lung disease,ILD)領域發(fā)生了重大變化,發(fā)病率不斷增加,疾病分類越來越復雜。盡管已經(jīng)取得了顯著的進展,但在ILD 合并肺癌領域的研究又向臨床醫(yī)師提出了新的挑戰(zhàn)。一直以來肺癌位居我國乃至世界腫瘤發(fā)病率和病死率的前列,ILD與肺癌同時出現(xiàn)可嚴重威脅患者的生命健康,且ILD 合并肺癌治療難度較大,花費多,又為患者增添了巨大的經(jīng)濟負擔,目前迫切需要在ILD 合并肺癌領域取得進展。故本文對ILD 合并肺癌作一綜述,總結(jié)研究現(xiàn)狀。

1 ILD合并肺癌的流行病學

ILD 合并肺癌的發(fā)生率在國內(nèi)外有很多報道,但結(jié)果不完全一致。研究顯示ILD 合并肺癌的發(fā)病率從4.4%～48%不等[1],顯著高于普通人群的肺癌發(fā)病率 (2.0%～6.4%)[2]。韓國的一項為期5 年的全國性人群研究顯示:ILD 組和特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化 (interstitial pul monary fibrosis,IPF)組的肺癌發(fā)病率分別為5.9%和12.7%[3],同時法國的一篇文獻綜述提到:ILD 中肺癌的發(fā)病率估計為10%～20%[4]。近年來,兩項研究分別報道了IPF合并肺癌的累積發(fā)病率,Ozawa等[5]的研究顯示在1年、5年、10年后,IPF 合并肺癌的累積發(fā)病率為分別為3.3%、15.4%、54.7%;To massetti等[6]報道IPF患者在1年和3年后,肺癌的累積發(fā)病率分別為41%和82%?？梢婋S著年齡的增加,肺癌的發(fā)病率越來越高。但日本作者在關于IPF合并肺癌的發(fā)病率的文章中提出,IPF合并肺癌的患者相比單純IPF患者更年輕[7],這與傳統(tǒng)的觀點不同。

臨床中很大一部分ILD 繼發(fā)于結(jié)締組織疾病。Eno moto等[8]研究計算了結(jié)締組織疾病相關間質(zhì)性肺疾病中肺癌的發(fā)病率,總體發(fā)病率為5.5%,并且在隨訪1年、3 年、5 年后的累積發(fā)病率逐年增加,分別為0.0%、1.8%、2.9%。而近期韓國一項研究發(fā)現(xiàn),結(jié)締組織疾病相關間質(zhì)性肺疾病中男性與女性的肺癌發(fā)病率分別為27%和28%[9],明顯高于Eno moto等[8]的結(jié)果。塞爾維亞一項研究顯示系統(tǒng)性硬化癥的患者最易合并肺癌,發(fā)病率約46%[10],但日本學者發(fā)現(xiàn)類風濕關節(jié)炎的患者更易合并肺癌[11]。這也提示我們在臨床中面對ILD 患者要進一步鑒別其分型并考量合并肺癌的可能。

ILD 合并肺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增長的趨勢,但各個國家發(fā)病率差異較大,考慮可能的原因為:一方面,2000年前國際上尚無針對ILD 進行分類及診斷的指南,導致較大一部分ILD 被漏診或誤診;另一方面,某些纖維化性的非特異性間質(zhì)性肺炎可以繼發(fā)于肺癌出現(xiàn),而且大多數(shù)分析ILD 合并肺癌的研究為回顧性,這可能會導致無法明確二者發(fā)生的先后順序。

對于ILD 合并肺癌的危險因素,主要研究集中在IPF方面。日本的一項meta分析對131 947例IPF 患者進行分析,其中6 384例合并肺癌,發(fā)病率約為13.54%,其中男性與女性、吸煙者與非吸煙者相比,各明顯高出9 倍[12]。To massetti等[6]的研究也同樣報道合并肺癌的患者吸煙指數(shù)更高,并且更易合并肺氣腫。但吸煙作為一項危險因素也不總占有優(yōu)勢,因為吸煙者中系統(tǒng)性硬化相關間質(zhì)性肺病的患者合并肺癌的發(fā)病率并不高于非吸煙者[13],而且吸煙可以降低結(jié)節(jié)病的發(fā)病率[14]。年齡增長、男性、吸煙、合并肺氣腫是IPF患者肺癌發(fā)生的主要危險因素,并且二者在發(fā)生分子水平上也存在某些共性和聯(lián)系,然而這些危險因素大多是在IPF已經(jīng)發(fā)展為肺癌時進行評估的,因此也需要更多的研究來闡明二者之間的相關性。

