基于真實世界中刺五加注射液應(yīng)用于腦血管病的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

宮曉 劉峘 楊靖 莊鋆妮

摘要 目的：基于真實世界分析刺五加注射液應(yīng)用于腦血管病的聯(lián)合用藥特點。方法：提取全國18家三甲醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中應(yīng)用刺五加注射液治療腦血管病患者的醫(yī)囑記錄表，基于Tabu搜索算法對刺五加注射液的聯(lián)合用藥進(jìn)行分析。結(jié)果：通過分析篩選出刺五加注射液應(yīng)用于腦血管病患者常見的聯(lián)合用藥組合：腦血管病合并肺部感染：刺五加注射液+清開靈注射液/醒腦靜注射液+抗生素;腦血管病合并危險因素：刺五加注射液+阿托伐他汀+阿司匹林+奧扎格雷+降糖藥+纈沙坦/氯沙坦/厄貝沙坦+利尿劑;腦血管病合并腦心綜合征的用藥組合：刺五加注射液+腦心通膠囊+比索洛爾+參麥注射液+前列地爾。結(jié)論：本研究為真實世界研究，挖掘出的用藥方案可為臨床用藥提供參考，實際用藥需臨床醫(yī)師根據(jù)患者具體病情選擇最佳方案。

關(guān)鍵詞 真實世界;真實世界研究;刺五加;刺五加注射液;腦血管病;復(fù)雜網(wǎng)絡(luò);復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析;Tabu搜索算法

Abstract Objective：To analyze the combination characteristics of Ciwujia Injection in cerebrovascular disease based on the real world.Methods：The medical order records of patients with cerebrovascular diseases treated with Ciwujia Injection were extracted from the information system database of 18 top 3A hospitals in China，and the combined use of Ciwujia Injection was analyzed based on tabu search algorithm.Results：The common combination of Ciwujia Injection in patients with cerebrovascular disease was screened out：Ciwujia Injection+Qingkailing Injection/Xingnaojing Injection+antibiotics; risk factors for cerebrovascular disease Ciwujia Injection+atorvastatin+aspirin+Ozagrel+hypoglycemic drugs+valsartan/losartan/irbesartan+risperidone.Medication combination for cerebrovascular disease combined with cerebral heart syndrome：Ciwujia Injection+Naoxintong Capsules+bisoprolol+Shenmai Injection+alprostadil.Conclusion：This study is a real world study，and the drug use plan can provide reference for clinical medication.The actual medication needs to be selected by clinicians according to the specific condition of patients.

Keywords Real world; Real world research; Ciwujia; Ciwujia Injection; Cerebrovascular disease; Complex network; Complex network analysis; Tabu search algorithm

中圖分類號：R287文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.20.018

腦血管病系指種種原因致使的一個或多個腦部血管發(fā)生病變引起的短暫性或永久性神經(jīng)功能障礙，是目前我國患病率、致殘率、病死率最高的疾病之一[1-2]。刺五加注射液（哈爾濱珍寶制藥有限公司）由五加科植物刺五加提取制成，具有扶正固本、活血化瘀之功效，在短暫性腦缺血發(fā)作、腦動脈硬化、腦血栓形成、腦梗死等腦血管疾病中有廣泛的應(yīng)用[3-4]?；卺t(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）數(shù)據(jù)庫獲得的刺五加注射液核心聯(lián)用中西藥物為根本構(gòu)建復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)是一種呈現(xiàn)高度復(fù)雜化的網(wǎng)絡(luò)，是以網(wǎng)絡(luò)化建模形式實現(xiàn)對復(fù)雜現(xiàn)象分析的方法。為了解刺五加注射液應(yīng)用于腦血管病的聯(lián)合用藥特點，本研究基于2 790例應(yīng)用刺五加注射液治療的腦血管病患者的核心聯(lián)用藥物構(gòu)建復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析[5]，以期為臨床治療提供用藥方案參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究數(shù)據(jù)來源于全國18家三甲綜合醫(yī)院HIS數(shù)據(jù)庫，涵蓋2 790例腦血管病患者數(shù)據(jù)信息，本研究經(jīng)過中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)研究所倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：2011，No.11）。

