淺析半夏炮制毒性變化和臨床運(yùn)用*

江 瑩 李東霞

大連大學(xué)醫(yī)學(xué)院，遼寧省大連市 116622

半夏在我國(guó)應(yīng)用歷史悠久，歷代本草典籍中均有記載，其藥材基源為天南星科植物半夏的干燥塊莖，性味辛溫、有毒，具有燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)的功效[1]。內(nèi)服可用于治療濕痰寒痰、痰飲眩暈、嘔吐反胃、胸痞、梅核氣等，外用可治癰腫痰核。因其有毒，故臨床常炮制減毒后入藥，中國(guó)藥典中收錄的半夏炮制品有3種，為法半夏、姜半夏和清半夏[1]。炮制同時(shí)也會(huì)改變藥物本身的偏性，使療效發(fā)生改變，因此需要針對(duì)不同的病癥選用不同的炮制品，合理配伍，以達(dá)到良好的治療效果。本文對(duì)近年來(lái)半夏及其炮制品的毒性成分變化和半夏臨床運(yùn)用的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

1 半夏毒性

半夏有毒為歷代醫(yī)家所公認(rèn)，古籍中半夏主要毒性描述可概括為“戟人咽”，即表現(xiàn)為對(duì)口腔、咽喉劇烈的刺激性。半夏對(duì)臟器也有相應(yīng)的毒副作用，如《雷公炮制論》謂其“肝氣怒滿(mǎn)”，《藥性集要》稱(chēng)其“生肺燥”，《本草新編》談其“再耗腎中之氣”，中醫(yī)易水學(xué)派創(chuàng)始人張?jiān)卦黄洹岸嘤脛t瀉脾胃”。此外，也有著陰虛血燥者禁服，孕婦忌之的共識(shí)。

現(xiàn)代對(duì)于半夏的毒性成分及毒性機(jī)制也展開(kāi)了深入的研究，目前研究較多并且較為認(rèn)可的是半夏的毒針晶，即草酸鈣針晶和內(nèi)含的凝集素蛋白。早在90年代，吳皓等[2]研究發(fā)現(xiàn)半夏中耐熱、不溶于水和有機(jī)溶劑，對(duì)強(qiáng)酸強(qiáng)堿敏感的草酸鈣針晶具有刺激性作用，大量細(xì)長(zhǎng)、堅(jiān)硬的針形晶體刺激黏膜細(xì)胞破損，炎癥介質(zhì)被釋放而引起疼痛感。郁紅禮等[3]研究認(rèn)為半夏毒針晶中引起明顯致炎作用的凝集素類(lèi)蛋白為13kDa蛋白條。吳皓在毒針晶動(dòng)物試驗(yàn)中[4]發(fā)現(xiàn)其中的凝集素可誘導(dǎo)大鼠的中性粒細(xì)胞向其腹腔遷移，而單用凝集素的家兔眼刺激試驗(yàn)則未移動(dòng)，可見(jiàn)半夏中凝集素蛋白的作用機(jī)制是隨針晶一同進(jìn)入組織，再誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞移動(dòng)到刺入部位，最后產(chǎn)生相應(yīng)的炎癥反應(yīng)。這些研究均說(shuō)明了半夏的毒性成分和毒理作用，也為炮制減毒的機(jī)理的進(jìn)一步研究提供方向。

2 半夏炮制毒性變化

2.1 清半夏 清半夏是半夏經(jīng)白礬溶液浸泡后，再經(jīng)干燥處理后所得的炮制品，白礬性收斂能燥濕，以白礬炮制可降低半夏的毒性和刺激性，提高藥材燥濕化痰的作用。白礬主要成分為十二水合硫酸鋁鉀，目前針對(duì)該解毒作用機(jī)制的研究主要為兩個(gè)方面：一是Al3+與毒針晶里的C2O42-結(jié)合成絡(luò)合物，針晶結(jié)構(gòu)遭到破壞。劉遜等[5]也推測(cè)其機(jī)制是由Al(OH)3膠體吸附、 凝集毒性物質(zhì)來(lái)達(dá)到減毒的效果；何丹等[6]測(cè)定了10批不同產(chǎn)地半夏炮制品中草酸鈣含量，結(jié)果顯示生半夏的中的含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于清半夏和姜半夏，與法半夏的相當(dāng)，表明白礬確實(shí)使其中草酸鈣針晶的含量發(fā)生改變；二是半夏中的凝集素蛋白可在白礬溶液中溶解，肽序列發(fā)生改變，結(jié)構(gòu)被破壞，最終達(dá)到減毒的目的。郁紅禮等[7]研究檢測(cè)到清半夏中凝集素蛋白質(zhì)含量為0.027%，明顯低于半夏生品中的含量(7.3%)。

