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    子宮內(nèi)膜異位癥患者人工授精中促排卵周期與自然周期的比較

    2021-11-29 13:57:32朱長玲張克梅王恩圣史穎嬌
    中國婦幼健康研究 2021年10期
    關(guān)鍵詞:腹腔鏡研究

    李 旸,朱長玲,張克梅,王恩圣,史穎嬌,王 力,舒 靜

    (寧波市第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心,浙江 寧波 315010)

    子宮內(nèi)膜異位癥(簡稱內(nèi)異癥)是育齡期女性常見的一種慢性炎癥性疾病,可引起疼痛、卵巢囊腫形成、盆腔粘連及不孕。內(nèi)異癥的發(fā)病率在絕經(jīng)前女性中為5%~10%,而在生育力低下的女性中高達(dá)35%[1]。腹腔鏡手術(shù)用于內(nèi)異癥的診斷、分期與治療。宮腔內(nèi)人工授精(intrauterine insemination,IUI)作為一種簡單無創(chuàng)的輔助生殖技術(shù),一般被應(yīng)用于輕微及輕度(Ⅰ~Ⅱ期)的腹膜型內(nèi)異癥患者中,但效果不甚明確[2]。對于輕度內(nèi)異癥或原因不明性不孕,為提高妊娠成功率IUI常結(jié)合促排卵治療??肆_米芬(clomiphene,CC)、來曲唑(letrozole,LE)及促性腺激素(gonadotropin,Gn)是臨床中常用的促排卵藥物。聯(lián)合促排卵治療對于提高內(nèi)異癥患者IUI的成功率尚缺乏有力的證據(jù)。本研究通過對內(nèi)異癥患者IUI方案的分析比較,旨在探討內(nèi)異癥術(shù)后行IUI助孕采用促排卵周期相較于自然周期是否能提高其成功率。

    1 資料與方法

    1.1 研究資料

    本研究回顧性分析了2016年1月至2020年6月期間在寧波市第一醫(yī)院生殖中心行夫精人工授精(artificial insemination with husband′s semen,AIH)治療的子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕癥患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn),即雙方未采取避孕措施正常性生活1年以上未成功妊娠,且接受AIH助孕治療;②年齡≤38歲;③經(jīng)腹腔鏡探查術(shù)后診斷盆腔子宮內(nèi)膜異位癥;④腹腔鏡術(shù)中通液提示至少一側(cè)輸卵管通暢。排除標(biāo)準(zhǔn):①女方存在排卵障礙、卵巢功能低下[抗繆勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)<0.5~1.1ng/mL,竇卵泡數(shù)(antral follicle count,AFC)<5~7個];②女方存在生殖道發(fā)育異常、免疫問題及其他內(nèi)科疾?。虎鄯蚱奕魏我环酱嬖谛怨δ苷系K;④男方存在嚴(yán)重精液質(zhì)量低下:按照世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)第5版精液檢查評分標(biāo)準(zhǔn)診斷為重度少精子癥、弱精子癥或畸形精子癥。收集入組患者的基本資料:年齡、不孕時間、不孕類型(原發(fā)/繼發(fā))等。記錄手術(shù)資料中美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會內(nèi)異癥分期(revised American Fertility Society,r-AFS)表的分期結(jié)果及內(nèi)異癥生育力指數(shù)(endometriosis fertility index,EFI)評分結(jié)果。對于Ⅲ~Ⅳ期內(nèi)異癥、不孕時間長、EFI數(shù)值低的患者,建議其行體外受精(in vitro fertilization,IVF)助孕,因部分患者拒絕IVF而要求嘗試IUI助孕,本研究中亦包含Ⅲ~Ⅳ期內(nèi)異癥病例。本研究經(jīng)寧波市第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過。

    1.2 研究方法

    患者于月經(jīng)周期第2~5天行基礎(chǔ)性激素檢測,按照是否促排卵治療分為自然周期IUI和促排卵周期IUI。

    自然周期IUI:進(jìn)周后行自然周期卵泡監(jiān)測。月經(jīng)第10~13天B超監(jiān)測卵泡大小及內(nèi)膜厚度,根據(jù)卵泡大小每1~3天行卵泡監(jiān)測直至尿LH陽性或優(yōu)勢卵泡平均直徑≥18mm,抽血檢測促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇(estradiol,E2)及孕酮(progesterone,P),決定扳機(jī)及IUI時間。IUI于人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)5 000~10 000IU扳機(jī)后24~36h實施。若卵已排,當(dāng)日行IUI。

