地諾孕素治療子宮內(nèi)膜異位癥研究進(jìn)展

呂夢(mèng)奕 王素霞*

子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）是婦科的常見(jiàn)病與多發(fā)病，其特征是子宮腔外子宮內(nèi)膜樣組織的生長(zhǎng)，以疼痛及不孕為主要表現(xiàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，5%～10%的育齡期女性會(huì)罹患內(nèi)異癥［1］，其發(fā)生嚴(yán)重影響女性的生理及心理健康［2］。EMs的治療方法主要為手術(shù)治療、藥物治療及輔助治療等［3］。鑒于EMs的復(fù)發(fā)性及手術(shù)的有創(chuàng)性等因素，目前認(rèn)為，EMs應(yīng)使藥物治療達(dá)到最大化［4］。EMs可選用的藥物包括非甾體抗炎藥、口服避孕藥、高效孕激素、雄激素衍生物及促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑。其中，孕激素被國(guó)內(nèi)外指南推薦為治療子宮內(nèi)膜異位癥的一線(xiàn)激素療法，臨床使用較多［5-6］。地諾孕素（DNG）作為新一代人工合成孕激素，可有效減輕內(nèi)異癥疼痛、促使異位病灶萎縮。其對(duì)孕激素受體具有高親和力，且無(wú)雄激素、糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素活性，副作用較?。?］。因其相對(duì)有效、安全的特點(diǎn)，有望成為我國(guó)EMs治療的一線(xiàn)藥物［8］。本文對(duì)DNG治療子宮內(nèi)膜異位癥的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，包括其機(jī)制、有效性、安全性以及在特殊人群中的應(yīng)用，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

1 DNG治療EMs的機(jī)制

DNG通過(guò)多種機(jī)制治療內(nèi)異癥，發(fā)揮抗炎、抗增殖、抗血管生成的作用［9-10］。DNG治療子宮內(nèi)膜異位癥的機(jī)制仍處于探索階段。近期的一項(xiàng)研究表明，EMs可能是由于孕激素抵抗導(dǎo)致異常內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激誘導(dǎo)的結(jié)果，而DNG可增強(qiáng)子宮內(nèi)膜異位癥間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)，通過(guò)CHOP上調(diào)影響細(xì)胞凋亡、增殖和侵襲，從而發(fā)揮其生物效應(yīng)［11］。

2 DNG治療EMs的有效性

現(xiàn)有研究提示，DNG可有效降低EMs患者的病灶大小、CA125水平、VAS評(píng)分、EAPP評(píng)分等各項(xiàng)指標(biāo)，也可降低EMs患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率，并被建議長(zhǎng)期應(yīng)用［12-20］。LEE等回顧性分析514名EMs患者［12］，結(jié)果提示接受DNG治療的患者EMs術(shù)后復(fù)發(fā)率為1.8%，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為58周。82.2%的患者將疼痛描述為“大致改善”；61.6%的患者表示疼痛“有改善”，20.6%的患者表示疼痛“大有改善”。VAS平均得分在基線(xiàn)檢查時(shí)為4.9，在第12、24、48和96周時(shí)顯著降低至2.68、2.2、1.6和2.6。在一項(xiàng)納入568例EMs患者的回顧性研究中，EMs術(shù)后5年的累積復(fù)發(fā)率在未接受藥物治療的女性中為69%，而在服用DNG的女性中為4%［20］。CARUSO等研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)患有子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)骨盆疼痛的女性，DNG的長(zhǎng)期治療對(duì)其性功能及總體生活質(zhì)量都將產(chǎn)生積極影響［18］。以上研究均為臨床使用DNG提供了支持性證據(jù)。

