血漿APN、sRAGE與ARDS患者預后的關系

郭衛(wèi)東， 付 云， 高尚蘭

（新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院 新鄉(xiāng)醫(yī)學院第四臨床學院，河南 新鄉(xiāng) 453000）

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）以肺順應性降低、肺容積下降及嚴重的血流/通氣比例失調為病理表現(xiàn)，臨床多表現(xiàn)為低氧血癥和急性呼吸衰竭，是患者進入重癥監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）治療的常見始發(fā)原因。雖然近年來ARDS病死率顯著下降，但仍然>40%[1]。脂聯(lián)素（adiponectin，APN）大量存在于血液循環(huán)中，是脂肪組織基因表達最豐富的蛋白質產(chǎn)物。有研究結果顯示，肺組織中的APN具有較強的血管保護作用和抗炎作用，還參與了一系列肺功能紊亂疾病的發(fā)展過程，與病情嚴重程度有關[2-3]。另外，可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（soluble receptor for advanced glycation end product，sRAGE）也與ARDS的嚴重程度有關，且可作為急性肺損傷的重要標志物[4-5]。本研究擬探討血漿APN、sRAGE與ARDS患者預后的關系，旨在為改善臨床ARDS患者的預后提供參考。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2018年1月—2019年3月在新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院ICU治療的ARDS患者120例，其中男65例、女55例，年齡（50.29±9.82）歲；包括輕度患者21例（輕度組）、中度患者56例（中度組）、重度患者43例（重度組）。ARDS誘因包括創(chuàng)傷（33例）、感染（46例）、休克（43例）。納入標準[6-7]：（1）確診為ARDS；（2）年齡>18歲；（3）臨床資料保存完整。排除標準：（1）妊娠或哺乳期婦女；（2）腎病終末期行血液凈化的患者；（3）糖尿病、癡呆、惡性腫瘤患者。

1.2 方法

采集所有患者入院后第2天清晨的空腹靜脈血5 mL，離心分離血漿，-20 ℃保存，統(tǒng)一檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血漿APN、sRAGE水平，試劑盒購自北京中杉生物有限公司，檢測儀器為AS-800酶標儀（美國BD公司）。

記錄所有患者入院1 h的氧合指數(shù)、急性生理與慢性健康評分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）、序貫器官衰竭估計（sequential organ failure assessment，SOFA）評分（至少持續(xù)3 d，或患者死亡，或離開ICU，記錄患者情況最差時的評分）和肺損傷評分[lung injury score，LIS；包括X線評分、呼氣末正壓（positive end expiratory pressure，PEEP）及呼吸系統(tǒng)靜態(tài)順應性，計算公式為：LIS=各項得分總和÷項目數(shù)]。 所有患者均隨訪12個月，計算死亡率。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。呈正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以±s表示，2個組之間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析，兩兩比較使用LSD-t檢驗。計數(shù)資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析評估ARDS患者預后的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 輕度組、中度組、重度組血漿APN、sRAGE水平的比較

輕度組、中度組和重度組血漿APN水平依次降低（P<0.05），血漿sRAGE水平依次升高（P<0.05）。見表1。

表1 不同病情ARDS患者血漿APN、sRAGE水平的比較±s

表1 不同病情ARDS患者血漿APN、sRAGE水平的比較±s

注：與輕度組比較，*P<0.05；與中度組比較，#P<0.05。

組別 例數(shù) APN/（mg/L） sRAGE/（ng/L）輕度組 21 7.10±1.02 560.02±121.91中度組 56 5.02±1.11* 1 193.20±287.11*重度組 43 2.56±0.98*# 2 011.20±320.10*#F值 32.022 50.021 P值 0.000 0.000

2.2 不同預后ARDS患者一般資料及血漿APN、sRAGE水平比較

120例ARDS患者中死亡32例（26.67%）。死亡組氧合指數(shù)及血漿APN水平明顯低于存活組（P<0.05），APACHEⅡ、SOFA評分、LIS及血漿sRAGE水平明顯高于存活組（P<0.05）。見表2。

表2 不同預后ARDS患者一般資料及血漿APN、sRAGE水平比較

2.3 ARDS患者預后（死亡）的危險因素分析

以預后（死亡）為因變量，氧合指數(shù)、APACHEⅡ評分、SOFA評分、LIS評分、APN及sRAGE為自變量，進行Logistic回歸分析。結果顯示，APACHEⅡ評分、SOFA評分、APN、sRAGE是ARDS患者預后（死亡）的危險因素[比值比（odds ratio，OR）值分別為1.723、1.652、0.754和1.391，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）分別為1.206～2.461、1.110～2.459、0.624～0.912、1.117～1.732]。見表3。

