自噬與腫瘤干細(xì)胞放療抵抗的研究進(jìn)展*

鄭厚麟，李亞軍

563000貴州 遵義，遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 腫瘤科

目前，惡性腫瘤的發(fā)病率及死亡率逐年上升，已成為一種嚴(yán)重威脅人類健康和生命的疾病[1]。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，惡性腫瘤的診治水平不斷提高，但部分腫瘤的整體治療效果并不理想。放射治療是腫瘤綜合治療中重要的局部治療方法,包括術(shù)前、術(shù)后及根治性放療，對于提高惡性腫瘤的局部控制率及遠(yuǎn)期療效尤為重要。而腫瘤細(xì)胞對常規(guī)電離輻射的抵抗性是放射治療失敗的主要因素[2]。故研究腫瘤細(xì)胞放療抵抗的機(jī)制、探尋提高腫瘤放療敏感性的方法仍是當(dāng)今抗腫瘤治療的熱點(diǎn)。腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells，CSCs)理論的出現(xiàn)，從新的視角為腫瘤放療抵抗機(jī)制提供了理論依據(jù)及研究方向。CSCs具有的“干性”可能是放化療抵抗的“根源”[3]。另最新研究顯示，細(xì)胞自噬在CSCs維持“干性”的機(jī)制中發(fā)揮重要作用[4-6]。因此本文對近年來CSCs、細(xì)胞自噬及放療抵抗之間的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CSCs與放療抵抗

眾所周知，腫瘤大多處于缺氧、缺營養(yǎng)的腫瘤微環(huán)境中，且此種惡劣的腫瘤微環(huán)境貫穿于腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的始終。腫瘤細(xì)胞中存在的少量CSCs正是克服這種不利的腫瘤微環(huán)境進(jìn)而起始腫瘤增殖、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素[7]。腫瘤干細(xì)胞理論認(rèn)為CSCs具有的“干性”可能是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生放療抵抗的主要原因[8]。相關(guān)研究顯示，乳腺癌干細(xì)胞(breast cancer stem cells, BCSCs)通過增強(qiáng)DNA的修復(fù)及對自由基的清除，減少了氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致其放療抵抗的增強(qiáng)[9]。Woodward等[10]研究證明，BCSCs放療后可通過激活Wnt/β-catenin信號通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的自我更新。另有研究顯示：粘液表皮樣癌CSCs通過NFκB信號通路的激活誘導(dǎo)放療抵抗[11]。但CSCs介導(dǎo)放療抵抗的確切機(jī)制仍少見報(bào)道。

2 細(xì)胞自噬與CSCs

自噬是真核生物中一種高度保守的蛋白降解途徑[12]，幾乎存在于所有細(xì)胞。在正常情況下細(xì)胞自噬活性較低，但在應(yīng)激情況下，如細(xì)胞饑餓， 缺氧和生長因子缺乏時，細(xì)胞的自噬活性可被明顯誘導(dǎo)，將自身胞漿蛋白或細(xì)胞器包裹形成囊泡在溶酶體中降解。簡言之，自噬是細(xì)胞應(yīng)對感染、低氧、營養(yǎng)缺乏、氧化應(yīng)激等惡劣環(huán)境的重要生存機(jī)制之一[13]。初步研究發(fā)現(xiàn)CSCs和自噬之間存在著密切聯(lián)系：多種CSCs中均存在高自噬水平，包括肝癌[14]、前列腺癌[15]、乳腺癌[16]、卵巢癌[5]、骨肉瘤[17]、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[18]。Li等[19]研究發(fā)現(xiàn)，CD133+肝癌干細(xì)胞自噬增強(qiáng)導(dǎo)致抵抗干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)的免疫監(jiān)控，而敲低自噬基因ATG5后可抑制自噬從而減弱肝癌干細(xì)胞的增殖能力，并增強(qiáng)了IFN-γ的免疫殺傷作用。Sanchez等[20]發(fā)現(xiàn)，無血清條件下培養(yǎng)的間充質(zhì)干細(xì)胞通過自噬促進(jìn)周圍乳腺癌細(xì)胞MCF-7生長，保護(hù)其逃避因營養(yǎng)缺乏導(dǎo)致的凋亡。所以，細(xì)胞自噬在CSCs維持“干性”的機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

3 細(xì)胞自噬與放療抵抗

腫瘤細(xì)胞在放療過程中處在外界輻射打擊的應(yīng)激狀態(tài)，自噬能在這樣的應(yīng)激過程發(fā)揮什么樣的作用呢？目前多項(xiàng)研究表明，在腫瘤細(xì)胞中自噬對輻射誘導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)包括細(xì)胞保護(hù)及細(xì)胞毒性兩個主要的相反功能。一方面，自噬通過去除和回收輻射損傷的細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器和分子，為腫瘤細(xì)胞提供在輻射損傷中存活的機(jī)會，從而使腫瘤細(xì)胞對放療耐受[21]。抑制自噬可作為一種可能的放射增敏手段。Jing等[22]發(fā)現(xiàn)Wnt3a通過保護(hù)性自噬促進(jìn)了頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的放療抵抗。Ko 等[23]報(bào)道了自噬的細(xì)胞保護(hù)作用，抑制BECN1和ATGS自噬相關(guān)基因可增加腫瘤細(xì)胞對輻射的敏感性。另有研究報(bào)道，三陰性乳腺癌放療后細(xì)胞自噬水平增強(qiáng)導(dǎo)致放療抵抗性，細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶1(checkpoint kinase 1 ,Chk1)抑制劑MK-8776抑制自噬后可增加放療的敏感性[24]。因此，自噬在輻射誘導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)中以保護(hù)細(xì)胞功能誘導(dǎo)放療抵抗。另一方面，自噬的細(xì)胞毒性功能能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡[25]。研究表明，輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡可能與自噬相關(guān)[26]，Kim等[27]提出自噬可能是輻射誘導(dǎo)具有凋亡途徑缺陷的腫瘤細(xì)胞死亡的另一種機(jī)制。

