子宮內膜異位癥患者人工授精中促排卵周期與自然周期的比較

李 旸，朱長玲，張克梅，王恩圣，史穎嬌，王 力，舒 靜

(寧波市第一醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，浙江 寧波 315010)

子宮內膜異位癥(簡稱內異癥)是育齡期女性常見的一種慢性炎癥性疾病，可引起疼痛、卵巢囊腫形成、盆腔粘連及不孕。內異癥的發(fā)病率在絕經前女性中為5%～10%，而在生育力低下的女性中高達35%[1]。腹腔鏡手術用于內異癥的診斷、分期與治療。宮腔內人工授精(intrauterine insemination，IUI)作為一種簡單無創(chuàng)的輔助生殖技術，一般被應用于輕微及輕度(Ⅰ～Ⅱ期)的腹膜型內異癥患者中，但效果不甚明確[2]。對于輕度內異癥或原因不明性不孕，為提高妊娠成功率IUI常結合促排卵治療?？肆_米芬(clomiphene，CC)、來曲唑(letrozole，LE)及促性腺激素(gonadotropin，Gn)是臨床中常用的促排卵藥物。聯(lián)合促排卵治療對于提高內異癥患者IUI的成功率尚缺乏有力的證據。本研究通過對內異癥患者IUI方案的分析比較，旨在探討內異癥術后行IUI助孕采用促排卵周期相較于自然周期是否能提高其成功率。

1 資料與方法

1.1 研究資料

本研究回顧性分析了2016年1月至2020年6月期間在寧波市第一醫(yī)院生殖中心行夫精人工授精(artificial insemination with husband′s semen，AIH)治療的子宮內膜異位癥相關不孕癥患者的臨床資料。納入標準：①符合不孕癥診斷標準，即雙方未采取避孕措施正常性生活1年以上未成功妊娠，且接受AIH助孕治療；②年齡≤38歲；③經腹腔鏡探查術后診斷盆腔子宮內膜異位癥；④腹腔鏡術中通液提示至少一側輸卵管通暢。排除標準：①女方存在排卵障礙、卵巢功能低下[抗繆勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)<0.5～1.1ng/mL，竇卵泡數(antral follicle count，AFC)<5～7個]；②女方存在生殖道發(fā)育異常、免疫問題及其他內科疾??；③夫妻任何一方存在性功能障礙；④男方存在嚴重精液質量低下：按照世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)第5版精液檢查評分標準診斷為重度少精子癥、弱精子癥或畸形精子癥。收集入組患者的基本資料：年齡、不孕時間、不孕類型(原發(fā)/繼發(fā))等。記錄手術資料中美國生殖醫(yī)學協(xié)會內異癥分期(revised American Fertility Society，r-AFS)表的分期結果及內異癥生育力指數(endometriosis fertility index，EFI)評分結果。對于Ⅲ～Ⅳ期內異癥、不孕時間長、EFI數值低的患者，建議其行體外受精(in vitro fertilization，IVF)助孕，因部分患者拒絕IVF而要求嘗試IUI助孕，本研究中亦包含Ⅲ～Ⅳ期內異癥病例。本研究經寧波市第一醫(yī)院倫理委員會批準通過。

1.2 研究方法

患者于月經周期第2～5天行基礎性激素檢測，按照是否促排卵治療分為自然周期IUI和促排卵周期IUI。

自然周期IUI：進周后行自然周期卵泡監(jiān)測。月經第10～13天B超監(jiān)測卵泡大小及內膜厚度，根據卵泡大小每1～3天行卵泡監(jiān)測直至尿LH陽性或優(yōu)勢卵泡平均直徑≥18mm，抽血檢測促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)及孕酮(progesterone，P)，決定扳機及IUI時間。IUI于人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)5 000～10 000IU扳機后24～36h實施。若卵已排，當日行IUI。

促排卵周期IUI：于月經周期第2～6天開始促排卵，促排方案包括①克羅米芬/克羅米芬+促性腺激素(CC/CC+Gn)：口服克羅米芬(國藥準字H31021107)50～100mg/天，共5天，B超監(jiān)測卵泡，若有優(yōu)勢卵泡生長，則繼續(xù)監(jiān)測直至卵泡成熟，若無優(yōu)勢卵泡，予以尿促性素(human menopausal gonadotropin，HMG，國藥準字H10940097)37.5～75IU/天肌注，根據卵泡大小調整劑量直至卵泡成熟。當尿LH陽性或主導卵泡平均直徑≥18mm時抽血檢測LH、E2、P，扳機及IUI時機同自然周期。②來曲唑/來曲唑+促性腺激素(LE/LE+Gn)：口服來曲唑(國藥準字H19991001)2.5～5.0mg/天，共5天，后續(xù)用藥方案及IUI時機同CC/CC+Gn組。③促性腺激素(Gn)：于月經第2～6天予HMG 37.5～75.0IU/天啟動，遞增方案每5～7天調整劑量直至卵泡成熟，IUI時機同上。若平均直徑≥15mm卵泡≥3個，則取消周期。若卵泡近成熟時B超監(jiān)測示內膜過薄(<7mm)，口服補佳樂(批準文號H20160679)或予芬嗎通(批準文號H20150346)雌激素片口服或陰道給藥。