    促排卵周期IUI:于月經(jīng)周期第2~6天開始促排卵,促排方案包括①克羅米芬/克羅米芬+促性腺激素(CC/CC+Gn):口服克羅米芬(國藥準(zhǔn)字H31021107)50~100mg/天,共5天,B超監(jiān)測卵泡,若有優(yōu)勢卵泡生長,則繼續(xù)監(jiān)測直至卵泡成熟,若無優(yōu)勢卵泡,予以尿促性素(human menopausal gonadotropin,HMG,國藥準(zhǔn)字H10940097)37.5~75IU/天肌注,根據(jù)卵泡大小調(diào)整劑量直至卵泡成熟。當(dāng)尿LH陽性或主導(dǎo)卵泡平均直徑≥18mm時抽血檢測LH、E2、P,扳機(jī)及IUI時機(jī)同自然周期。②來曲唑/來曲唑+促性腺激素(LE/LE+Gn):口服來曲唑(國藥準(zhǔn)字H19991001)2.5~5.0mg/天,共5天,后續(xù)用藥方案及IUI時機(jī)同CC/CC+Gn組。③促性腺激素(Gn):于月經(jīng)第2~6天予HMG 37.5~75.0IU/天啟動,遞增方案每5~7天調(diào)整劑量直至卵泡成熟,IUI時機(jī)同上。若平均直徑≥15mm卵泡≥3個,則取消周期。若卵泡近成熟時B超監(jiān)測示內(nèi)膜過薄(<7mm),口服補(bǔ)佳樂(批準(zhǔn)文號H20160679)或予芬嗎通(批準(zhǔn)文號H20150346)雌激素片口服或陰道給藥。

    所有患者均于B超監(jiān)測卵泡排出后口服地屈孕酮(批準(zhǔn)文號H20170221)黃體支持,2周后檢測血清β-hCG驗孕。每位患者行1~3個周期IUI,至多不超過6個周期。對于妊娠者行孕期監(jiān)測,超聲確認(rèn)臨床妊娠。本研究以孕12周為隨訪終點(diǎn)。

    1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

    使用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量數(shù)據(jù)組間比較用t檢驗、方差分析,計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般資料

    共120名IUI患者診斷為子宮內(nèi)膜異位癥,剔除了同時合并排卵障礙或卵巢功能低下的9例,剔除未經(jīng)腹腔鏡探查僅B超提示巧克力囊腫的9例,最終102例符合納入標(biāo)準(zhǔn)。102例患者年齡25~36歲,平均(29.97±2.45)歲;原發(fā)不孕77例,繼發(fā)不孕25例;不孕時間1~10年,平均(2.89±1.48)年。共有203個IUI周期,其中自然周期IUI共127個周期,促排卵周期IUI共76個周期,促排卵周期中CC/CC+Gn組24個周期,LE/LE+Gn組38個周期,Gn組14個周期,見圖1。

    圖1 病例選擇過程圖

    自然周期IUI和促排卵周期IUI的患者年齡、不孕時間、不孕類型分布、內(nèi)異癥分期、EFI評分、術(shù)后長效GnRHa應(yīng)用與否差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

    表1 自然周期與促排卵周期患者的基本資料

    2.2 自然周期與促排卵周期臨床特征及妊娠結(jié)局的比較

    由表2可見自然周期與促排卵周期的基礎(chǔ)FSH水平(t=1.577)、洗滌后前向精子總數(shù)(t=0.895)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。76個促排卵周期中14個周期(18.42%)有2個平均直徑15mm以上的卵泡。自然周期扳機(jī)日的平均內(nèi)膜厚度顯著大于促排卵周期,(10.11±1.95)mm vs.(9.33±1.64)mm,t=2.943,P<0.05。7.87%(10/127)的自然周期扳機(jī)日內(nèi)膜<8mm,而促排卵周期中則有14.47%(11/76)的周期扳機(jī)日內(nèi)膜<8mm,其中CC組占多數(shù),為72.73%。

