中藥一致性評價關鍵問題-中藥固體制劑溶出度測定方法與評價

張沁怡，孫國祥

(1.沈陽藥科大學無涯創(chuàng)新學院，遼寧 沈陽 110016；2.沈陽藥科大學藥學院，遼寧 沈陽 110016)

溶出度是指在規(guī)定條件下，藥效活性物質從普通固體制劑中溶出的速度和程度，對于緩、控釋制劑等則稱為釋放度，作為控制固體制劑工藝一致性的體外評價方法，1970年《美國藥典》(18版)首次收載潑尼松片等品種的溶出度檢測，《中國藥典》(1977年版)開始收載溶出度檢測項目[1]。2015 年國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》進一步規(guī)范了溶出度測定方法。中藥固體劑型包括散劑、丸劑、膠囊劑和片劑等，近年來隨著新輔料和新技術等的應用，出現(xiàn)新型固體制劑如緩(控)釋制劑、擇時和靶向釋藥系統(tǒng)等。藥品作為特殊商品，其質量是確保用藥安全和有效的關鍵，而中藥制劑存在藥材來源分散，加工炮制方法和制劑生產工藝不統(tǒng)一等因素，造成其質量和藥效的不確定性，因此，中藥一致性評價的溶出度問題正成為確保藥品藥效均一穩(wěn)定的關鍵技術問題。2016年3月5日國務院發(fā)布《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見(國辦發(fā)〔2016〕8號)》指出，開展仿制藥質量和療效一致性評價工作，對提升我國制藥行業(yè)整體水平，保障藥品安全性和有效性，促進醫(yī)藥產業(yè)升級和結構調整，增強國際競爭能力，都具有十分重要的意義”。溶出度作為評價固體制劑內在質量的關鍵指標顯得尤為重要，由于與化學藥的藥效成分明確不同，中藥制劑的藥效物質復雜多樣，如何建立合適的溶出度研究方法成為當前中藥固體制劑制備、質量控制和一致性評價的熱點之一[2-4]。本文通過文獻查閱，對溶出度測定意義、溶出度測定裝置、檢測方法和數(shù)據(jù)處理分析方法進行綜述，為中藥固體制劑的溶出度研究提供新參考和新思路。

1 溶出度研究的意義

1.1 溶出度是藥品質量控制的重要指標 固體制劑存在生物利用度低、差異性大等問題，造成同一品種制劑生物不等效，美國食品藥品監(jiān)督管理局記載的生物不等效藥品中，約80%存在溶出問題[5]。為確保同一品種藥品間、批次間的質量和療效一致，采用溶出度試驗進行藥品質量一致性評價成為研究的重要內容[6-11]。閆慧等[7]采用高效液相色譜(HPLC)指紋圖譜和紫外全指紋溶出度測定法對不同廠家復方甘草片的物質組成并對溶出度進行測定，以最后取樣點的溶出液紫外圖譜作為制劑全溶出標準圖譜，將不同時間點溶出樣品的紫外圖譜經“復方甘草片主組分一致性數(shù)字化評價系統(tǒng)1.0”軟件，以210～400 nm的211個波長下的紫外吸收光度點來計算溶出度和評價溶出曲線的一致性，發(fā)現(xiàn)各廠家制劑的28個HPLC主組分指紋的宏定量相似度很接近即藥效物質總量都控制得很好，但其溶出行為存在顯著差異，可能與甘草浸膏粉質量和生產工藝不同有直接關系。提示應從原料和制備工藝入手開展研究才能保證該制劑質量的一致性，即在復方甘草片質量一致性評價中，工藝研究和溶出度控制更為重要。