所有患者均于B超監(jiān)測卵泡排出后口服地屈孕酮(批準文號H20170221)黃體支持，2周后檢測血清β-hCG驗孕。每位患者行1～3個周期IUI，至多不超過6個周期。對于妊娠者行孕期監(jiān)測，超聲確認臨床妊娠。本研究以孕12周為隨訪終點。

1.3 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量數據組間比較用t檢驗、方差分析，計數資料采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共120名IUI患者診斷為子宮內膜異位癥，剔除了同時合并排卵障礙或卵巢功能低下的9例，剔除未經腹腔鏡探查僅B超提示巧克力囊腫的9例，最終102例符合納入標準。102例患者年齡25～36歲，平均(29.97±2.45)歲；原發(fā)不孕77例，繼發(fā)不孕25例；不孕時間1～10年，平均(2.89±1.48)年。共有203個IUI周期，其中自然周期IUI共127個周期，促排卵周期IUI共76個周期，促排卵周期中CC/CC+Gn組24個周期，LE/LE+Gn組38個周期，Gn組14個周期，見圖1。

圖1 病例選擇過程圖

自然周期IUI和促排卵周期IUI的患者年齡、不孕時間、不孕類型分布、內異癥分期、EFI評分、術后長效GnRHa應用與否差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 自然周期與促排卵周期患者的基本資料

2.2 自然周期與促排卵周期臨床特征及妊娠結局的比較

由表2可見自然周期與促排卵周期的基礎FSH水平(t=1.577)、洗滌后前向精子總數(t=0.895)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。76個促排卵周期中14個周期(18.42%)有2個平均直徑15mm以上的卵泡。自然周期扳機日的平均內膜厚度顯著大于促排卵周期，(10.11±1.95)mm vs.(9.33±1.64)mm，t=2.943，P<0.05。7.87%(10/127)的自然周期扳機日內膜<8mm，而促排卵周期中則有14.47%(11/76)的周期扳機日內膜<8mm，其中CC組占多數，為72.73%。

共28個周期獲得臨床妊娠，周期臨床妊娠率為13.79%，累積臨床妊娠率為27.45%。自然周期和促排卵周期的臨床妊娠率分別為14.17%及13.16%，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.041，P>0.05)。自然周期中有2例早期自然流產，2例確診為異位妊娠，促排卵周期無流產及異位妊娠病例，見表2。

表2 自然周期與促排卵周期臨床特征及妊娠結局的比較

2.3 不同促排方案臨床特征及妊娠結局分析

三種方案促排卵周期基礎FSH水平、扳機日直徑15mm以上卵泡個數及洗滌后前向精子總數差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。扳機日平均內膜厚度分別為(8.42±1.55)mm、(9.52±1.49)mm及(10.37±1.46)mm，差異有統(tǒng)計學意義(F=8.089，P<0.05)。LE/LE+Gn組和Gn組的平均內膜厚度均顯著大于CC/CC+Gn組(P<0.05)，前兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。三組的周期臨床妊娠率分別為20.83%、10.53%、7.14%，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.696，P>0.05)，見表3。

表3 三種促排方案臨床特征及妊娠率的比較

2.4 妊娠者與未妊娠者臨床特征的比較

妊娠者與未妊娠者的年齡、不孕時間、不孕類型差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。r-AFS分期Ⅲ～Ⅳ期患者(25.93%)的累積臨床妊娠率稍低于Ⅰ～Ⅱ期患者(28.00%)，EFI高的患者有更好的妊娠結局(28.95% vs.23.08%)，但差異均未見統(tǒng)計學意義(χ2值分別為0.043、0.335，P>0.05)。術后長效GnRHa的輔助治療并未改善內異癥患者IUI的結局(χ2=0.233，P>0.05)，見表4。