2 ILD合并肺癌的臨床特征及免疫組織化學

ILD 大多呈慢性進展,合并肺癌者常見于男性患者,尤以60歲以上及吸煙者多見。此類患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性,主要為基礎ILD 本身的表現(xiàn),典型的癥狀主要有干咳、活動后氣短,部分患者可存在肺癌的癥狀,如聲嘶、痰中帶血、胸痛等,與一般肺癌患者的特征相似。例如Liu等[15]研究示ILD 合并肺癌的患者咯血和胸痛的發(fā)生率高于無肺癌組。在體征方面,有研究顯示研究組內(nèi)幾乎所有的ILD 合并肺癌的患者 (95%)均出現(xiàn)了杵狀指,并且還發(fā)現(xiàn)在ILD 患者肺癌的臨床證據(jù)出現(xiàn)之前往往會出現(xiàn)杵狀指改變[16]。

有研究對大量IPF 患者長期研究發(fā)現(xiàn),IPF 患者發(fā)生肺癌最常見的病理類型為鱗狀細胞癌,大多數(shù)在肺部周圍和鄰近纖維化病灶的部位,最高及最低發(fā)生率的臨床分期分別為Ⅲ期和Ⅱ期[7]。但Liu等[15]研究得出了肺腺癌為最主要的病理類型的結(jié)果。由于肺腺癌好發(fā)于肺的外周部,而IPF的纖維化病灶常出現(xiàn)在這些部位,這也可能是肺腺癌為主要病理類型的原因,有學者稱這種現(xiàn)象為 “瘢痕癌”[17]。但Par k等[18]的研究結(jié)果顯示出截然不同的結(jié)論,他們認為IPF相關肺癌的病灶更易出現(xiàn)在肺部上葉,這其中的原因需要進一步研究探討。IPF 合并肺癌的患者與單純肺癌患者對比的研究發(fā)現(xiàn),前組患者的第一秒用力呼氣容積/FVC比值更高,FVC 及DLCO 更低,癌胚抗原水平更高,而且其更加具備葉下切除手術的適應證,機械通氣護理及死亡更為常見[19]。ILD 合并肺癌的影像學表現(xiàn)主要為在原有病變的基礎上出現(xiàn)不規(guī)則的結(jié)節(jié)或團塊狀陰影,有時呈小的分葉及毛刺征等改變。但是需要我們注意的是,當基礎ILD 出現(xiàn)感染性實變或纖維瘢痕灶的時候,可能會掩蓋肺癌病灶形態(tài)在影像學上的表現(xiàn),所以,臨床醫(yī)師在工作中發(fā)現(xiàn)ILD 患者的影像學出現(xiàn)結(jié)節(jié)或團塊影時,要高度懷疑合并惡性腫瘤的可能,最大程度的減少漏診及誤診率。

目前關于ILD 合并肺癌的免疫組織化學方面的文獻較少。一項研究結(jié)果顯示:IPF 相關腺癌患者免疫組織表達物如CDX2、MUC2、CK20 和Villin 的高表達 (表達率35%)但IPF相關腺癌缺乏TTF-1、Napsin-A 和表面活性劑蛋白A 的表達。在IPF 相關腺癌中還經(jīng)常會見到MUC5 AC (一種由正常氣道杯狀細胞產(chǎn)生的粘蛋白)表達[20]。

3 ILD合并肺癌的發(fā)病機制

3.1 細胞通訊過程

3.1.1 細胞增殖與組織侵襲 IPF中細胞增殖信號通路處于持續(xù)激活狀態(tài),從而促進肺成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)化,后者通過自身分泌轉(zhuǎn)化生長因子β (transfor ming gr owth factor-β,TGF-β)來維持自身生長。血小板衍生生長因子、血管內(nèi)皮生長因子和成纖維細胞生長因子的受體也被認為與肺成纖維細胞的持續(xù)增殖信號有關[21],有研究將細胞增殖信號持續(xù)激活狀態(tài)描述為 “癌細胞的最基本的特征”[22]。另外IPF中肺成纖維細胞具有通過金屬蛋白酶的作用侵入基底膜和細胞外基質(zhì) (extracellular matrix,ECM)的能力,這種“侵襲”模式與腫瘤組織也十分相似[23]。

