基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探析補中益氣湯治療變應(yīng)性鼻炎的作用機制

戚媛媛 韓秀麗 王旗旗 楊祺 王玉明

摘要 目的：基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探析補中益氣湯治療變應(yīng)性鼻炎的作用機制。方法：通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）篩選得到補中益氣湯的化學(xué)成分和作用靶點，同時利用GeneCards數(shù)據(jù)庫獲得與變應(yīng)性鼻炎治療相關(guān)的靶基因，利用Cytoscape3.7.1軟件將所獲得數(shù)據(jù)進行“藥物-成分-疾病-靶點”網(wǎng)絡(luò)可視化模型構(gòu)建，使用STRING數(shù)據(jù)庫構(gòu)建共有靶基因的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（ PPI）網(wǎng)絡(luò)，最后采用R軟件以P<0.05、Q<0.05進行關(guān)鍵靶基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG） 功能富集分析。結(jié)果：篩選出補中益氣湯有效活性成分172個，其治療變應(yīng)性鼻炎的機制可能與IL6、VEGFA、JUN、MMP9、MMP2等核心靶蛋白密切相關(guān)，推測其主要通過參與IL-17、TNF、HIF-1、Toll樣受體、PI3K-AKT、核因子κB、MAPK、Th1和Th2細胞分化、JAK-STAT等信號通路干預(yù)調(diào)控變應(yīng)性鼻炎。結(jié)論：本研究揭示了補中益氣湯治療變應(yīng)性鼻炎多基因、多靶點、多通路的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)機制，從整體角度闡述了中醫(yī)藥有效的作用機制，為下一步實驗研究提供分子層面的思路。

關(guān)鍵詞 補中益氣湯;變應(yīng)性鼻炎;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);藥物活性成分;靶點;網(wǎng)絡(luò)可視化模型;蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò);通路富集分析

Abstract Objective：To study the mechanism of Buzhong Yiqi Decoction in the treatment of allergic rhinitis based on network pharmacology.Methods：The chemical components and targets of Buzhong Yiqi Decoction were screened according to the traditional Chinese medicine system pharmacology database and analysis platform（TCMSP） database platform.Meanwhile，gene card database was used to obtain the target genes related to the treatment of allergic rhinitis.The network visualization model of drugs，components，diseases and targets was built by using the software of Cytoscape 3.7.1.The PPI network of protein interaction of common target genes was constructed by using STRING database.Finally，the function enrichment analysis of key target genes GO and KEGG was carried out by using R software（P<0.05） Q<0.05 was for functional enrichment analysis of key target genes GO and KEGG.Results：A total of 172 active components of Buzhongyiqi Decoction were screened out.The mechanism of its treatment of allergic rhinitis may be closely related to IL6，VEGFA，JUN，MMP9，MMP2 and other core targets.It is speculated that it mainly participated in the regulation of allergic rhinitis through signal pathways such as IL-17，TNF，HIF-1，Toll like receptor，PI3K-AKT，NF-κB，MAPK，Th1 and Th2 cell differentiation，JAK-STAT etc.Conclusion：This study reveals the network regulation mechanism of Buzhong Yiqi Decoction in the treatment of allergic rhinitis，and explains the effective mechanism of TCM from a holistic perspective，and provide molecular thinking for the next step of experimental research.

Keywords Buzhong Yiqi Decoction; Allergic Rhinitis; Network Pharmacology; Pharmaceutical Active Ingredients; Target; Network Visualization Model; PPI Network; Pathway Enrichment Analysis

中圖分類號：R276.1文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.20.005

變應(yīng)性鼻炎（Allergic Rhinitis，AR）又稱變態(tài)反應(yīng)性鼻炎，是特應(yīng)性個體接觸變應(yīng)原后導(dǎo)致的包含IgE介導(dǎo)的炎癥介質(zhì)的釋放和多種免疫活性細胞、細胞因子參與的鼻黏膜慢性炎癥性疾病。本病為耳鼻咽喉科常見疾病之一，據(jù)WHO公布數(shù)據(jù)，目前全世界有近6億變應(yīng)性鼻炎患者，且隨著國家工業(yè)化程度的提高而呈現(xiàn)出不斷上升的趨勢[1]。在美國2015變應(yīng)性鼻炎臨床指南中，強推薦的藥物為鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素和第二代口服抗組胺藥，但均存在以緩解癥狀為主而難以根治的局限性[2]。中醫(yī)基于整體觀和辨證論治的診療思路，采用中藥復(fù)方治療的手段，在臨床上取得了顯著的療效。