3 DNG治療EMs的安全性

EMs患者使用DNG最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為異常子宮出血、情緒異常、乳房不適、胃腸道不適等。DNG不良反應(yīng)的發(fā)生強(qiáng)度通常為輕至中度，未記錄到嚴(yán)重的不良事件或副作用，顯示出DNG較好的安全性［16-17］。PARK等研究顯示，188例接受DNG治療≥12個(gè)月的EMs患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為異常子宮出血（3.2%）。在測(cè)量BMD的50例患者中，有10例的Z評(píng)分低于正常值，考慮DNG可能會(huì)導(dǎo)致女性骨量丟失的情況［13］。CHANDRA等對(duì)203例EMs術(shù)后服用DNG的患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，有21例患者在（2.4±1.0）個(gè)月時(shí)中斷治療，停藥的主要原因是異常子宮出血，其發(fā)生率為15.8%。該研究中其他的副作用包括胃腸道不適、便秘、痤瘡、頭痛、抑郁、潮熱、體重增加和浮腫等［15］。SEO等［21］研究表明，長(zhǎng)期術(shù)后DNG治療可能對(duì)育齡女性的BMD產(chǎn)生不利影響，骨丟失大部分發(fā)生在DNG治療的前6個(gè)月。一項(xiàng)為期24周的多中心研究觀察到，255例經(jīng)腹腔鏡診斷為EMs后患者中，有63例DNG治療組女性（50.0%）和57例安慰組女性（44.2%）發(fā)生了不良事件。最常見(jiàn)的不良事件為陰道出血（13例），10例女性來(lái)自DNG組，3例女性來(lái)自安慰劑組［22］。

3.1 DNG與異常出血 與其它孕激素一樣，臨床應(yīng)用DNG會(huì)導(dǎo)致異常子宮出血。在用藥的最初幾月，出血通常持續(xù)8～10 d，隨著時(shí)間的推移，其頻率及強(qiáng)度會(huì)逐漸降低［22］。盡管異常出血對(duì)于患者的依從性來(lái)說(shuō)是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，但在臨床試驗(yàn)中，較少的患者因此而停藥［23-24］。然而，考慮到20%的患者在治療的前3個(gè)月均會(huì)出現(xiàn)不規(guī)則出血的情況，建議臨床醫(yī)師提前告知患者使其做好心理準(zhǔn)備，并定期隨訪(fǎng)、提供后續(xù)支持［23］。

3.2 DNG與骨質(zhì)流失 研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用DNG會(huì)導(dǎo)致BMD的降低，提示BMD與骨量丟失有關(guān)［13,21］，然而證據(jù)仍然有限。MOMOEDA等［25］研究中，腰椎骨密度變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的下降，但是無(wú)累積下降，提示DNG對(duì)骨密度的長(zhǎng)期影響較小。郎景和等研究中，腰椎骨密度的平均相對(duì)變化在DNG組為-0.10%（95%CI 0.61～0.42），安慰劑組為-0.29%（95%CI 0.90～0.33），因此認(rèn)為DNG對(duì)骨密度的影響證據(jù)不足［22］。目前觀點(diǎn)認(rèn)為，骨密度的變化不應(yīng)成為限制EMs患者長(zhǎng)期使用DNG 的原因［4］。

3.3 DNG與情緒不良 使用DNG治療過(guò)程中觀察到情緒低落的情況［15］。在歐洲一項(xiàng)對(duì)DNG的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析的研究中，情緒抑郁發(fā)生在＜10%的女性中［23］。EMs女性發(fā)生焦慮、抑郁及其它情緒不良情況的可能性本身即偏高，這與EMs女性的疼痛癥狀有關(guān)，同時(shí)不良情緒亦會(huì)加重疼痛的程度，形成惡性循環(huán)［26］。且所有孕激素（而不是特定的孕激素）都可能導(dǎo)致情緒變化或抑郁狀態(tài)。因此，在臨床應(yīng)用DNG的過(guò)程中應(yīng)注意患者的情緒變化情況，必要時(shí)邀請(qǐng)精神衛(wèi)生專(zhuān)家參與診治［4］。