1.2 溶出度是中藥劑型選擇、處方設計和制備工藝優(yōu)化的核心指標

1.2.1 劑型選擇 中藥固體制劑的劑型包括散劑、顆粒劑、片劑和丸劑等，可滿足不同病癥緩急的用藥需要，如丸劑就有“水丸取其易化，蜜丸取其緩化，糊丸取其遲化，蠟丸取其難化”的傳統(tǒng)用藥選擇規(guī)范?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，不同劑型滿足疾病緩急用藥需要的根本與藥物溶出行為相關，溶出度測定可為劑型選擇提供依據(jù)。葉英響等[12]采用槳法，測定不同類型六味地黃丸(分別為水泛丸、濃縮丸、蜜丸、水蜜丸、糊丸和蠟丸)的溶出度，發(fā)現(xiàn)不同類型丸劑的溶出行為與丸劑傳統(tǒng)用藥選擇規(guī)范一致。劑型選擇基本代表藥物的作用吸收部位，要根據(jù)體內吸收部位確定溶出介質的種類和pH，也是做好溶出方法開發(fā)的前提。

1.2.2 處方設計 新輔料的開發(fā)應用促進了中藥制劑現(xiàn)代化，輔料對制劑質量如溶出行為影響顯著。以溶出度試驗指導開發(fā)新輔料、制劑輔料的選擇和處方設計，都可有效提升中藥固體制劑的質量[13-14]。蔡延渠等[15]對桃膠進行改良，制備喘平方緩釋片，采用小杯法，以麻黃堿、偽麻黃堿和東莨菪堿為測定指標，對其釋藥曲線進行研究，發(fā)現(xiàn)各成分可實現(xiàn)同步釋放，改良桃膠緩釋性能更顯著，這與改良桃膠的含糖量增加，水溶性和吸水性提高，溶脹性能和形成水凝膠強度提高有關，可作為新型緩釋輔料應用。

1.2.3 制備工藝 隨著“藥物一致性評價”研究的深入開展，制備工藝對制劑溶出行為的影響日益受到關注，探討制劑技術和工藝對溶出度的影響，對合理選擇制備工藝和規(guī)范工藝參數(shù)具有指導意義[11，16-19]。張嬙等[11]采用槳法，在模擬消化道體液的4種介質(分別為pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8緩沖液和純水)中，對不同廠家，不同批號復方丹參片的丹參酮ⅡA、丹酚酸B、三七皂苷R1、人參皂苷Rg1等7種成分的溶出曲線進行測定，發(fā)現(xiàn)制劑的溶出行為存在較大差異，可能與輔料組成和制粒等工藝步驟控制不同有直接關系，提示中藥固體制劑的工藝條件選擇應結合其溶出度測定數(shù)據(jù)來最終確定合理工藝參數(shù)。

1.3 溶出度可作為預測體內生物利用度的重要指標 生物利用度是指制劑中藥物吸收進入體循環(huán)的速度和程度，與其藥效和安全性直接相關，需通過體內試驗進行評價，存在耗時、成本高等問題[20]。中藥固體制劑的藥效成分只有在胃內充分溶出后，才能吸收進入血液發(fā)揮藥效，通過制劑體外溶出與體內吸收的相關性研究，可由簡捷的溶出度測定來預測其生物利用度[21-23]。賴宏強等[24]對川芎組分片的體外溶出樣品和大鼠體內血漿樣品進行紫外掃描(波長范圍為200～600 nm)，根據(jù)吸光度對波長積分得到曲線下面積(吸波面積)，計算制劑的體外累積溶出度和體內累積吸收百分率，兩組數(shù)據(jù)相關性良好，實現(xiàn)由體外溶出來預測體內生物利用度。但該法要排除體內內源物質所產生的紫外吸收才妥。

2 中藥溶出度測定裝置

《中國藥典》2015年版收載溶出度測定裝置有籃法、槳法、小杯法、槳碟法和轉筒法，2020年版新增流池法。籃法和槳法的裝置簡單、耐用，易實現(xiàn)自動化檢測，應用廣泛[9-10，12，25]；對于微粒給藥系統(tǒng)如納米粒、脂質體等，需將制劑置于透析袋中進行測定[26]；溶出介質由水相和有機相組成，則稱雙相法，用于水難溶性藥物的測定[5]。小杯法的介質用量少，可用于劑量低的制劑[27-28]。槳碟法和轉筒法可用于透皮貼劑[29-30]；流池法可通過調節(jié)溶出介質的流動方式有效模擬體內環(huán)境，有開放式和循環(huán)式兩種[31]。溶出杯本身就是一個仿生試驗裝置，900 mL溶出介質的體積基本模仿人胃的體積，37 ℃也是人的正常體溫范圍內，溶出儀的旋轉漿模仿人胃的蠕動。