1.2 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化 本研究納入的數(shù)據(jù)來源于不同地區(qū)多家醫(yī)院，為避免或減少誤差，在研究開始前將數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)范化處理，如數(shù)據(jù)庫中的藥物統(tǒng)一使用化學(xué)通用名稱、藥品成分相同但劑型不同的中藥或中成藥歸為一種藥物。納入研究的聯(lián)合用藥應(yīng)遵循以下原則：1）剔除溶媒;2）剔除氯化鉀及維生素;3）納入標(biāo)準(zhǔn)化后的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析[6]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Tabu搜索算法對復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析并將結(jié)果可視化[7-8]，構(gòu)成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點集合中，使節(jié)點截面組內(nèi)方差和最小的節(jié)點子集會被Tabu搜索算法劃分為一組，Tabu搜索算法將整體網(wǎng)絡(luò)劃分為不同的子網(wǎng)絡(luò)（子結(jié)構(gòu)），并以整體網(wǎng)絡(luò)為參照，將以不同子網(wǎng)絡(luò)為元素的密度矩陣轉(zhuǎn)化為關(guān)系矩陣，不同子網(wǎng)絡(luò)間關(guān)系應(yīng)用矩陣法或社群圖展示[9-10]。

2 結(jié)果

2.1 聯(lián)合用藥頻次統(tǒng)計 刺五加注射液應(yīng)用于腦血管病時聯(lián)用藥物共有251種，涵蓋西藥112種，中藥139種，用藥次數(shù)最大值為990，最小值為1，用藥次數(shù)排在前3位的藥物分別是：桂哌齊特、單硝酸異山梨酯、阿司匹林。

2.2 核心聯(lián)用中西藥物分析 刺五加注射液應(yīng)用于腦血管病的核心聯(lián)用中西藥物共有251種，本研究納入用藥次數(shù)大于30的藥物共95種（西藥56種，中藥39種）分析。納入研究藥物及用藥次數(shù)見表1。

基于刺五加注射液核心聯(lián)用中西藥物為根本所構(gòu)建的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可被Tabu搜索算法劃分為28個子網(wǎng)絡(luò)（子結(jié)構(gòu)），具體劃分結(jié)果見表2，子網(wǎng)絡(luò)間結(jié)構(gòu)關(guān)系見圖1，子網(wǎng)絡(luò)展開圖見圖2。核心聯(lián)用中西藥子網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)關(guān)系圖中，發(fā)現(xiàn)14個子結(jié)構(gòu)間存在較為緊密的結(jié)構(gòu)關(guān)系，分別是子網(wǎng)絡(luò)X18、X4、X5、X25、X20、X23、X24、X19、X1、X13、X3、X8、X7、X11，尤其是子網(wǎng)絡(luò)X25、X20、X23、X3，與其他子網(wǎng)絡(luò)之間聯(lián)系較多。發(fā)現(xiàn)14個子網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)孤立狀態(tài)，分別是子網(wǎng)絡(luò)X2、X6、X9、X10、X12、X14、X15、X16、X17、X21、X22、X23、X26、X27、X28。見圖1。

2.3 核心聯(lián)用西藥分析 刺五加注射液應(yīng)用于腦血管病的核心聯(lián)用西藥共有112種，本研究納入用藥次數(shù)大于30的西藥共56種分析。納入研究藥物及用藥次數(shù)見表3?；诖涛寮幼⑸湟汉诵穆?lián)用西藥為根本所構(gòu)建的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可被Tabu搜索算法劃分為13個子網(wǎng)絡(luò)（子結(jié)構(gòu)），具體劃分結(jié)果見表4。在核心聯(lián)用西藥子網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)關(guān)系圖中，發(fā)現(xiàn)6個子網(wǎng)絡(luò)間存在較為緊密的結(jié)構(gòu)關(guān)系，分別是子網(wǎng)絡(luò)X4、X5、X6、X7、X8、X13，尤其是子網(wǎng)絡(luò)X8與其他子網(wǎng)絡(luò)之間的聯(lián)系最為密切;發(fā)現(xiàn)7個子網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)孤立狀態(tài)，分別是子網(wǎng)絡(luò)X1、X2、X3、X9、X10、X11、X12。子網(wǎng)絡(luò)間結(jié)構(gòu)關(guān)系見圖3，子網(wǎng)絡(luò)展開圖見圖4。