3.1.2 上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (epithelial-mesenchy mal transition,EMT) 肺泡上皮細胞通過特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)特點的細胞是IPF 發(fā)病的一個重要特征,即EMT?，F(xiàn)在認為TGF-β信號通路是EMT 的一個重要促分化途徑及介質(zhì)[24],Vancheri[25]提出,雖然EMT 不能視為一種致癌過程,充其量算是一種化生形式,但是其通常被認為是癌癥的發(fā)生和許多癌癥中癌細胞侵襲早期過程中的關鍵特征。

3.1.3 Warburg效應 為了應對能量需求的增加,癌細胞及IPF成纖維細胞都經(jīng)歷一種糖酵解重編程,并且糖酵解的這種上調(diào)是IPF發(fā)展不可缺少的途徑[26],這與惡性腫瘤細胞即使在氧氣充足的條件下無氧糖酵解仍活躍的現(xiàn)象,即Warburg效應,極其相似。

3.1.4 細胞衰老 IPF患者成纖維細胞和上皮細胞都具有衰老的特性,這種特性對凋亡具有抵抗力[27]。但衰老可能會限制細胞的復制能力,是對癌細胞無限復制能力的一種防御,這也使得這種理論廣受爭議。

3.2 分子及信號轉(zhuǎn)導途徑

3.2.1 TGF-β TGF-β介導纖維增殖信號的激活及EMT的作用上文已經(jīng)描述,過量的ECM 沉積是IPF 的主要標志[28],TGF-β有效增強了從成纖維細胞向肌成纖維細胞的分化并促進了ECM 的沉積[29]。TGF-β在促腫瘤細胞基質(zhì)形成的過程也很重要,該基質(zhì)主要由腫瘤相關成纖維細胞和ECM 組成,與IPF 相似的是,腫瘤相關成纖維細胞與IPF肺組織觀察到的肌成纖維細胞具有共同的特征[27]。另外,腫瘤的發(fā)展依賴于其逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視,有研究顯示通過TGF-β 的免疫抑制是IPF 患者出現(xiàn)腫瘤的另一機制[30]。

3.2.2 酸性分泌蛋白 (secreted protein,acidic and rich in cysteine,SPARC) 在肺內(nèi),SPARC 是一種與ECM 相關的蛋白質(zhì)。有研究示博萊霉素誘導的小鼠肺纖維化與肺中SPARC表達水平升高有關,而SPARC 主要在肺腫瘤相關成纖維細胞的胞質(zhì)和ECM 中被發(fā)現(xiàn)[31]。

3.2.3 信號通路的異常激活 Chilosi等[32]發(fā)現(xiàn)Wnt/β-catenin信號的異常激活在肺癌中起著重要的作用,且Wnt/β-catenin的異常激活會引起支氣管肺泡連接處上皮再生及EMT 的出現(xiàn)。另外,磷酸肌醇3-激酶 (PI3 K)/蛋白激酶b (AKT)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR)信號通路的失調(diào)也被闡明與纖維增生性疾病及肺癌相關[33-34]。最近有研究發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1 通路在肺纖維化中的作用,與非IPF肺組織樣本相比較,IPF患者中PD-L1存在過度表達的現(xiàn)象[35]。

3.3 基因及遺傳學改變

3.3.1 端粒長度的改變 IPF 中機體端粒酶的2 個組分(端粒酶和端粒逆轉(zhuǎn)錄酶)表達減少以及隨后出現(xiàn)的端?？s短與該病的發(fā)病有關[36],并且腫瘤細胞中的端粒長度也較正常的細胞更短[37]。但一項亞洲報道提出:外周血白細胞的DNA 中表型較長的端粒長度與肺癌的風險增加之間存在關聯(lián)[38]?？梢姸肆５淖冮L或縮短均會引起IPF合并肺癌發(fā)生風險的增加,可能細胞的特異性決定了端粒長度和端粒酶功能的多樣性。