    共28個周期獲得臨床妊娠,周期臨床妊娠率為13.79%,累積臨床妊娠率為27.45%。自然周期和促排卵周期的臨床妊娠率分別為14.17%及13.16%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.041,P>0.05)。自然周期中有2例早期自然流產(chǎn),2例確診為異位妊娠,促排卵周期無流產(chǎn)及異位妊娠病例,見表2。

    表2 自然周期與促排卵周期臨床特征及妊娠結(jié)局的比較

    2.3 不同促排方案臨床特征及妊娠結(jié)局分析

    三種方案促排卵周期基礎(chǔ)FSH水平、扳機(jī)日直徑15mm以上卵泡個數(shù)及洗滌后前向精子總數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。扳機(jī)日平均內(nèi)膜厚度分別為(8.42±1.55)mm、(9.52±1.49)mm及(10.37±1.46)mm,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=8.089,P<0.05)。LE/LE+Gn組和Gn組的平均內(nèi)膜厚度均顯著大于CC/CC+Gn組(P<0.05),前兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。三組的周期臨床妊娠率分別為20.83%、10.53%、7.14%,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.696,P>0.05),見表3。

    表3 三種促排方案臨床特征及妊娠率的比較

    2.4 妊娠者與未妊娠者臨床特征的比較

    妊娠者與未妊娠者的年齡、不孕時間、不孕類型差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。r-AFS分期Ⅲ~Ⅳ期患者(25.93%)的累積臨床妊娠率稍低于Ⅰ~Ⅱ期患者(28.00%),EFI高的患者有更好的妊娠結(jié)局(28.95% vs.23.08%),但差異均未見統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為0.043、0.335,P>0.05)。術(shù)后長效GnRHa的輔助治療并未改善內(nèi)異癥患者IUI的結(jié)局(χ2=0.233,P>0.05),見表4。

    表4 妊娠者與未妊娠者的臨床特征

    3 討論

    3.1 內(nèi)異癥的發(fā)病率及助孕治療

    內(nèi)異癥是一種能夠持續(xù)存在的、易復(fù)發(fā)的激素依賴性疾病,一般認(rèn)為是子宮內(nèi)膜間質(zhì)和腺體出現(xiàn)并生長在子宮腔以外的組織器官。內(nèi)異癥在育齡期女性中約占10%,不孕癥人群中約占40%[3-4]。腹腔鏡手術(shù)不僅是診斷內(nèi)異癥的金標(biāo)準(zhǔn),而且能夠恢復(fù)盆腔解剖結(jié)構(gòu),去除異位種植病灶及卵巢內(nèi)異囊腫,減輕盆腔炎癥反應(yīng)。對于年齡較大、內(nèi)異癥分期Ⅲ~Ⅳ期、EFI評分較低的患者婦產(chǎn)科醫(yī)生一般建議其行IVF助孕,而對年輕的、Ⅰ~Ⅱ期患者,可考慮期待治療或行IUI助孕。盡管內(nèi)異癥患者術(shù)后行IVF治療能夠獲得更顯著的妊娠率,但I(xiàn)VF作為一種體外受精助孕方式,費(fèi)用高,并非被所有患者接受。相比之下,IUI操作簡單,費(fèi)用較低,除了應(yīng)用于輕、中度男性因素不孕癥外,也經(jīng)常應(yīng)用于原因不明性不孕癥的治療。輕度內(nèi)異癥常被視作原因不明性不孕而給予相似的治療方案,但目前對于內(nèi)異癥術(shù)后IUI治療的有效性仍頗具爭議。相關(guān)研究顯示,內(nèi)異癥的存在是影響IUI成功率的一個因素,尤其是Ⅲ~Ⅳ期內(nèi)異癥,其妊娠率更低[5]。本研究結(jié)果顯示,合并內(nèi)異癥的不孕癥患者術(shù)后行IUI,周期臨床妊娠率(13.79%)和累積妊娠率(27.45%)稍低于同時期我院生殖中心所有IUI周期的臨床妊娠率(15.71%)和累積妊娠率(32.34%),提示內(nèi)異癥患者相較于其它不孕原因行IUI助孕者獲得相對更低的妊娠率。

