阿爾茨海默病的地中海飲食模式干預(yù)進(jìn)展*

李嘉毓，張媛媛，郭琪，于瑩

（1 上海中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，2 上海健康醫(yī)學(xué)院，上海，200000）

隨著我國老齡化的日益嚴(yán)重，阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）的發(fā)病率逐年上升，已嚴(yán)重威脅到老年人的生命健康［1］。AD 不但極大地降低患者的生活質(zhì)量，同時也給家庭、社會帶來沉重的精神和經(jīng)濟(jì)壓力。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示［2］，在我國65～85 歲的老年人群中，平均每增加5 歲，其AD 患病率就上升一倍。然而目前AD 無法治愈，由于無法針對病因進(jìn)行強(qiáng)化治療，藥物手段雖可延緩病程，但難以阻斷其病情發(fā)展［3］。因此，預(yù)防AD發(fā)生顯得尤為重要。約35%癡呆與可改變的不良生活方式有關(guān)［4］，維持健康的生活習(xí)慣，包括良好的飲食是預(yù)防AD 的有效途徑。飲食干預(yù)在AD 中意味著一種更加安全、經(jīng)濟(jì)、易于管理和接受的治療方法。其中地中海飲食（The Mediterranean diet，MeDi）由于能夠減緩認(rèn)知功能惡化、降低死亡風(fēng)險而備受關(guān)注。目前，國外對AD 患者的MeDi 干預(yù)研究已日趨成熟，但我國相關(guān)研究較少。因此，本研究將總結(jié)目前針對AD 患者的MeDi 干預(yù)新進(jìn)展，通過分析其有益成分，評估其應(yīng)用于我國AD 患者飲食干預(yù)中的可行性，進(jìn)而國內(nèi)老年人群中的開展宣傳和推廣。

1 飲食干預(yù)與阿爾茨海默病

AD 是一種神經(jīng)退行性疾病，是癡呆最常見的類型，其主要特征是大腦進(jìn)行性損傷導(dǎo)致機(jī)體記憶、語言等認(rèn)知能力持續(xù)性下降并伴有行為與精神癥狀的改變［3］。以上臨床癥狀將會伴隨AD 患者終生，為疾病的治療和護(hù)理帶來種種困難，同時也影響患者的營養(yǎng)攝入。營養(yǎng)不良的AD 患者病程更長，認(rèn)知功能的下降越嚴(yán)重，而認(rèn)知功能下降又會造成營養(yǎng)元素攝取的減少，如此產(chǎn)生惡性循環(huán)［5］。因此，如能早期更多地關(guān)注患者的營養(yǎng)狀態(tài)，給予及時的飲食干預(yù)，將會有效延緩AD 的進(jìn)程。NGANDU等［6］已證實(shí)通過為期2年的隨訪，飲食干預(yù)有效防止了存在多種血管和生活方式風(fēng)險因素的65 歲以上老年人群的認(rèn)知功能下降。國內(nèi)部分臨床試驗［7-8］發(fā)現(xiàn)，通過補(bǔ)充營養(yǎng)補(bǔ)充劑或腸內(nèi)營養(yǎng)劑有助于維持認(rèn)知衰弱患者的營養(yǎng)健康，避免認(rèn)知功能的進(jìn)一步惡化。相比基礎(chǔ)疾病的治療，飲食干預(yù)具有更加安全、經(jīng)濟(jì)、并且更容易管理和被患者接受等優(yōu)點(diǎn)，因此更有利于在AD 患者中推廣和實(shí)施。但由于目前研究的樣本量較少以及干預(yù)方法不同等原因，結(jié)果之間仍存在差異，對AD 患者的飲食干預(yù)效果仍需進(jìn)一步的明確。

2 地中海飲食干預(yù)與阿爾茨海默病

2.1 地中海飲食的起源與定義

通用術(shù)語“地中海飲食”是在1960年前后由安塞爾·凱斯領(lǐng)導(dǎo)的“七國研究”之后誕生，并于1993年國際地中海飲食會議時被最終確定［9］。“七國研究”比較美利堅合眾國、日本、芬蘭、荷蘭、前南斯拉夫、意大利和希臘不同群體的飲食習(xí)慣，并且進(jìn)行5～15年的監(jiān)測，結(jié)果證實(shí)，地中海國家，特別是希臘的冠心病和一般疾病死亡率較低，預(yù)期壽命較高［10］。在過去的幾十年中，最初由凱斯引入的定義也隨之發(fā)生變化。目前，對MeDi 的一般描述集中強(qiáng)調(diào)其相同的關(guān)鍵組成部分，這些定義包括高攝入量的特級初榨（冷榨）橄欖油、蔬菜（包括綠葉蔬菜、水果、谷類、堅果和豆類/豆類）、適量攝入魚類和其他肉類、乳制品和紅酒，以及低攝入量的雞蛋和糖果［11］。