考慮到固體制劑進入體內胃腸道后的溶出和吸收過程具有連續(xù)、動態(tài)、同步的特征，近年有學者提出設計藥物溶出/吸收仿生評價系統(tǒng)，模擬人體胃腸道變化條件下制劑的藥物溶出和跨膜吸收過程，實現(xiàn)對制劑中藥物連續(xù)、動態(tài)釋放和跨膜轉運性能的研究，與傳統(tǒng)溶出度測定裝置相比，更接近體內實際環(huán)境[32-34]。

3 中藥溶出度測定方法

3.1 檢測指標

3.1.1 單指標成分 選擇制劑中單個或一類成分(如總黃酮、總生物堿和總皂苷等)作為檢測指標，適用于藥效成分明確或單一成分制備的中藥制劑[8，26，28]。劉芳芳等[25]以總黃酮苷為指標制定了創(chuàng)新中藥奧蘭替胃康片的體外溶出度測定方法。復方制劑也可用主要藥效成分的單指標作為測定溶出度的控制指標。這種方法屬于抓主要矛盾的方法，但評價結果帶有一定的片面性。

3.1.2 多指標成分 選擇制劑中多個或多類成分作為檢測指標，與單指標相比，更能體現(xiàn)中藥多成分的特色，并且對不同指標成分的溶出曲線進行比較，可評價中藥制劑的多成分均衡釋藥性能，但多指標成分測定存在指標篩選、測定時間長如HPLC法需梯度洗脫、指標成分的溶出特性不能完全代表中藥全成分等問題[35-36]。段曉穎等[29]采用槳碟法，通過相似因子f2法對生物黏附制劑愈潰膜中丹皮酚、靛玉紅和龍腦3個指標的溶出行為進行評價，發(fā)現(xiàn)制劑具有均衡釋藥特性。監(jiān)控中藥多指標成分的溶出度采用HPLC指紋圖譜是很好方法，多指標成分間或與相鄰峰首先要滿足分離度都大于2。顯然多指標成分的溶出度需要建立各指標的標準曲線法，閆慧[37]提出用一線多評法可節(jié)省對照品，其準確性可控且好于一測多評法。

3.1.3 中藥物質組 中藥物質組是將基因組學、蛋白質組學等系統(tǒng)生物學技術與中醫(yī)藥整體觀結合提出的新概念，采用中藥物質組作為檢測指標，對制劑的溶出行為進行評價，與單一或少數(shù)指標成分相比，更能體現(xiàn)中藥多組成和整體性的特點，適用于多組分中藥固體制劑的溶出度研究[12,38-41]。凌昳等[41]采用紫外吸收光譜法對銀翹解毒丸的溶出樣品進行測定，經Kalman濾波法處理，定量描述整體和不同程度切割后丸劑的物質組溶出度，并以取樣間隔物質組的歸一化溶出增量為指標，對制劑的物質組藥物溶出同步性進行比較，發(fā)現(xiàn)采用物質組為指標可定量描述銀翹解毒大蜜丸中藥物的溶出特性和同步性，物質組的溶出速度和同步性與丸劑切割程度直接相關，過分切割影響制劑中物質組的緩慢溶出特性和同步性。中藥物質組的溶出度可采用HPLC指紋圖譜法來一次實現(xiàn)測定物質組的整體和各單一組分的溶出度。中藥物質組的各單一組分的溶出曲線可能存在差異，可選擇合適輔料和制劑工藝加以調控。