表3 ARDS患者預后（死亡）的危險因素分析

3 討論

ARDS患者因肺內(nèi)出現(xiàn)血管與組織液交換紊亂，誘發(fā)肺泡及彌漫性間質水腫，導致低氧性呼吸功能障礙甚至衰竭，主要分為損傷期、相對穩(wěn)定期、呼吸衰竭期、終末期。呼吸衰竭期及終末期ARDS是ICU的常見疾病，嚴重威脅著患者的生命。ARDS的致病因素較多，其中低氧性呼吸功能不全及肺毛細血管內(nèi)皮細胞損傷是導致ARDS的基本因素，而肺血管內(nèi)皮細胞功能障礙及細胞受損、脫落是誘發(fā)肺水腫和ARDS的結構基礎[9-10]。目前尚無可有效評價ARDS的生物學指標。因此，尋找一種能反映肺泡壁通透性及內(nèi)皮細胞損傷程度的指標對改善ARDS的預后具有重要意義。

ARDS的進程常伴隨著多種炎癥因子和細胞活化因子的釋放。有研究結果顯示，APN可在不影響蛋白激酶B（protein kinase B，PKB；又稱Akt）磷酸化的前提下，特異性地抑制腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）誘導核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）通路的激活，進而抑制炎癥因子的釋放[11-13]。APN的單聚體和三聚體生物活性形式可特異性結合骨骼肌或肝臟細胞膜上的G蛋白耦聯(lián)脂聯(lián)素受體，調節(jié)脂肪酸氧化和糖代謝，進而調節(jié)相關通路，參與ARDS的發(fā)生、發(fā)展和機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[14-15]。APN還能與細菌毒素發(fā)生中和作用，降低機體中細菌脂多糖含量，發(fā)揮抗膿毒癥炎癥反應的作用[16]。sRAGE屬于晚期糖基化終產(chǎn)物受體的分泌型變異體，是蛋白質非酶促糖化的最終產(chǎn)物，具有不可逆性，與糖尿病慢性并發(fā)癥、機體正常老化有關。sRAGE具有維持氣體交換和肺泡穩(wěn)定性的作用，發(fā)生炎癥時可通過結合內(nèi)皮細胞而啟動炎癥反應[17-18]。另外，sRAGE還可在腦內(nèi)沉積，通過受體和非受體途徑參與老年性癡呆的發(fā)病過程，與異常的腦內(nèi)蛋白交聯(lián)存積、氧化應激、神經(jīng)元喪失有關。本研究結果顯示，輕度（相對穩(wěn)定期）、中度（呼吸衰竭期）、重度（終末期）ARDS患者血漿APN水平依次降低（P<0.05），血漿sRAGE水平依次升高（P<0.05）。提示血漿APN和sRAGE水平在ARDS病情嚴重程度的判斷中具有一定的價值。

本研究結果還顯示，死亡組血漿APN水平明顯低于存活組（P<0.05），血清sRAGE水平明顯高于存活組（P<0.05）；以預后（死亡）為因變量，氧合指數(shù)、APACHEⅡ、SOFA、LIS評分、APN及sRAGE為自變量，進行Logistic回歸分析。結果顯示，APACHEⅡ、SOFA評分、APN、sRAGE是ARDS患者預后（死亡）的危險因素。這提示APN、sRAGE水平可能與ARDS患者的預后相關。動物實驗結果顯示，APN水平下降與ARDS病情加重有關，APN缺乏的小鼠存在一定程度的急性肺損傷，還存在肺動脈高壓等肺血管異?，F(xiàn)象，導致ARDS的死亡率升高[19]。APN具有降低單核細胞黏附的作用，可損傷血管內(nèi)壁并降低內(nèi)皮細胞中多種黏附因子的表達，繼而調節(jié)內(nèi)皮細胞功能，抑制血管平滑肌細胞的遷移和增殖[20]，降低血管阻力[21]，改善肺部血液循環(huán)及肺功能，從而改善患者預后。

綜上所述，APN、sRAGE與ARDS患者的病情嚴重程度及預后均有一定關系，或可作為判斷ARDS嚴重程度和預后的指標之一。但APN、sRAGE參與ARDS發(fā)生、發(fā)展的具體機制還有待進一步研究。