2.2 地中海飲食的特點(diǎn)與優(yōu)勢

在日常生活中，人們攝入的食物往往并不是單個的食物組和營養(yǎng)素，而是各類型食物的組合。MeDi 是一種健康的飲食模式［11］。一項流行病學(xué)研究［12］顯示，與單獨(dú)的營養(yǎng)成分相比，多種營養(yǎng)素搭配的飲食模式更能降低AD 的發(fā)病風(fēng)險與改善認(rèn)知功能。研究推測，MeDi 的健康效果可能是由于從橄欖油中大量攝入單不飽和脂肪和多酚，和從魚中大量攝入多不飽和脂肪，以及蔬菜、水果和葡萄酒的抗氧化特性［13］。與其他飲食模式相比，MeDi 具有更好的推廣性。GUADALUPE 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，在地中海盆地氣候相似的智利，MeDi 飲食干預(yù)與減弱年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降有關(guān)。CINTA 等［15］進(jìn)行的針對美國、法國、西班牙和希臘隊列的前瞻性研究，也觀察到在當(dāng)?shù)氐睦夏耆巳褐?，使用補(bǔ)充橄欖油或堅果的地中海飲食能改善認(rèn)知功能。

除此之外，在臨床的飲食干預(yù)過程中，MeDi 患者表現(xiàn)出更好的依從性。在近期的國內(nèi)研究中，薛丹［16］研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MeDi 在控制糖尿病患者生物指標(biāo)等效果上優(yōu)于傳統(tǒng)飲食模式，能更好地保護(hù)AD 合并糖尿病患者的認(rèn)知功能。康冬梅等［17］研究發(fā)現(xiàn)，采取改良地中海飲食的受試者具有更好的依從性，能夠有效控制由糖尿病引發(fā)的AD 的發(fā)生。與其他傳統(tǒng)飲食模式不同，MeDi 有著更加安全與長效的優(yōu)勢。在諸多飲食模式中，DASH 飲食（Dietany Approach to StopHypertension）、生酮飲食和地中海飲食是被研究最多的3 種飲食模式。孫莉莉等［18］研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由于DASH 飲食干預(yù)效應(yīng)很大程度上取決于受試者的堅持程度，因此在實(shí)際執(zhí)行中存在著一定的局限性。而在關(guān)于生酮飲食的研究中，我國學(xué)者劉秀等［19］指出，雖然該飲食模式對降低體重和脂肪的效果極佳，但是卻會導(dǎo)致肌肉量的嚴(yán)重下降，并且影響患者的營養(yǎng)健康。對本身就存在營養(yǎng)不良高風(fēng)險的AD 患者來說，采用生酮飲食可能造成更加嚴(yán)重的營養(yǎng)問題。而MeDi 不僅能夠降低慢性病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，同時還能夠保證營養(yǎng)素之間的攝入平衡，對AD 患者的營養(yǎng)和健康更有保障。因此，MeDi 的特點(diǎn)與優(yōu)勢，使其作為目前最流行的飲食干預(yù)模式，具有更高的推廣價值與意義。