補中益氣湯出自金代李東垣《內(nèi)外傷辨惑論》，具有健脾益氣，升陽舉陷之功效，其藥物組成包括：黃芪、白術(shù)、陳皮、升麻、柴胡、人參、甘草、當(dāng)歸。肺、脾、腎虧虛是變應(yīng)性鼻炎發(fā)病的重要內(nèi)因，而其中脾虛這一證型發(fā)病率相對最高[3]?，F(xiàn)代研究表明[4]，補中益氣湯有調(diào)節(jié)脾、胃、腸功能，調(diào)節(jié)免疫功能、抗過敏及調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)等作用，臨床上廣泛運用于AR治療且療效確切，強調(diào)其藥理學(xué)研究有利于進一步充實完善中醫(yī)理論，使其在指導(dǎo)AR治療方面有據(jù)可循。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是基于系統(tǒng)生物學(xué)的理論，通過對生物系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)分析，選取特定信號節(jié)點進行多靶點藥物分子設(shè)計的新學(xué)科[5]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)強調(diào)對信號通路的多途徑調(diào)節(jié)，可以從多途徑、多成分、多靶點的角度闡明中藥研究的基礎(chǔ)理論，并結(jié)合分子功能、生物學(xué)過程分析，對分子層面的作用機制進行解釋，為中藥現(xiàn)代化研究提供了全新的思路。本研究擬通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探析補中益氣湯對AR的治療作用及其作用機制，為補中益氣湯對AR的治療提供細胞分子層面的參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 藥物成分及其作用靶點篩選 在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）（http：//tcmspw.com/tcmsp.php）中檢索補中益氣湯中的藥物，并結(jié)合文獻收集藥物的化學(xué)成分及靶點信息?？诜锢枚龋∣ral Bioavailability，OB）和類藥性（Drug Likeness，DL）是評價一個化合物是否可以發(fā)展成為一個藥物的重要指標(biāo)[6-7]。根據(jù)相關(guān)研究，本研究選取同時滿足OB≥30%、DL≥0.18的化學(xué)成分作為候選活性成分，并使用Uniprot數(shù)據(jù)庫，將靶點名稱進行矯正統(tǒng)一。對白術(shù)、柴胡、陳皮、當(dāng)歸、甘草、黃芪、人參、升麻的有效成分進行篩選，結(jié)合文獻[8-11]補充納入白術(shù)中的白術(shù)內(nèi)酯，柴胡中的柴胡皂苷A、柴胡皂苷D，陳皮中的橙皮苷，當(dāng)歸中的阿魏酸，甘草中的18β-甘草次酸。

1.2 AR作用靶點篩選 基于GeneCards數(shù)據(jù)庫（https：//www.genecards.org/）包含治療疾病相關(guān)的基因的信息與蛋白質(zhì)靶標(biāo)，使用GeneCards數(shù)據(jù)庫以“Allergic Rhinitis”為關(guān)鍵詞進行檢索，獲得AR相關(guān)的作用靶點。

1.3 藥物-疾病共同靶點的篩選 于Venny2.1在線軟件作圖工具平臺分別錄入補中益氣湯與AR的靶點，將二者比較取交集，并繪制韋恩圖，得到藥物與疾病的共同靶點。

1.4 網(wǎng)絡(luò)可視化模型的構(gòu)建及分析 利用Cytoscape3.7.1軟件，構(gòu)建“藥物-成分-疾病-靶點”相互作用網(wǎng)絡(luò)圖，基于可視化模型相關(guān)網(wǎng)絡(luò)特征值數(shù)據(jù)進行后續(xù)分析。