3.3.2 基因的改變 一項研究的數(shù)據(jù)表明在IPF 患者中,SFTPC、SFTPA2、P53、MUC5B 以及與端粒相關的基因均發(fā)生了突變,并且在肺癌患者也有不同程度的突變[39]。IPF合并肺癌的患者相比于單純肺癌患者的EGFR 基因突變率較低,但K-ras及BRAF基因的突變率更高[40-41]。

3.3.3 表觀遺傳學說 Thy-1細胞表面糖蛋白的缺失會使IPF的成纖維細胞增殖為肌成纖維細胞,從而促進纖維化[42]。有研究表明在IPF 中,Thy-1 表達的缺失歸因于Thy-1啟動子高甲基化的調(diào)節(jié),這種高甲基化會導致腫瘤抑制基因失活及多種癌癥[43]。

4 ILD合并肺癌的診斷

ILD 合并肺癌容易造成漏診誤診,臨床醫(yī)師應詳細了解患者的病史,密切隨訪觀察并定期復查高分辨率CT,根據(jù)影像學的改變積極做出診斷跟進。單純的肺癌在胸部CT上多表現(xiàn)為形狀規(guī)則的圓形或類圓形腫塊,但合并ILD 的肺癌在CT 上表現(xiàn)可能較不典型。Yoshida等[44]的研究中約48%合并ILD 的肺癌患者呈現(xiàn)不規(guī)則形狀 (常見星狀、帶狀或輪廓分明的毛玻璃狀),并沒有出現(xiàn)腫瘤典型的不透明性腫塊影。這提示我們對于ILD 合并肺癌的患者,其腫瘤的生長方式可能不同于單純的肺部腫瘤。Lee等[45]的研究發(fā)現(xiàn),32例IPF合并肺癌患者中有17例在胸部CT 上表現(xiàn)出不規(guī)則的含氣實變結(jié)節(jié)影。Kishi等[46]的研究發(fā)現(xiàn)IPF合并肺癌最常見的胸部CT 改變?yōu)榻Y(jié)節(jié)性改變,并且在57.1%的病灶中觀察到了含氣影。提示對于胸部CT 含氣實性結(jié)節(jié)的出現(xiàn)應引起臨床醫(yī)師足夠的重視。弗萊什納協(xié)會更新的指南建議對直徑大于8 mm 的結(jié)節(jié)進行PET-CT掃描,如果PET-CT 的攝取結(jié)果為陰性時,建議進行CT監(jiān)測或非手術肺活檢;而PET-CT 的攝取結(jié)果為中或高攝取時,建議外科肺活檢和切除[47]。外科手術可能誘發(fā)ILD急性加重,這種方法可能對ILD 合并肺癌患者,特別是晚期患者的治療及預后造成不利的影響。如果PET-CT 攝取結(jié)果顯示腫瘤病變,可以采用微創(chuàng)介入診斷方法,如病變位于肺周圍的經(jīng)皮肺穿刺活檢術;如果有病理淋巴結(jié) (直徑≥8 mm),可以行超聲引導下經(jīng)支氣管針穿刺活檢進行診斷明確[48]。

近年來, 一項名為經(jīng)支氣管鏡冷凍肺活檢(transbronchial cryobiopsy,TBCB)的技術正在逐步開展,其對ILD 的診斷率達到了83.7%,顯著高于傳統(tǒng)的經(jīng)支氣管鏡透壁肺活檢的方法。雖然其相比電視輔助胸腔鏡手術外科肺活檢的診斷率 (92.7%)低,但有研究表明,TBCB和電視輔助胸腔鏡手術在30～60 d的死亡率分別為0.7%和1.8%,中位住院時間分別為2.6 d和6.1 d[49]。因此,相比于外科肺活檢,TBCB 有著更好的安全性。目前已證明了TBCB對ILD 的診斷價值,然而其尚未廣泛應用于肺癌等非ILD 的診斷,使得其對ILD 合并肺癌的診斷受限。但最近的一項研究表明TBCB相較于傳統(tǒng)的支氣管肺泡灌洗在肺癌的診斷中更有優(yōu)勢,可診斷出94.7% 的肺癌病例[50]。