2.3 地中海飲食的發(fā)展與應(yīng)用

MeDi 與主要慢性非傳染性疾病的預(yù)防有關(guān)。MeDi 對心血管疾病具有保護(hù)作用以及可預(yù)防一些慢性和退行性疾?。?0］。DAVIS 等［20］研究結(jié)果證明，MeDi 消費(fèi)有效能夠降低血壓并改善內(nèi)皮功能，減少心血管疾病風(fēng)險。ESTRUCH 等［21］的隨機(jī)對照試驗比較MeDi 與低脂飲食對西班牙心血管風(fēng)險人群的干預(yù)效果，結(jié)果顯示，MeDi 補(bǔ)充特級初榨橄欖油或堅果的人群主要心血管事件的發(fā)生率低于低脂飲食人群。其次，MeDi 典型的高食物攝入量亦可降低患各種類型癌癥的風(fēng)險，尤其是激素相關(guān)性癌癥。TOLEDO 等［22］研究結(jié)果顯示，補(bǔ)充特級初榨橄欖油的MeDi 對心血管疾病高危女性的乳腺癌一級預(yù)防具有有益作用，能夠有效減低乳腺癌的發(fā)病率。ROSATO 等［23］的病例對照試驗結(jié)果表明，在意大利人群中更高的MeDi 依從性與更低的結(jié)腸癌患病率相關(guān)。MeDi 也與更健康的體重、腰圍減小以及代謝綜合征和2 型糖尿病的較低發(fā)病率相關(guān)［24－27］。另外，MeDi 似乎還有許多其他仍在研究中的健康優(yōu)勢，如外周動脈疾病、炎癥減少和改善心理健康等［28－30］。研究證實(shí)［31］，MeDi 作為一種健康的飲食模式，與老年人的認(rèn)知結(jié)果之間存在著保護(hù)性聯(lián)系。MeDi 可通過延遲與AD 和血管性癡呆相關(guān)的認(rèn)知衰退的演變來積極影響衰老過程，并且能夠在AD 的臨床診斷之前就起到良好的預(yù)防作用［32］。然而，目前我國欠缺針對MeDi 的臨床干預(yù)研究，多數(shù)研究仍舊停留在對于國外相關(guān)研究的總結(jié)與評價，MeDi 對我國人群的有效性仍需明確，如何將其改良和推廣也需進(jìn)一步地討論。

2.4 地中海飲食干預(yù)在阿爾茨海默病中的作用分析

雖然目前多數(shù)研究已證明MeDi 對改善AD 認(rèn)知功能的積極作用，但針對不同人群的MeDi 研究結(jié)果仍存在異質(zhì)性。ANASTASIOU 等［33］的橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示，堅持MeDi 與記憶、語言、視覺空間知覺和綜合認(rèn)知得分方面的64 歲以上的希臘成年人認(rèn)知功能更好表現(xiàn)相關(guān)，且依從性評分每增加一個單位，癡呆癥發(fā)病率就會降低10% 。KARSTENS 等［34］將美國121 名參與MeDi 干預(yù)的60 歲以上成年人分為高依從組、低依從組，并對其進(jìn)行飲食頻率問卷和神經(jīng)心理學(xué)評估，結(jié)果顯示，高依從性組與更好的學(xué)習(xí)和記憶表現(xiàn)有關(guān)。KEENAN 等［35］研究證實(shí)，患有眼科疾病的人群中嚴(yán)格堅持MeDi 與更低的AD 風(fēng)險相關(guān)。然而研究發(fā)現(xiàn)MeDi 與認(rèn)知功能之間缺乏足夠的相關(guān)性。HOSKING 等［36］在縱向隊列研究中，對年齡60～64歲的參與者進(jìn)行為期12年的隨訪，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)MeDi 與AD 發(fā)病率之間的相關(guān)性。HARING 等［37］研究指出，堅持MeDi 并不能改變65 歲以上老年婦女的認(rèn)知能力下降。這些研究結(jié)果間的差異，可能與地中海飲食成分不均一性以及研究地區(qū)的文化習(xí)慣不同有關(guān)，因此MeDi 對于AD 患者的確切作用仍舊需要大規(guī)模的臨床試驗進(jìn)行考證。在未來的研究中，應(yīng)在統(tǒng)一地中海飲食成分的基礎(chǔ)上，針對不同研究對象的文化背景進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，進(jìn)一步明確MeDi 與AD 認(rèn)知功能不同領(lǐng)域間的相關(guān)性。