3.1.4 中藥全成分 基于中藥制劑成分的復雜多樣性，其質量控制時應體現(xiàn)“整體觀”思路，測定單一或數(shù)個指標成分溶出行為不能充分體現(xiàn)制劑藥效成分整體的溶出特性[42-43]。近年來出現(xiàn)了采用HPLC指紋圖譜[44-46]、生物活性檢測[47-50]、紫外全指紋溶出度法[7,51-52]等方法，進行中藥制劑全成分的溶出檢測。孫國祥課題組[7,51-52]開發(fā)的HPLC指紋圖譜整體檢測溶出度法和紫外全指紋溶出度測定法，具有操作簡便、快速、適用范圍廣等優(yōu)勢，測定的關鍵步驟是制劑全溶出液的制備，可采用制劑溶出度測定120 min時的溶出液作為全溶出溶液，考慮到有些制劑的中藥整體組分不一定完全溶出，以此溶出液指紋圖譜測定作為基準只能得到相對溶出度數(shù)據(jù)。采用將10片固體制劑投入到900 mL的37 ℃溶出介質中超聲20～30 min，然后取樣，稀釋10倍后，測定所得圖譜作為制劑全溶出液的標準圖譜，進行溶出度測定和計算。溶出度檢查時，可測定相應時間溶出液的指紋圖譜和全溶出液指紋圖譜的宏定量相似度作為制劑的溶出度的數(shù)據(jù)。缺少DAD檢測器時可采用一個能兼顧多個組分吸收的最大吸收波長來同法測定。

3.2 檢測技術

3.2.1 氣相色譜法 氣相色譜法是利用氣體流動相和色譜柱實現(xiàn)組分分離的分析方法，高效快捷，可用于易揮發(fā)性中藥成分的檢測[29,53-55]。王振等[55]將冰片包合于β-環(huán)糊精中制得復方丹參腸黏附微丸，采用籃法、氣相色譜法測定制劑在模擬胃、腸液中的龍腦溶出度，與復方丹參片相比，丸劑12 h累積釋放近70%，具有緩釋特性。

3.2.2 紫外分光光度法 紫外分光光度法是基于溶液中藥物成分對紫外線或可見光的吸收程度與其濃度之間定量關系的分析方法，具有操作簡單、分析速度快等優(yōu)勢，可用于具有紫外吸收的單一成分或物質組的檢測。王麗瓊等[56]以250 nm為檢測波長，采用紫外法測定，經加含量值校正的自身對照法計算溶出數(shù)據(jù)，與HPLC對照品法相比，兩者無顯著性差異。

針對中藥制劑成分復雜，溶出液紫外光譜多為混合光譜，專屬性較差，但可反映制劑整體成分的溶出行為，近年來，有學者提出了紫外指紋圖譜的新技術，用于制劑中整體成分或物質組的溶出度測定[7，12，40，51-52]。葉英響等[12]以物質組為檢測指標，對不同類型六味地黃丸的溶出樣品進行紫外掃描，以物質組濃度標準譜為基準，計算其釋放度，并繪制物質組釋放度二維圖譜和物質組釋放增量三維圖譜，實現(xiàn)對丸劑物質組溶出行為的可視和定量描述，發(fā)現(xiàn)不同丸劑的溶出行為存在差異性和相似性。

3.2.3 高效液相色譜法 高效液相色譜法作為中藥制劑質量檢測常用方法，專屬性強，靈敏度高，可用于單一成分[8，10，28]、多成分[57-60]和指紋圖譜全成分[44-46]的測定，其中指紋圖譜通過整體化學指紋的溶出動力學評價制劑質量，體現(xiàn)了中藥整體性的特色[61]。楊巖濤等[45]采用HPLC指紋圖譜法測定補陽還五單室滲透泵緩釋片的體外釋放度，將圖譜數(shù)據(jù)按出峰時間10 min 為間隔分段，按總量統(tǒng)計矩原理計算并評價成分間釋藥相似性，發(fā)現(xiàn)緩釋片可實現(xiàn)“整體受控、同步釋放”，同時探討超分子印跡模板在中藥不同成分整體同步釋放中的應用。