總之，自噬在腫瘤啟動和癌變的早期階段發(fā)揮著重要的抑制功能。然而，一旦這個過程及功能突破后就促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，腫瘤細(xì)胞便可利用自噬作為一種生存機(jī)制，以適應(yīng)放療的應(yīng)激狀態(tài)及腫瘤細(xì)胞生長過程中存在的惡劣微環(huán)境，從而使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生放療耐受[28]。所以，今后有望通過調(diào)控細(xì)胞自噬的手段以提高腫瘤放療的敏感性，運(yùn)用于臨床使更多的腫瘤患者獲益，這將可能成為臨床放射治療的研究熱點(diǎn)。

4 CSCs、自噬、放療抵抗三者之間存在密切聯(lián)系

CSCs存在“干性”是細(xì)胞放療抵抗的根源，而自噬又是維持干性的關(guān)鍵機(jī)制，那么CSCs、自噬、放療抵抗三者之間是否存在密切聯(lián)系。近年來已有相關(guān)研究顯示：CSCs具有更高的自噬水平和更強(qiáng)的放療抵抗性，Lomonaco等[29]研究證實(shí)，膠質(zhì)瘤CD133+干細(xì)胞在照射后比CD133-親本細(xì)胞自噬增強(qiáng)，并高表達(dá)自噬相關(guān)蛋白LC3、ATG5和ATG12，抑制自噬可增強(qiáng)膠質(zhì)瘤CD133+干細(xì)胞放療敏感性并降低其成球能力；Ke等[30]研究報(bào)道，環(huán)喹酚聯(lián)合鋅抑制自噬可明顯增強(qiáng)鼻咽癌干細(xì)胞的放射敏感性；Chang等[31]發(fā)現(xiàn)具有放療抵抗性的前列腺癌干細(xì)胞較親本細(xì)胞自噬增強(qiáng)，采用PI3K/mTOR通路抑制劑可抑制自噬從而顯著提高放療的敏感性。

抑制自噬提高CSCs放射敏感性，其機(jī)制主要有抑制自噬后誘導(dǎo)活性氧(reactive oxygen species,ROS)增加及自噬促進(jìn)CSCs的分化。一方面，ROS是電離輻射誘導(dǎo)細(xì)胞殺傷的關(guān)鍵介質(zhì)，輻射可導(dǎo)致ROS累積致DNA受損，并抑制腫瘤細(xì)胞干性誘導(dǎo)放療增敏，而自噬可減少腫瘤細(xì)胞中ROS累積所致的DNA損傷并維持腫瘤細(xì)胞的干性。Hou等[32]發(fā)現(xiàn)抑制自噬可增加ROS累積所致的DNA損傷并抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞干性使其對放療增敏。另有研究顯示具有CSCs樣特征的膀胱癌側(cè)群細(xì)胞具有更高的自噬水平而表現(xiàn)出較低的ROS狀態(tài)，敲低自噬關(guān)鍵基因BECN1后其ROS水平較前升高，從而使放療增敏[33]。另一方面，抑制自噬提高CSCs的放射敏感性的另一個機(jī)制是自噬可促進(jìn)CSCs分化。Zhuang等[34]研究證明自噬促進(jìn)膠質(zhì)瘤起始細(xì)胞的分化，膠質(zhì)瘤CD133+干細(xì)胞在輻射后自噬增強(qiáng)而誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞分化使其產(chǎn)生放療抵抗。另有研究報(bào)道輻射促進(jìn)BCSCs的分化能力而產(chǎn)生放療抵抗[35]。綜上所述，自噬是CSCs放療抵抗的可能機(jī)制，通過抑制自噬可誘導(dǎo)ROS增加及抑制分化而抑制CSCs的放療抵抗性，從而提高腫瘤細(xì)胞的放療敏感性。

5 總結(jié)和展望

放射治療是腫瘤綜合治療中重要的治療方法，腫瘤細(xì)胞的放療抵抗會導(dǎo)致放射治療失敗，從而導(dǎo)致腫瘤的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，研究腫瘤放療抵抗的機(jī)制對提高放療敏感性從而提高患者的生存率具有重要意義。雖然目前對腫瘤放療抵抗的研究大多集中在臨床前研究，其確切機(jī)制尚未完全明確，但越來越多的證據(jù)表明，自噬與CSCs放療抵抗關(guān)系密切，抑制CSCs自噬在部分腫瘤中顯示出放療增敏的效果。在腫瘤治療中，是否可以通過調(diào)控CSCs中的自噬從而提高CSCs對放療的敏感性，以期殺死CSCs獲得臨床獲益，尚需進(jìn)一步的探索研究。因此，研究自噬在CSCs放療抵抗中的作用為腫瘤的放射治療提供了新的思路。

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