2.2 法半夏 法半夏是半夏與甘草煎煮后，再經(jīng)石灰液浸泡、干燥處理后所得的炮制品。生石灰遇水反應(yīng)呈強(qiáng)堿性，能破壞半夏毒針晶的結(jié)構(gòu)，凝集素類(lèi)蛋白在強(qiáng)堿性以及高溫的條件下也會(huì)變性失活而降低刺激作用，以此達(dá)到減毒的效果。甘草性甘潤(rùn)和緩，能調(diào)諸藥，也可解百藥毒，對(duì)于半夏之毒也有一定的作用。王艷等[8]發(fā)現(xiàn)甘草酸類(lèi)物質(zhì)的抗炎作用可緩解半夏毒針晶的所產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)。李書(shū)暉等[9]發(fā)現(xiàn)經(jīng)石灰水、甘草汁及二者的混合液浸泡后，半夏中凝集素蛋白被降解成小肽段，并且混合液的效果最強(qiáng)，以此推測(cè)甘草的解毒作用與促進(jìn)凝集素蛋白形成沉淀有關(guān)。

2.3 姜半夏 姜半夏是半夏與生姜、白礬共煎煮，再經(jīng)干燥處理后所得炮制品。白礬和煎煮的作用同前所述，這里重點(diǎn)闡述生姜的解毒機(jī)制。中藥“七情”相畏相殺的經(jīng)典組合必有半夏與生姜，從古至今用生姜來(lái)解半夏毒的例子也是數(shù)不勝數(shù)。據(jù)文獻(xiàn)考究[8]生姜炮制解半夏毒的用法源于南齊的《劉涓子鬼遺方》，而后歷代均有記載，確為臨床常用之法?，F(xiàn)代也對(duì)生姜解半夏毒的機(jī)制展開(kāi)了深入的研究。史閏均等[10]前期研究表明雖然單用生姜炮制，半夏藥材本身毒性未被解除，但是從一定劑量生姜汁對(duì)半夏毒針晶所引起炎癥反應(yīng)明顯抑制情況的實(shí)驗(yàn)結(jié)果看，傳統(tǒng)上用姜制半夏減毒具有相應(yīng)的科學(xué)性。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)生姜中姜辣素對(duì)半夏毒性具有拮抗作用，該研究[11]用不同方法多個(gè)指標(biāo)來(lái)綜合展示姜辣素的影響，其結(jié)果表現(xiàn)為對(duì)巨噬細(xì)胞被半夏凝集素蛋白致炎作用的抑制性，TNF-α釋放、ROS生成、RIP3表達(dá)的含量增加均受到抑制，細(xì)胞本身的形變以及細(xì)胞膜破損的情況也受到了抑制。在不同半夏炮制品比較研究中，梁君等[12]所得結(jié)果是姜半夏的口嘗為無(wú)麻舌感、草酸鈣針晶含量最低。在凝集素含量的比較[7]中姜半夏的含量也低于礬制清半夏。可見(jiàn)生姜確實(shí)是有一定減毒作用的。

綜上半夏三種炮制品的經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)深入研究后，各自的解毒機(jī)制已被初步闡明，也可初步斷定其毒性均遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于生半夏，達(dá)到了炮制減毒的目的。臨床運(yùn)用中為保證半夏用藥的安全性，可以在確保療效的前提下盡量選用相應(yīng)功效的炮制品。

3 半夏臨床運(yùn)用

3.1 炮制品選取 生半夏有毒，一般僅外用治各種腫塊性疼痛。而內(nèi)服為保證其安全性常炮制后使用。入丸散劑需炮制較被認(rèn)可。在鐘贛生《中藥學(xué)》規(guī)劃教材里比較了幾種炮制半夏功效的側(cè)重點(diǎn)：清、法半夏均善于燥濕化痰，清半夏偏燥濕痰，法半夏偏化痰止咳。姜半夏則善于溫中止嘔。炮制品功效的偏向與所加輔料的功效密切相關(guān)，也是在漫長(zhǎng)的臨床實(shí)踐中總結(jié)出來(lái)的。楊冰月等[13]對(duì)半夏不同炮制品的功效進(jìn)行藥性學(xué)評(píng)價(jià)研究，得出祛痰作用結(jié)果為半夏生品>清半夏>法半夏>姜半夏，止咳作用最強(qiáng)的是法半夏，驗(yàn)證出半夏不同炮制品的功效偏向。據(jù)統(tǒng)計(jì)[14]，在三種半夏炮制品中，使用頻率依次是法半夏、姜半夏、清半夏，此外還存著竹瀝半夏、半夏曲等炮制品的使用，可為半夏及其炮制品的購(gòu)置種類(lèi)及相對(duì)數(shù)量提供參考。