1.5 構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò) 將所得藥物-疾病共同靶點輸入到STRING數(shù)據(jù)庫（https：//string-db.org/）中進行檢索，選取置信度（minimum required interaction score）>0.4，構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)，并根據(jù)蛋白之間的關(guān)聯(lián)度進行排序。在Venny 2.1在線軟件作圖工具平臺上輸入233個藥物靶點、1 404個疾病靶點，繪制韋恩圖。將補中益氣湯中172個潛在活性成分與109個藥物-疾病共同靶點輸入Cytoscape軟件中，刪除與靶點無交集的成分，繪制出“藥物-成分-靶點-疾病”相互作用的網(wǎng)絡(luò)圖。在STRING數(shù)據(jù)庫中錄入上述109個共同靶點，將物種（Organizm）設(shè)置為人類（Homosapiens），分析得到PPI網(wǎng)絡(luò)。

1.6 通路富集分析 在R軟件安裝Bioconductor軟件包“org.Hs.eg.db”并運行，將藥物-疾病共同靶點轉(zhuǎn)換成entrezID。然后于R軟件安裝“ClusterProfiler”包，根據(jù)已轉(zhuǎn)換的entrezID，以P<0.05、Q<0.05進行關(guān)鍵靶基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）功能富集分析，以探索補中益氣湯治療AR的潛在生物學(xué)效益，并將結(jié)果以條形圖的形式輸出。

2 結(jié)果

2.1 補中益氣湯活性成分及藥物靶點 共得到有效活性成分172個，共篩選出233個藥物靶點。

2.2 AR相關(guān)靶標(biāo)獲得 以“Allergic Rhinitis”為關(guān)鍵詞在GeneCards數(shù)據(jù)庫進行檢索，獲得AR相關(guān)靶點1 404個。

2.3 藥物-疾病共同靶點獲得 在Venny2.1在線軟件作圖工具平臺上輸入233個藥物靶點、1 404個疾病靶點，繪制韋恩圖，二者取交集后獲得藥物-疾病共同靶點109個。見圖1。

2.4 藥物-成分-靶點-疾病 將補中益氣湯中172個潛在活性成分與109個藥物-疾病共同靶點輸入Cytoscape軟件中，刪除與靶點無交集的成分，繪制出“藥物-成分-靶點-疾病”相互作用的網(wǎng)絡(luò)圖。見圖2。圖2中紫色代表藥物，藍色代表補中益氣湯中的133種活性成分（39個活性成分靶點與疾病靶點無交集，刪除），綠色代表109個共同靶點，紅色代表疾病。Degree值越大說明該成分在治療AR中發(fā)揮越顯著的作用，根據(jù)Degree值篩選出排名前10的活性成分，用于補中益氣湯的潛在藥效成分以進一步研究。見表1。

2.5 藥物-疾病共同靶點PPI網(wǎng)絡(luò) 在STRING數(shù)據(jù)庫中錄入上述109個共同靶點，將物種（Organizm）設(shè)置為人類（Homosapiens），分析得到蛋白相互作用的PPI網(wǎng)絡(luò)。圖3中每條邊代表蛋白與蛋白之間的相互作用關(guān)系，線條越多代表關(guān)聯(lián)度越大，則提示該靶點在AR治療中越起到核心的作用，將得到PPI圖中的靶點進行排序，篩選預(yù)測核心靶點，排名前30見圖4。

2.6 GO和KEGG富集分析 將109個共同靶點經(jīng)R語言運行后GO分析選取生物學(xué)過程。GO結(jié)果顯示，交集基因集合共富集至2 111條生物學(xué)過程通路中，主要包括脂多糖反應(yīng)、細菌源性分子反應(yīng)、抗生素反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)等。見圖5。將109個共同靶點經(jīng)R語言運行后共得到166條KEGG通路，前20的結(jié)果形成KEGG功能富集的條形圖。P代表富集的顯著性，顏色越紅則顯著性越高。結(jié)果顯示共同靶點主要富集于IL-17、TNF、HIF-1、Toll樣受體、PI3K-AKT、核因子κB、MAPK、Th1和Th2細胞分化、JAK-STAT等信號通路，提示核心靶點有可能由此參與調(diào)控AR進程。見圖6。