3.4 DNG與乳房不適 乳房不適亦是較為常見(jiàn)的DNG相關(guān)不良反應(yīng)之一［23］。目前無(wú)直接證據(jù)表明用DNG可能增加乳腺癌及其它乳腺相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，但是這種風(fēng)險(xiǎn)可能與其他孕激素相似。一項(xiàng)研究調(diào)查高劑量DNG（20 mg/d，持續(xù)24周）對(duì)EMs女性乳房組織的影響，未發(fā)現(xiàn)其對(duì)乳房腺體、導(dǎo)管及脂肪組織產(chǎn)生不良影響［27］。

4 DNG對(duì)EMs特殊人群的治療

4.1 DNG治療青少年患者 研究表明，青春期EMs患者的復(fù)發(fā)率達(dá)56%［28］，提示青少年EMs患者藥物治療的重要性。在一項(xiàng)為期52周針對(duì)青少年EMs患者的多中心研究中，DNG有效改善患者的癥狀與體征，同時(shí)耐受性良好，這一結(jié)論與成人一致。鑒于青春期是BMD積累的關(guān)鍵時(shí)期，因此研究者認(rèn)為應(yīng)特別關(guān)注該年齡段患者BMD的數(shù)據(jù)。在該研究中，BMD從基線(xiàn)到治療結(jié)束共降低1.2%。停止治療后，BMD基本能恢復(fù)。研究者認(rèn)為，雖然DNG的有效性及安全性尚可，但用藥時(shí)仍應(yīng)考慮個(gè)體患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)因素，為患者量身定制治療方案［29］。由于缺乏替代療法，DNG在青少年EMs患者上的應(yīng)用被認(rèn)為是總體有益的［4］。

4.2 DNG治療深部浸潤(rùn)型內(nèi)異癥（DIE） DIE患者是EMs更為嚴(yán)重的一種形式，其浸潤(rùn)深度通常與癥狀的類(lèi)型和嚴(yán)重程度有關(guān)［30］?，F(xiàn)有證據(jù)表明，DNG是治療DIE是有效的［31-32］，長(zhǎng)期應(yīng)用DNG可改善DIE女性的EMs相關(guān)疼痛癥狀，包括痛經(jīng)，骨盆痛，性交困難和腹痛［32-33］。YAMANAKA等［31］分析126例 DIE患者術(shù)后使用DNG的療效情況，結(jié)果顯示DNG可有效緩解DIE患者的EMs相關(guān)疼痛情況及降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。一項(xiàng)研究對(duì)子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)浸潤(rùn)超過(guò)直腸乙狀結(jié)腸壁肌層的患者進(jìn)行分析。觀察到在治療的第一年結(jié)束時(shí)，患者痛經(jīng)、盆腔疼痛、性交困難及腸道癥狀均減少（P＜0.001），患者的癥狀和生活質(zhì)量的改善一直持續(xù)到研究結(jié)束［34］。

4.3 DNG治療腺肌病患者 EMs患者子宮腺肌病的患病率約為22%～43%［35-37］。在一項(xiàng)針對(duì)子宮腺肌病患者的Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)中，DNG組的疼痛評(píng)分和視覺(jué)模擬評(píng)分較基線(xiàn)的降低幅度明顯大于安慰劑組（P＜0.001）［35］。SUGIMOTO等［14］研究提示，短期使用DNG可顯著減少卵巢巧克力囊腫的大小，減輕子宮腺肌病的病變程度則需要更長(zhǎng)的時(shí)間（＞53周）。

4.4 DNG治療IVF患者 體外受精-胚胎移植（IVF-ET）是EMs相關(guān)性不孕患者的重要治療手段。DNG具有抗炎和抗血管生成的活性，從理論上講可以改善子宮內(nèi)膜異位癥女性的IVF結(jié)局。BARRA等［38］評(píng)估IVF失敗的EMs女性在后續(xù)的IVF之前給予DNG治療的方法。研究結(jié)果表明，對(duì)于EMs患者，DNG預(yù)處理可以改善IVF結(jié)局，尤其在病灶直徑≥4 cm的EMs患者中取得更好的效果。