2.4.1 有益成分——橄欖油 MeDi 模式的最大特點(diǎn)就是推薦使用特級初榨橄欖油（extra virgin olive oil，EVOO）作為其最主要的脂肪來源。EVOO 中的營養(yǎng)成分在延緩與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退以及認(rèn)知障礙方面起著重要作用。ELENA 等［38］的臨床試驗結(jié)果顯示，與低脂肪飲食相比，用EVOO 強(qiáng)化的MeDi 干預(yù)可能改善AD 患者的認(rèn)知功能。在TSOLAKI 等［39］進(jìn)行的前瞻性隊列研究中，與對照組相比，進(jìn)行了12 個月含有EVOO 的MeDi 消費(fèi)者，具有更好的總體認(rèn)知表現(xiàn)，特別是整體認(rèn)知、字母流暢性和穩(wěn)定性方面，其中EVOO 中的酚類物質(zhì)可能起到關(guān)鍵性的作用。OLIVERAS 等［40］研究結(jié)果表明，進(jìn)行MeDi 干預(yù)的受試者，每天攝入含有高水平多酚的EVOO，可改善抗氧化狀態(tài)，以利于預(yù)防AD 患者認(rèn)知功能的進(jìn)一步衰退。綜上所述，MeDi 模式中EVOO 所富含的酚類化合物，在AD 的發(fā)展和進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。但是目前關(guān)于MeDi模式中EVOO 的臨床報告較少，在未來還需繼續(xù)探討其酚類成分的具體組成，以進(jìn)一步明確EVOO在MeDi 干預(yù)中對AD 患者認(rèn)知功能的作用機(jī)制。

2.4.2 有益成分——蔬菜、水果 蔬菜和水果是構(gòu)成MeDi 模式的基本成分。蔬菜和水果中發(fā)揮改善AD 認(rèn)知功能的物質(zhì)并非是單一成分，可能是廣泛存在于蔬菜和水果中的抗氧化性營養(yǎng)素和非營養(yǎng)活性物質(zhì)聯(lián)合作用的結(jié)果。在增加蔬菜水果攝入量的同時，注意攝入食物種類的多樣性，是MeDi所提倡的。朱俊玲等［41］研究發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行MeDi 干預(yù)的過程中，每日進(jìn)食蔬菜和水果都＞250g 的患者，總體健康狀況與認(rèn)知功能得分均高于每日進(jìn)食蔬菜和水果都≤250g 的患者。蔡璨等［42］的臨床研究證實(shí)，MeDi 能夠增加水果與蔬菜的攝入量，改善老年人定向認(rèn)知領(lǐng)域的功能，延緩認(rèn)知功能的下降。蔬菜和水果中的類胡蘿卜素、維生素C、維生素E 和鎂、鋅、硒等礦物質(zhì)元素，可有效抑制氧化應(yīng)激和炎癥因子的產(chǎn)生，影響AD 的發(fā)生機(jī)制，降低發(fā)病率。然而，目前涉及此方面的MeDi 干預(yù)研究樣本量較少，在未來需進(jìn)一步開展大規(guī)模的人群調(diào)查和干預(yù)試驗，明確MeDi 干預(yù)中蔬菜和水果對于不同人群的可能性。

2.4.3 有益成分——奶制品 在主食之余，攝入適量的奶制品，是MeDi 的主要特點(diǎn)之一。奶制品干預(yù)的積極效果可能是由于ω－3 脂肪酸與ω－6 脂肪酸的比例發(fā)生變化，從而減少炎癥因子的產(chǎn)生，從而對與年齡相關(guān)的認(rèn)知下降和AD 風(fēng)險產(chǎn)生影響。WADE 等［43］進(jìn)行的一項隨機(jī)對照交叉試驗將每日攝入3～4 份乳制品的MeDi 與低脂飲食進(jìn)行比較，結(jié)果顯示在MeDi 中添加乳制品，可能是改善心理健康和認(rèn)知功能的有效干預(yù)措施，并且能對由于各類慢性疾病而可能引發(fā)AD 的高危人群產(chǎn)生長期的認(rèn)知保護(hù)。