3 討論

變應(yīng)性鼻炎屬于中醫(yī)學(xué)“鼻鼽”的范疇，多因于臟腑虛損、正氣虧虛、衛(wèi)表不固所致，其中脾胃虛弱、衛(wèi)表不固是發(fā)病之關(guān)鍵。補中益氣湯具有健脾益氣、升陽舉陷、甘溫除熱之良效，以其精妙獨到的組方規(guī)律在臨床廣泛應(yīng)用于消化系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)疾病。本方治療鼻鼽通過重用黃芪、人參等補氣溫中之品，配伍以升提陽氣、益氣祛風(fēng)的藥物，從而達到和利陽氣、宣通鼻竅、驅(qū)邪扶正的效果。另根據(jù)中醫(yī)五行相生相克的理論，鼻為肺之竅，肺屬金，脾胃屬土，土為金之母?！妒颐劁洝吩疲骸爸畏沃ǎ紊蹼y，當(dāng)轉(zhuǎn)治以脾，脾氣有養(yǎng)，則土自生金?！薄峨y經(jīng)》有云：“虛則補其母，實則瀉其子。”基于鼻鼽脾胃虛損的病機和五行生克理論，補中益氣湯以培土生金之法補肺健脾，使得肺氣調(diào)和，則鼻竅通利。

本研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)手段，闡述補中益氣湯治療AR的分子作用機制，從微觀角度解釋中藥復(fù)方作用機制。在藥物活性成分篩選中，我們預(yù)測槲皮素、山柰酚、異鼠李素、β-谷甾醇等在治療AR中可能發(fā)揮重要作用。槲皮素、異鼠李素以及柚皮素同屬黃酮類化合物，具有調(diào)節(jié)免疫功能、抗腫瘤、抗氧化以及抗過敏等多種藥理作用。Maatouk等[12]將柚皮素進行熱處理后發(fā)現(xiàn)，小鼠T細胞的細胞毒作用得到抑制，而NK細胞殺傷活性顯著提高。馮欣欣等[13]通過酸性非特異性酯酶染色法檢測到，一定劑量的沙棘黃酮可以提高外周血ANAE陽性淋巴細胞數(shù)和D-半乳糖致衰老大鼠白細胞數(shù)，從而起到增強免疫的作用。此外，黃酮類化合物還能夠通過增強巨噬細胞吞噬活性，阻礙抑制樹突狀細胞（Dendritic Cells，DC）活化途徑參與調(diào)控細胞免疫[14]。研究者利用大鼠進行AR造模發(fā)現(xiàn)，槲皮素可以有效改善AR大鼠鼻黏膜的炎癥，其作用機制在于動態(tài)平衡變應(yīng)性鼻炎Th1/Th2細胞因子比率，抑制肥大細胞組胺釋放，拮抗IL-4、IL-5的一系列炎癥趨化作用，從而減輕黏膜水腫和血管擴張[15]。在AR進程中，白三烯B4會引起炎癥部位白細胞的聚集，增強炎癥反應(yīng);腫瘤壞死因子-α（TNF-α）可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞表達黏附分子，從而促進炎癥細胞的浸潤與活化;前列腺素E2（PGE2）具有較強的血管擴張作用，能夠通過提高血管通透性以增加其他炎癥介質(zhì)的致炎效應(yīng)。實驗發(fā)現(xiàn)，山柰酚可以同時抑制白三烯B4、TNF-α的釋放;β-谷甾醇對IgE介導(dǎo)RBL-2H3細胞PGE2的釋放具有較強抑制作用[16]。由此可見，這些活性化合物通過抑制血管通透性增加，干預(yù)炎癥介質(zhì)致炎效應(yīng)等作用，發(fā)揮治療AR的藥效。AR的發(fā)病機制與遺傳性相關(guān)的因素占33%～75%，因此，探索遺傳基因與變應(yīng)性鼻炎易感性之間的聯(lián)系具有指導(dǎo)性意義[17]。我們通過PPI網(wǎng)絡(luò)分析觀察到，IL-6、VEGFA、JUN、MMP9、MMP2等可能是參與調(diào)控AR的核心靶蛋白。目前大量研究已證實，IL-6作為一種炎癥介質(zhì)，在參與變應(yīng)性鼻炎的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用，能夠促進T細胞的活化和增殖。在炎癥反應(yīng)發(fā)生和發(fā)展過程中，IL-6還能夠激活炎癥細胞，使其發(fā)生聚集并釋放炎癥介質(zhì);此外，IL-6的基因多態(tài)性也是多種免疫相關(guān)疾病的易感基因[18]。血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）是PDGF/VEGF生長因子家族的成員，VEGF與組織重塑和呼吸系統(tǒng)變應(yīng)性炎癥反應(yīng)有著密切的聯(lián)系。VEGF水平上升會使血管通透性升高，從而使血管外間隙滲入大量炎癥介質(zhì)、血漿蛋白與炎癥細胞[19]，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重?；赩EGFA的靶向組織重塑也成為了一種全新的治療方向。相關(guān)文獻報道，在AR患者鼻黏膜中，MMP-2、MMP-9的表達顯著增加，其中MMP-9和肥大細胞之間具有強相關(guān)性，提示MMPs可能有助于炎癥細胞如肥大細胞等向變應(yīng)性鼻炎患者鼻黏膜的遷移，證實了在變應(yīng)性鼻炎的形成中MMPs起到了積極的促進作用[20]。