2.4 核心聯(lián)用中藥分析 刺五加注射液應(yīng)用于腦血管病的核心聯(lián)用中藥共有139種，本研究納入用藥次數(shù)大于30的中藥共39種分析。納入研究藥物及用藥次數(shù)見表5?；诖涛寮幼⑸湟汉诵穆?lián)用中藥為根本構(gòu)建的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可被Tabu搜索算法劃分為10個子網(wǎng)絡(luò)（子結(jié)構(gòu)），具體劃分結(jié)果見表6，子網(wǎng)絡(luò)間結(jié)構(gòu)關(guān)系見圖5，子網(wǎng)絡(luò)展開圖見圖6。在核心聯(lián)用中藥子網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)關(guān)系圖中，發(fā)現(xiàn)6個中藥子網(wǎng)絡(luò)間存在較為緊密的結(jié)構(gòu)關(guān)系，分別是子網(wǎng)絡(luò)X1、X3、X5、X6、X7、X8，尤其是X1，與其他子網(wǎng)絡(luò)中的藥物聯(lián)系最為緊密;發(fā)現(xiàn)4個子網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)孤立狀態(tài)，分別是子網(wǎng)絡(luò)X2、X4、X9、X10。見圖5。

3 討論

3.1 刺五加注射液應(yīng)用于腦血管病的藥理研究 刺五加，藥性甘、微苦、溫，歸脾、肺、心、腎經(jīng)，具有益氣健脾、補(bǔ)腎安神之功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，刺五加葉中主要含有皂苷類、黃酮類以及有機(jī)酸類等化合物，在擴(kuò)張血管、增加血流量，促進(jìn)改善微循環(huán)，降低血小板凝集等方面具有較好療效，還具有增強(qiáng)免疫力、抗疲勞等作用[11]。陳繼斌等[12]用刺五加注射液治療急性腦梗死患者100例，發(fā)現(xiàn)刺五加注射液能顯著提高急性腦梗死臨床療效，能明顯改善急性腦梗死患者血脂水平及內(nèi)皮細(xì)胞功能。林洪等[13]研究刺五加對大鼠腦缺血損傷修復(fù)作用，結(jié)果表明刺五加有促進(jìn)腦缺血腦組織神經(jīng)干細(xì)胞的增殖作用。可見，刺五加注射液應(yīng)用于腦血管病，尤其是缺血性腦血管疾病有相當(dāng)大的優(yōu)勢。

3.2 刺五加注射液應(yīng)用于腦血管病的臨床聯(lián)合用藥方案

腦血管病主要可分為缺血性腦血管病和出血性腦血管病兩大類，缺血性腦血管病是指局部腦組織由于供血障礙發(fā)生的變性、壞死或一過性的功能喪失[14]。腦出血是指發(fā)生在腦實質(zhì)內(nèi)的出血，具有發(fā)病急、病情變化快、致死率和致殘率高等特點[15]。無論是缺血性還是出血性腦血管病，都會影響大腦對全身各組織器官的調(diào)節(jié)，進(jìn)而產(chǎn)生一系列并發(fā)癥。依據(jù)不同子網(wǎng)絡(luò)間結(jié)構(gòu)關(guān)系及子網(wǎng)絡(luò)展開圖間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，同時根據(jù)腦血管病的疾病特征，篩選出刺五加注射液應(yīng)用于腦血管病患者常見的聯(lián)合用藥組合。

3.2.1 腦血管病合并肺部感染用藥組合 感染是腦血管病患者最常見的并發(fā)癥，尤其以肺部感染最為多見。依據(jù)核心聯(lián)用中西藥組子結(jié)構(gòu)7及子結(jié)構(gòu)10提取了針對腦血管病合并肺部感染的用藥組合：刺五加注射液+清開靈注射液+醒腦靜注射液+抗生素。清開靈注射液主要由板藍(lán)根、金銀花等清熱解毒消炎的中藥制成，具有清熱解毒、化痰通絡(luò)之效，有研究表明，清開靈注射液聯(lián)合抗生素治療肺部感染有較好的療效[16-17]。急性腦血管病發(fā)病時易伴發(fā)意識障礙，意識障礙會導(dǎo)致患者舌肌、咽喉肌肉松弛麻痹，咽部分泌物易被吸入到肺部深處，導(dǎo)致吸入性肺炎[18-19]。醒腦靜注射液主要由麝香、梔子、郁金和冰片組成，具有清熱解毒、開竅醒腦功效，有研究表明，醒腦靜注射液應(yīng)用于腦血管病伴意識障礙患者時具有較好的臨床療效[20]。因此該組合亦適用于腦血管病伴意識障礙同時合并肺部感染患者。如果為腦出血患者合并肺部感染，可合用甘露醇，有研究表明，醒腦靜注射液聯(lián)合甘露醇治療腦出血伴隨肺部感染者，可以有效改善凝血功能指標(biāo)和炎癥介質(zhì)水平[21]。因此，本組藥物適用于腦血管病合并肺部感染的治療。