5 ILD 合并肺癌的治療

首先在外科手術方面,考慮到術后ILD 急性加重的可能性,很大程度的限制了外科手術的實施,但有研究表明Ⅰ期肺癌的外科治療是有效的[51]。并且韓國的一項研究發(fā)現(xiàn),通過對IPF 合并肺癌的患者實施肺大葉下局段切除,其院內(nèi)死亡率明顯低于肺大葉整體切除術或更廣泛的肺切除術的患者[52],因此通過改變術式增加了手術的可能性。另外,有研究顯示改善患者手術預后的方法主要有減少體液量、避免肺部過度充氣、手術期間高流量吸氧及預防性應用抗生素[53]。

對于手術無法切除的患者,與肺癌患者一樣,化療為治療基石。目前被證實的療效較好的化療藥物為鉑劑聯(lián)合紫杉醇,有研究評估了鉑劑聯(lián)合紫杉醇對IPF合并晚期非小細胞肺癌的臨床療效,其客觀緩解率、疾病無進展生存期、總生存期和1年生存率分別為42.9%、5.4個月、11.4個月和28.6%[54]。而一項Ⅲ期臨床試驗表明,IPF 合并肺癌患者中卡鉑聯(lián)合白蛋白紫杉醇較常規(guī)紫杉醇有更好的客觀緩解率 (33%比25%,P=0.005)和安全性,這可能是一線化療更好的選擇[55]。而在二線化療中,紫杉醇導致ILD 急性加重率從一線的8.3%上升至15.2%,但在使用替吉奧 (商品名:愛斯萬)的患者中并沒有發(fā)生,因此考慮到急性加重的發(fā)生率,卡鉑聯(lián)合替吉奧可能優(yōu)于其他主流的化療方案[56]。Bronte等[57]的研究中表明,與單獨應用多西紫杉醇相比,在臨床試驗中晚期ILD 合并肺腺癌的患者聯(lián)合應用多西紫杉醇及尼達尼布有很好的療效,推薦在臨床中廣泛應用。還有研究表明,高濃度的吡非尼酮會殺傷腫瘤相關成纖維細胞,并且其抗增殖功能可能會與化療藥物協(xié)同,使腫瘤細胞死亡并使其進展變慢[58],這提示了一種新的癌癥治療策略。

放療是一項治療肺癌的常用手段。2020年日本的一項全國性問卷調(diào)查顯示在47 個類似的醫(yī)療機構(gòu)中有39 個(83%)認為放療是可以接受的,仍然可以做為一種治療選擇,但是大多數(shù)患者僅僅在沒有其他治療選擇的情況下才進行放療,由此看來臨床醫(yī)師對放療并不呈積極態(tài)度[59]。但Kin等[60]的研究證明了使用粒子放射治療ILD 合并肺癌患者的可行性,并且日本的一項研究通過嚴格篩選患者成功降低了≥4級放射性肺炎發(fā)生的風險[61]。2017年捷克制定了一份關于IPF合并晚期非小細胞肺癌放療的官方聲明,建議使用立體定向輻射治療,主要原因可能為立體定向輻射治療的侵入性較小[62]。但有研究也顯示立體定向輻射治療也會導致ILD 急性進展[63],其療效有待進一步研究。

近年PD-1/PDL-1抗體藥物已經(jīng)逐漸應用于晚期非小細胞肺癌的治療,由于此類藥物會引起藥物性肺炎或ILD急性加重,臨床醫(yī)師會盡量避免使用這類藥物。但有研究顯示PD-1/PD-L1抗體藥物性肺炎有較好的糖皮質(zhì)激素治療應答率[64],在臨床工作中若對患者做好監(jiān)測,免疫治療可能會有較好的應用前景。

6 展望

與一般人群相比,ILD 是一種生存率很低的疾病,合并肺癌后,生存率進一步降低。近20年來,隨著對ILD 合并肺癌認識的不斷深入,以及微創(chuàng)介入技術、分子病理學和精準醫(yī)學研究的開展,ILD 合并肺癌的診斷及治療方案正向著更加精準及無創(chuàng)的方向發(fā)展,堅信未來醫(yī)學界會在ILD 合并肺癌上取得突破。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突