通過KEGG富集分析顯示，上述核心靶蛋白主要富集于IL-17、TNF、HIF-1、Toll樣受體、PI3K-AKT、核因子κB、MAPK、Th1和Th2細胞分化、JAK-STAT等信號通路，提示復(fù)方活性成分很可能通過以上途徑完成疾病進程的干預(yù)。白細胞介素-17（IL-17）是由Th17產(chǎn)生的細胞因子。研究指出，Th17參與宿主防御、自身免疫以及過敏反應(yīng)急性期中性粒細胞浸潤過程，具有強烈致炎效應(yīng);而IL-17則有助于誘導(dǎo)變應(yīng)原特異性Th2細胞活化、嗜酸性粒細胞積累和血清IgE產(chǎn)生;由此可見，IL-17對Th2驅(qū)動的過敏免疫反應(yīng)有調(diào)節(jié)作用[21]。Amin等[22]采用ECLIA實驗發(fā)現(xiàn)，AR患者血清中的IL-17水平顯著高于健康人群，并且能夠促進人B細胞IgE的產(chǎn)生，提出高血清IL-17水平可能與鼻腔炎癥有關(guān)，因此靶向IL-17（或增強對抑制性T細胞的調(diào)節(jié)）可能是一種治療AR的有效方法。Toll樣受體（TLRs）是一種天然免疫受體，主要在細胞膜或細胞質(zhì)小泡中表達，這種天然免疫受體廣泛識別具有相似特征的配體，即病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），隨后可以參與識別多種病原體/變應(yīng)原，也可以參與誘導(dǎo)免疫相關(guān)疾病[23]。TLR3、7、8是識別單鏈和雙鏈RNA的最重要受體，通過不同的細胞內(nèi)信號通路激活促炎轉(zhuǎn)錄因子，基于先天免疫反應(yīng)在人類促炎性疾病中的關(guān)鍵作用，可以推測TLR3、7、8可能在過敏性鼻炎的誘導(dǎo)和進展中意義重大，它們有理由被認為是分子治療的未來靶點[24-26]。HIF-1α是髓樣細胞觸發(fā)炎癥的內(nèi)源性必需物，在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中起到關(guān)鍵作用，它能夠通過細胞自發(fā)的核因子κB活化促進上皮炎癥，直接介導(dǎo)iNOS和VEGF的轉(zhuǎn)錄以誘導(dǎo)血管通透性增加和炎癥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α拮抗劑（YC-1）在變應(yīng)性鼻炎和哮喘綜合征（CARAS）的治療中起到積極作用，它能夠減少肺和鼻黏膜中OVA誘導(dǎo)的嗜酸性粒細胞浸潤，抑制核因子κB和PPARα等多種炎癥激活途徑，證明HIF-1α與呼吸道變態(tài)反應(yīng)的發(fā)病機制密切相關(guān)，提出HIF-1α通路可能是AR有希望的治療靶點[27-28]。

本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究方式，通過多角度、多學(xué)科聯(lián)合，整合了大量的生物學(xué)信息，巧妙運用網(wǎng)絡(luò)預(yù)測模型具象化體現(xiàn)中藥復(fù)方生物效用機制，為AR關(guān)鍵靶點、信號通路的后續(xù)實驗研究帶來全新展望?？紤]到目前尚存在數(shù)據(jù)庫不夠全面，中藥炮制過程中活性成分定位不夠明確等局限性，復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究征途依然既艱苦、復(fù)雜又漫長，未來仍需進一步臨床試驗研究對預(yù)測結(jié)果進行驗證。

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（2020-05-21收稿 責(zé)任編輯：張樂杰）