但在湯劑中是用生半夏還是炮制品的問(wèn)題上存在著一定的分歧。古代醫(yī)籍中常規(guī)運(yùn)用多為生半夏，劉克峰等[15]也從半夏炮制工藝的地區(qū)差異性、毒性成分水溶性及耐熱性差、有效成分損失等，強(qiáng)調(diào)湯劑用生半夏的合理性。此外生半夏在風(fēng)濕病、惡性腫瘤等疑難雜癥的治療中也有著重要的作用。

3.2 配伍選擇 寇本滄等[16]指出“下氣”為半夏的主要功效，經(jīng)方中常將半夏與他藥配伍，用于調(diào)暢氣機(jī)。與生姜相須配伍，止嘔之力更勝，如大、小柴胡湯，旋覆代赭湯等；與生姜厚樸配伍，重用厚樸，藥力趨下，用治“腹脹滿(mǎn)”，如厚樸七物湯；輕用厚樸，化痰散結(jié)，用治梅核氣，如半夏厚樸湯；與芩連相配可調(diào)寒熱而除痞滿(mǎn)，與參草棗相配可保胃氣，如半夏瀉心湯；與姜辛味相配可化飲下氣，如小青龍湯；與瓜蔞、薤白相配可散結(jié)寬胸，用治胸痹，如瓜蔞薤白半夏湯?！逗蛣┚址健匪d二陳湯中半夏、陳皮的配伍也較為常見(jiàn)，可使燥濕之力倍增，用于燥濕化痰；《醫(yī)學(xué)心悟》里半夏白術(shù)天麻湯中半夏與天麻的配伍，可化痰定風(fēng)，用治痰厥頭痛。由此可見(jiàn)半夏配伍選擇的多樣性，臨床應(yīng)根據(jù)需要選擇相應(yīng)的配伍。

此次新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)可歸為中醫(yī)疫病范疇，故采用中醫(yī)藥治療具有可行性，其中也出現(xiàn)不少半夏相關(guān)配伍的運(yùn)用。秦超等[17]統(tǒng)計(jì)分析100例用中醫(yī)辨證治療該病的用藥規(guī)律：病程前中期，出現(xiàn)少陽(yáng)郁熱，用小柴胡湯中半夏、黃芩和柴胡的配伍組合瀉熱；病程中后期，出現(xiàn)氣陰兩傷兼有余熱，以甘草與半夏相配來(lái)益氣和胃；病程恢復(fù)期，出現(xiàn)脾肺兩虛、濕邪困阻，用二陳湯中的半夏、陳皮相伍燥濕化痰。何玲玲等[18]發(fā)現(xiàn)COVID-19重癥表現(xiàn)與中醫(yī)胸痹所述癥狀的相似之處后，推斷出瓜蔞薤白半夏湯在COVID-19中祛痰止咳平喘、免疫調(diào)節(jié)、對(duì)心血管疾病抵抗及肺纖維化抑制等藥理作用。

3.3 用量確定 2020版中國(guó)藥典中無(wú)論是半夏還是其三種炮制品的用量均在3～9g[1]。而在現(xiàn)代實(shí)際臨床運(yùn)用中據(jù)陳麗君等[14]統(tǒng)計(jì)最為常用的頻率的10～12g，比例為55%。用量集中在7～15g，均值為11.8g。這些均可看出臨床半夏超量使用的普遍性，因此用量不必過(guò)于局限于藥典的規(guī)定。在辨證準(zhǔn)確，確有必要的情況下可適當(dāng)增大藥量。注意提醒患者，若服藥后發(fā)現(xiàn)不適，應(yīng)及時(shí)停用并就醫(yī)，最大限度保證患者安全，過(guò)大劑量的使用則要慎重。大劑量運(yùn)用得好，治療頑疾固有奇效，但是過(guò)大劑量半夏毒性風(fēng)險(xiǎn)又應(yīng)如何規(guī)避呢？患者和醫(yī)者的安全又如何保證呢？因此超量過(guò)多的，在沒(méi)有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的情況下還是不要貿(mào)然嘗試。

4 展望

目前對(duì)半夏的毒性成分以及炮制減毒機(jī)理等已做了大量的研究，炮制減毒的科學(xué)性也被初步證實(shí)。在半夏炮制品選取、配伍選擇、用量確定上也積累了大量經(jīng)驗(yàn)，為半夏臨床安全、有效地運(yùn)用提供一定的依據(jù)。

但由于毒性成分尚未完全確定，其與有效成分之間是否存在著重合關(guān)系也不曾得知，炮制品炮制過(guò)程也存在著有效成分損失，炮制不規(guī)范甚至無(wú)法達(dá)到減毒目的等問(wèn)題，半夏的規(guī)定用量范圍也頗受爭(zhēng)議。隨著毒性成分研究的深入，炮制工藝的不斷進(jìn)步和規(guī)范，更加合理用量的確定等，不斷完善半夏臨床運(yùn)用中的缺陷，使其更好地發(fā)揮出療效。