3.2.2 腦血管病合并危險因素用藥組合 高血壓、血脂異常、糖尿病以及肥胖、吸煙等是腦血管疾病主要的且可以改變的危險因素，對上述危險因素加以控制不僅可以預(yù)防或推遲腦血管疾病的發(fā)生，且能夠與藥物治療協(xié)同作用預(yù)防腦血管疾病復(fù)發(fā)[22-23]。依據(jù)刺五加注射液核心聯(lián)用西藥組子結(jié)構(gòu)5，9，10，12，13提取了針對腦血管病危險因素用藥組合：刺五加注射液+阿托伐他汀+阿司匹林+奧扎格雷+降糖藥+纈沙坦/氯沙坦/厄貝沙坦+利尿劑。該組合中阿司匹林能夠抑制血小板聚集，阻止血栓形成[24];阿托伐他汀降脂效果顯著，見效快，藥效維持時間長，是目前臨床最常用的降脂類藥物[25]。有研究表明，阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀治療腦血管病臨床療效更好[26-27];奧扎格雷能抑制血小板聚集、減輕血管痙攣，改善大腦局部缺血時的微循環(huán)和能量代謝障礙;纈沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦是常見的血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB），ARB在降血壓的同時，還具有腦血管保護(hù)作用[28-29]。合用小劑量利尿劑可以增強(qiáng)降壓效果，有研究證實降糖藥聯(lián)合奧扎格雷鈉、阿司匹林使用對糖尿病合并缺血性腦血管病的臨床效果好，可穩(wěn)定血糖，改善患者的神經(jīng)功能缺損[30]。因此，本組藥為針對腦血管病的危險因素-高血壓、糖尿病、血脂異常的聯(lián)合用藥方案。

3.2.3 腦血管病合并腦心綜合征用藥組合 腦心綜合征（Cerebral-cardiac Syndrome，CCS）是指在急性腦血管病包括腦梗死、腦出血以及急性顱腦外傷等因素作用下繼發(fā)的心臟損害，常表現(xiàn)為心肌損害、心律失常、心力衰竭[31]。依據(jù)刺五加注射液核心聯(lián)用中西藥組子結(jié)構(gòu)1，15，21，28提取了針對腦血管病合并腦心綜合征患者的用藥組合：刺五加注射液+腦心通膠囊+比索洛爾+參麥注射液+前列地爾。該組合中參麥注射液主要成分為紅參、麥冬，具有益氣養(yǎng)陰生脈之效，現(xiàn)代研究表明參麥注射液具有抗心律失常、保護(hù)心肌細(xì)胞的作用[32]。周小娟等[33]采用控制性皮質(zhì)撞擊方法建立小鼠急性腦損傷的模型，并進(jìn)行參麥注射液預(yù)保護(hù)給藥，結(jié)果表明參麥注射液對腦心綜合征小鼠心臟具有明顯的保護(hù)作用。前列地爾具有獨特的脂微球結(jié)構(gòu)，具有擴(kuò)張血管、減少血栓形成、疏通微循環(huán)作用，研究證實前列地爾可以提高腦心綜合征的臨床療效[34-35]。腦心通膠囊是由補(bǔ)陽還五湯為基礎(chǔ)加味蟲類藥和活血化瘀藥共16味中藥組成，具有益氣活血、化瘀通絡(luò)之功效[36-37]。有研究證實腦心通膠囊聯(lián)合比索洛爾治療CCS心律失常療效顯著，能夠有效改善患者心臟癥狀，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。因此本組藥適合于腦血管病引起的腦心綜合征的治療。

3.3 本研究的局限性 本研究數(shù)據(jù)來源于大型HIS數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)質(zhì)量較高，但本研究屬于回顧性真實世界臨床數(shù)據(jù)研究，難免存在信息缺失、信息重復(fù)或其他混雜因素等問題[38-39]，可能會對結(jié)果有一定影響，本研究的用藥方案可為臨床治療提供參考，實際用藥需要結(jié)合臨床實際及患者具體病情選擇。

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（2021-01-07收稿 責(zé)任編輯：吳珊）