表4 妊娠者與未妊娠者的臨床特征

3 討論

3.1 內異癥的發(fā)病率及助孕治療

內異癥是一種能夠持續(xù)存在的、易復發(fā)的激素依賴性疾病，一般認為是子宮內膜間質和腺體出現(xiàn)并生長在子宮腔以外的組織器官。內異癥在育齡期女性中約占10%，不孕癥人群中約占40%[3-4]。腹腔鏡手術不僅是診斷內異癥的金標準，而且能夠恢復盆腔解剖結構，去除異位種植病灶及卵巢內異囊腫，減輕盆腔炎癥反應。對于年齡較大、內異癥分期Ⅲ～Ⅳ期、EFI評分較低的患者婦產科醫(yī)生一般建議其行IVF助孕，而對年輕的、Ⅰ～Ⅱ期患者，可考慮期待治療或行IUI助孕。盡管內異癥患者術后行IVF治療能夠獲得更顯著的妊娠率，但IVF作為一種體外受精助孕方式，費用高，并非被所有患者接受。相比之下，IUI操作簡單，費用較低，除了應用于輕、中度男性因素不孕癥外，也經常應用于原因不明性不孕癥的治療。輕度內異癥常被視作原因不明性不孕而給予相似的治療方案，但目前對于內異癥術后IUI治療的有效性仍頗具爭議。相關研究顯示，內異癥的存在是影響IUI成功率的一個因素，尤其是Ⅲ～Ⅳ期內異癥，其妊娠率更低[5]。本研究結果顯示，合并內異癥的不孕癥患者術后行IUI，周期臨床妊娠率(13.79%)和累積妊娠率(27.45%)稍低于同時期我院生殖中心所有IUI周期的臨床妊娠率(15.71%)和累積妊娠率(32.34%)，提示內異癥患者相較于其它不孕原因行IUI助孕者獲得相對更低的妊娠率。

3.2 促排卵周期IUI與自然周期IUI的比較

促排卵聯(lián)合IUI很早已被應用于內異癥術后的助孕治療。Keresztúri等[6]關于促排卵聯(lián)合IUI對于內異癥術后的助孕效果的研究結果顯示，相對于單純手術治療，術后應用促排卵IUI能夠提高妊娠成功率。Van der Houwen等[7]提出IUI對于中重度內異癥患者的治療可能是有價值的，促排卵聯(lián)合IUI優(yōu)于自然周期IUI或者單純促排卵治療。促排卵聯(lián)合IUI提高內異癥患者妊娠率的原因可能在于對于某些排卵障礙或卵泡發(fā)育欠佳的患者促排卵能夠提高卵子質量，同時也可適當增加卵泡個數以提高成功率；而IUI相較于自然周期又因增加了局部精子濃度、除去了宮頸因素而提高了妊娠幾率。但本研究結果顯示，促排卵治療并沒有提高非排卵障礙內異癥患者IUI的臨床妊娠率。我院生殖中心早前的研究也顯示，對于非排卵障礙患者的IUI治療，促排卵周期并不優(yōu)于自然周期[8]。一項內異癥腹腔鏡術后單純促排卵治療的臨床研究顯示，對于輕度內異癥患者，腹腔鏡術后予LE或CC促排卵治療顯著增加了排卵率但在臨床妊娠率及活產率上與自然周期的差異無統(tǒng)計學意義[9]。盡管促排卵可能有多個成熟卵泡，一定程度改善了卵子質量(如小卵泡排卵)，但為了避免高序多胎及過度刺激風險，對于有多個大卵泡的周期我們取消IUI，這也是目前大多數生殖中心的診療規(guī)范，因此促排卵的優(yōu)勢可能未得到充分體現(xiàn)。盡管我們對于內膜厚度不足的患者給予雌激素添加治療，促排卵周期的扳機日平均內膜仍薄于自然周期，尤以克羅米芬周期為著，可見促排卵藥物對于子宮內膜存在一定的影響，這在一定程度上也影響了其成功率。

3.3 不同促排卵方案的比較

克羅米芬和來曲唑是常用的促排卵藥物。作為芳香化酶抑制劑，來曲唑能夠降低雌激素水平。而內異癥是一種激素依賴性疾病，從這一點看，來曲唑似乎存在優(yōu)勢。有體外研究證實芳香化酶抑制劑能夠顯著減少內異細胞數量，減少E2分泌[10]。但其對于內異癥患者的妊娠結局的影響仍需要研究，尚無定論。研究顯示，輕度內異癥術后LE或CC促排卵治療的排卵率及臨床妊娠率相似[9]。一項隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)研究顯示對于輕微-輕度內異癥患者LE聯(lián)合IUI并不比CC聯(lián)合IUI有更高的成功率[11]。本研究的結果亦未見LE的優(yōu)勢。相對較小的樣本量及回顧性研究設計是本研究的不足之處。今后，我們將繼續(xù)累積數據，并計劃設計前瞻性研究，以對本研究的結論進行驗證及進一步探索。

3.4 妊娠結局的影響因素

在本研究中，不孕時間、不孕類型、內異癥的嚴重程度、EFI評分及術后藥物輔助治療等因素對妊娠結局均未見影響。既往有研究顯示腹腔鏡術后聯(lián)合GnRHa治療對于提高內異癥患者妊娠率更加有效[12-13]。也有研究提示術后GnRHa的治療對于中重度內異癥能夠改善其結局，而對于輕度內異癥并無優(yōu)勢[14]。術后GnRHa治療對于Ⅰ～Ⅱ期內異癥的價值仍不清楚，有待于更多的研究，這也是我們將來進一步研究的方向。

綜上，本研究的結果顯示，子宮內膜異位癥相關不孕癥患者促排卵聯(lián)合IUI并不比自然周期IUI具有優(yōu)勢。