    3.2 促排卵周期IUI與自然周期IUI的比較

    促排卵聯(lián)合IUI很早已被應(yīng)用于內(nèi)異癥術(shù)后的助孕治療。Keresztúri等[6]關(guān)于促排卵聯(lián)合IUI對于內(nèi)異癥術(shù)后的助孕效果的研究結(jié)果顯示,相對于單純手術(shù)治療,術(shù)后應(yīng)用促排卵IUI能夠提高妊娠成功率。Van der Houwen等[7]提出IUI對于中重度內(nèi)異癥患者的治療可能是有價值的,促排卵聯(lián)合IUI優(yōu)于自然周期IUI或者單純促排卵治療。促排卵聯(lián)合IUI提高內(nèi)異癥患者妊娠率的原因可能在于對于某些排卵障礙或卵泡發(fā)育欠佳的患者促排卵能夠提高卵子質(zhì)量,同時也可適當(dāng)增加卵泡個數(shù)以提高成功率;而IUI相較于自然周期又因增加了局部精子濃度、除去了宮頸因素而提高了妊娠幾率。但本研究結(jié)果顯示,促排卵治療并沒有提高非排卵障礙內(nèi)異癥患者IUI的臨床妊娠率。我院生殖中心早前的研究也顯示,對于非排卵障礙患者的IUI治療,促排卵周期并不優(yōu)于自然周期[8]。一項內(nèi)異癥腹腔鏡術(shù)后單純促排卵治療的臨床研究顯示,對于輕度內(nèi)異癥患者,腹腔鏡術(shù)后予LE或CC促排卵治療顯著增加了排卵率但在臨床妊娠率及活產(chǎn)率上與自然周期的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[9]。盡管促排卵可能有多個成熟卵泡,一定程度改善了卵子質(zhì)量(如小卵泡排卵),但為了避免高序多胎及過度刺激風(fēng)險,對于有多個大卵泡的周期我們?nèi)∠鸌UI,這也是目前大多數(shù)生殖中心的診療規(guī)范,因此促排卵的優(yōu)勢可能未得到充分體現(xiàn)。盡管我們對于內(nèi)膜厚度不足的患者給予雌激素添加治療,促排卵周期的扳機(jī)日平均內(nèi)膜仍薄于自然周期,尤以克羅米芬周期為著,可見促排卵藥物對于子宮內(nèi)膜存在一定的影響,這在一定程度上也影響了其成功率。

    3.3 不同促排卵方案的比較

    克羅米芬和來曲唑是常用的促排卵藥物。作為芳香化酶抑制劑,來曲唑能夠降低雌激素水平。而內(nèi)異癥是一種激素依賴性疾病,從這一點(diǎn)看,來曲唑似乎存在優(yōu)勢。有體外研究證實芳香化酶抑制劑能夠顯著減少內(nèi)異細(xì)胞數(shù)量,減少E2分泌[10]。但其對于內(nèi)異癥患者的妊娠結(jié)局的影響仍需要研究,尚無定論。研究顯示,輕度內(nèi)異癥術(shù)后LE或CC促排卵治療的排卵率及臨床妊娠率相似[9]。一項隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial,RCT)研究顯示對于輕微-輕度內(nèi)異癥患者LE聯(lián)合IUI并不比CC聯(lián)合IUI有更高的成功率[11]。本研究的結(jié)果亦未見LE的優(yōu)勢。相對較小的樣本量及回顧性研究設(shè)計是本研究的不足之處。今后,我們將繼續(xù)累積數(shù)據(jù),并計劃設(shè)計前瞻性研究,以對本研究的結(jié)論進(jìn)行驗證及進(jìn)一步探索。

    3.4 妊娠結(jié)局的影響因素

    在本研究中,不孕時間、不孕類型、內(nèi)異癥的嚴(yán)重程度、EFI評分及術(shù)后藥物輔助治療等因素對妊娠結(jié)局均未見影響。既往有研究顯示腹腔鏡術(shù)后聯(lián)合GnRHa治療對于提高內(nèi)異癥患者妊娠率更加有效[12-13]。也有研究提示術(shù)后GnRHa的治療對于中重度內(nèi)異癥能夠改善其結(jié)局,而對于輕度內(nèi)異癥并無優(yōu)勢[14]。術(shù)后GnRHa治療對于Ⅰ~Ⅱ期內(nèi)異癥的價值仍不清楚,有待于更多的研究,這也是我們將來進(jìn)一步研究的方向。

    綜上,本研究的結(jié)果顯示,子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕癥患者促排卵聯(lián)合IUI并不比自然周期IUI具有優(yōu)勢。

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