5 DNG與其他激素療法的比較

在一項(xiàng)研究激素治療預(yù)防EMs術(shù)后復(fù)發(fā)的網(wǎng)狀Meta分析中，LNG-IUS、DNG、連續(xù)性O(shè)C、GnRH-a+OC和周期性O(shè)C五種不同的治療方案的EMs術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)均顯著低于期待治療，其中LNG-IUS排名最高，其次是DNG和GnRHa+LNGIU［39］。一些研究及綜述表明，與GnRH-a及OC相比，單用孕激素具有相當(dāng)?shù)寞熜?，同時(shí)在安全性和耐受性方面具有優(yōu)勢(shì)，故被認(rèn)為是更好的一線(xiàn)治療方案［40-42］。MORELLI等［43］研究EMs術(shù)后接受戊酸雌二醇+DNG（EP組）或左炔諾孕酮釋放裝置（LNG-IUD組）治療的92例患者。其主要結(jié)局提示，EP組在減輕骨盆疼痛方面較LNG-IUD組更有效，其顯著性高；在降低復(fù)發(fā)率方面更有效，但效果不顯著。而次要結(jié)局提示，LNG-IUD組患者的滿(mǎn)意度明顯更高，研究者推測(cè)這與LNG-IUD的復(fù)診頻率更低相關(guān)。

6 小結(jié)與展望

EMs需要長(zhǎng)期藥物治療的干預(yù)?；诂F(xiàn)有的研究，DNG在改善EMs相關(guān)性疼痛、降低EMs術(shù)后復(fù)發(fā)率及提高患者生活質(zhì)量等方面均得到較好的結(jié)果，其有效性及安全性已得到初步證實(shí)。一些關(guān)于DNG長(zhǎng)期的前瞻性觀察真實(shí)世界的研究目前已在進(jìn)行中。VIPOS是在六個(gè)歐洲國(guó)家/地區(qū)開(kāi)展的研究，共對(duì)27,840名女性進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)7年的隨訪(fǎng)。ENVISIOeN是一項(xiàng)多中心研究，將對(duì)800名女性進(jìn)行＞2年的隨訪(fǎng)以評(píng)估DNG改善生活質(zhì)量的有效性。這些大型研究有望為長(zhǎng)期使用DNG提供進(jìn)一步的見(jiàn)解［4］。同時(shí)，部份研究者關(guān)注導(dǎo)致DNG治療無(wú)反應(yīng)及耐受性的相關(guān)因素。NIRGIANAKIS等研究發(fā)現(xiàn)［44］，DNG治療期間的異常子宮出血和輕度子宮內(nèi)膜異位癥（rASRM I和II期）是DNG無(wú)反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在開(kāi)始DNG治療前，原發(fā)性痛經(jīng)和懷疑子宮腺肌病與DNG無(wú)反應(yīng)相關(guān)。這些針對(duì)DNG的深入研究可以幫助臨床醫(yī)師更好地評(píng)估患者使用DNG的預(yù)后及在必要時(shí)及時(shí)調(diào)整治療措施。

綜上所述，DNG作為臨床醫(yī)師治療EMs的新選擇，其效果佳、耐受性好，有望成為EMs長(zhǎng)期管理的理想藥物。然而對(duì)于DNG的使用仍然存在著較多懸而未決的問(wèn)題，勢(shì)必造成其臨床應(yīng)用過(guò)程中醫(yī)患雙方的擔(dān)憂(yōu)。目前關(guān)于DNG治療EMs有許多新的研究與觀點(diǎn)在不斷出現(xiàn)，臨床醫(yī)師在使用過(guò)程中關(guān)注患者的治療預(yù)期及對(duì)不良反應(yīng)的接受程度，根據(jù)患者的治療意愿為其制定合理的治療方案，這對(duì)EMs女性的健康管理有著重要意義。