TALAEI 等［44］研究結(jié)果顯示，人們在中年時期的奶制品攝入量可能對于認(rèn)知障礙具有保護(hù)作用。總的來說，奶制品攝入與認(rèn)知功能下降之間的關(guān)系復(fù)雜，且目前我國針對MeDi 中奶制品的飲食干預(yù)研究較少，因此建議在未來，進(jìn)行涉及中國人群的臨床干預(yù)試驗，調(diào)查和明確MeDi 所提倡的奶制品攝入對于我國人群的適用性，并且在此基礎(chǔ)上優(yōu)化MeDi 模式，使其能為不同的人群制定和推薦合適的奶制品種類和數(shù)量。2.4.4 有益成分——紅酒 適度飲用葡萄酒是MeDi 的另一個主要特點(diǎn)，盡管重度或過度飲酒具有神經(jīng)毒性，但輕度或中度飲酒卻具有神經(jīng)保護(hù)作用。RESTANI 等［45］的隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，在提高認(rèn)知能力方面，MeDi 推薦的葡萄酒通常比其他酒精飲料更有效。葡萄酒中的多酚化合物，尤其是其中的白藜蘆醇被認(rèn)為是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有益結(jié)果的可能效應(yīng)物之一。LEE 等［46］進(jìn)行的雙盲對照實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，在普通飲食的基礎(chǔ)上適度飲用葡萄酒，對AD 早期已知的病理代謝衰退具有保護(hù)作用。在目前的研究中，雖然已顯示MeDi 所提倡的適度飲酒對于與改善AD 認(rèn)知功能的有效性，但是以上證據(jù)并非是決定性的，在未來的臨床實(shí)驗中，仍需進(jìn)一步明確MeDi 中所涉及的安全飲酒量，更好地為高風(fēng)險人群提供合適的飲酒指導(dǎo)。

3 地中海飲食在我國阿爾茨海默病人群中推廣的可行性

一項Meta 分析結(jié)果顯示，我國60 歲以上老年癡呆的患病率約為4.2%，其中AD 患病率為2.8%，與歐美國家患病率接近［47］。隨著我國人口老齡化的日益加重，這一絕對值還會進(jìn)一步增加。與藥物治療的長期效果不明確且可能產(chǎn)生副作用相比，飲食干預(yù)由于具有經(jīng)濟(jì)、易執(zhí)行、無明顯副作用與禁忌癥等優(yōu)點(diǎn)而受到越來越多的關(guān)注。其中MeDi 作為整體最佳飲食，從諸多飲食模式中脫穎而出。WU 等［48］隊列研究結(jié)果顯示，較高的MeDi 依從性與較低的MeDi 依從性相比，能更好地延緩患者認(rèn)知功能下降，降低AD 發(fā)病風(fēng)險。另外，1 項前瞻性隊列研究也顯示，以小麥為主要基礎(chǔ)的多樣化飲食者與堅持MeDid 的最高分位數(shù)組老年人一樣，其認(rèn)知功能下降速度較慢［49］。由此可見，MeDi在我國的推廣存在著一定的適用性與可行性。然而，目前針對中國老年人群的MeDi 研究較少，并且由于飲食成分的不均一性以及研究人群與研究方法的不同可能導(dǎo)致結(jié)果的異質(zhì)性。因此，在實(shí)際的操作中，應(yīng)在借鑒地中海飲食模式的基礎(chǔ)上，根據(jù)我國的飲食習(xí)慣進(jìn)行結(jié)構(gòu)上的調(diào)整，如可以在主食中增加粗糧與雜糧的比例、增加肉類和奶制品的攝入、選用優(yōu)質(zhì)食用油等，并且在探索適宜個體的干預(yù)方法的同時，呼吁全社會注重合理膳食、多元飲食及營養(yǎng)素的合理搭配，全面改善中老年人的健康狀況與生活質(zhì)量。

4 小結(jié)

MeDi 干預(yù)在改善AD 認(rèn)知功能和預(yù)防AD 發(fā)生等方面有顯著的意義，并且還具有經(jīng)濟(jì)、易執(zhí)行、無明顯副作用與禁忌癥少等諸多優(yōu)點(diǎn)。我國對于MeDi 及其有益成分的研究正處于初級探索階段，臨床研究內(nèi)容較少。由于MeDi 評分與評估認(rèn)知結(jié)果的模式之間存在著異質(zhì)性，以及各有益成分的作用也可能因為研究群體的不同而產(chǎn)生差異。因此在未來的研究中，需進(jìn)一步明確MeDi 對于不同區(qū)域人群AD 發(fā)病過程中的作用，并根據(jù)各自的差異進(jìn)行調(diào)整，制定出適宜的我國人群、具有我國特色的MeDi 干預(yù)方式，以便更好地開展相關(guān)臨床研究，爭取早日將這種健康的飲食方式在我國的中老年人群中推廣，發(fā)揮其對于AD 的預(yù)防與治療作用。