3.2.4 生物效應法 中藥制劑藥效通常是多組分協(xié)同作用的結果，反映其藥效作用的整體性，有學者提出采用生物效應法代替單個(類)或幾個(類)指標成分的檢測，從生物活性角度客觀評價制劑的溶出行為，生物效應檢測方法的選擇需遵循“相關性、重復性、靈敏性和適用性”的原則，此方法與制劑藥效作用相一致，但存在操作煩瑣和適用性等問題[47-50]。馬曉斐等[62]進行復方丹參片溶出度研究時，經實時細胞電子分析技術(RTCA) 實驗和CCK-8 實驗聯(lián)合篩選得到對制劑具有特定依賴性的H9C2 細胞作為檢測用細胞，并確定作用于細胞的合適藥效成分濃度范圍；將不同時間的溶出樣品作用于細胞，采用RTCA監(jiān)測細胞的動態(tài)變化，轉換成電信號細胞指數(shù)(CI)，得到時間劑量依賴性細胞反應曲線，通過CI值計算制劑的累積溶出率，進行數(shù)學模型擬合，與紫外分光光度法進行比較，發(fā)現(xiàn)兩種方法具有一定的相關性，溶出數(shù)據(jù)符合Weibull 模型，RTCA法的模型擬合相關性優(yōu)于紫外法。生物效應法在各個方面應用都只是一個美好的理想，真正用于生產檢驗的難度是很大的。任何生物效應法都只是中藥總效應的一個側面，是一種單一活性方向的生物效應。

3.2.5 其他技術 隨著檢測技術、新制劑的發(fā)展和制劑溶出規(guī)律及控制體系研究的需要，新技術不斷用于固體制劑溶出度的研究。梁蘭等[63]在黃柏煎煮提取過程，采用光譜成像技術測定在不同煎煮時間黃柏樣品的光譜圖像，根據(jù)熒光強度評價黃柏煎煮過程中活性成分的擴散溶出行為，該技術可推廣應用于緩、控釋制劑的釋藥行為、機理和控制體系的研究。近紅外透射光譜法[64]和拉曼光譜法[65]已用于化學藥制劑的溶出度研究。Ahme等[66]采用電位分析法監(jiān)測制劑中偽麻黃堿和布洛芬的溶出行為，此方法操作簡便，但易受其他成分干擾，多用于成分簡單的制劑測定，如測定成分復雜的中藥制劑，應結合化學計算學方法以消除干擾。

紫外成像技術可采集制劑如片劑、凝膠劑等溶出過程的圖像，觀察制劑表層溶解和溶蝕情況，結合藥物溶出數(shù)據(jù)，探討制劑釋藥機制[67]。采用同步輻射顯微CT可連續(xù)觀察釋藥過程中固體制劑的形態(tài)結構變化，探討制劑結構因素對藥物釋放的影響和釋藥機制[68]。固體制劑的釋藥機制和溶出影響因素的研究，可指導新劑型的設計。

4 中藥溶出度數(shù)據(jù)處理分析方法

中藥固體制劑溶出度測定相關數(shù)據(jù)的處理分析，可用于評價藥品質量一致性、多成分釋藥均衡性和藥物釋藥機制的探討等。

4.1 差異因子(f1)和相似因子(f2)法 作為非模型依賴法，通過計算f1值和f2值，可評價不同藥物的溶出行為一致性，也可用于中藥制劑不同成分間溶出同步性的比較，評價制劑中多成分釋藥的均衡性[8-9，27]。

其中n為取樣時間點個數(shù)，Rt和Tt分別為參比和試驗樣品在t時間的溶出數(shù)據(jù)。差異因子(f1)是計算兩條溶出曲線在每一時間點的差異，來衡量兩條曲線相對偏差的參數(shù)。f1實際上是溶出曲線上每個點的溶出度的相對平均偏差，是一個誤差值。相似因子(f2)是衡量兩條溶出曲線相似度的參數(shù)，通常f1值小于15或f2值大于50，則認為兩條溶出曲線具有相似性。相似因子(f2)法對差異限度要求過高，監(jiān)控溶出曲線一致性差別的效果特別明顯，易顯示溶出曲線的差異性。相似因子(f2)法對于多組分的中藥有很多不適應性，就是中藥用相似因子(f2)評價可能要求過高、過嚴格，按照中藥的特征性需要使用程度溶出度法。

4.2 溶出模型擬合法 采用不同數(shù)學模型(包括零級方程、一級方程、Weibull方程、Higuchi方程、Ritger-peppas方程等)對制劑溶出數(shù)據(jù)進行擬合，通過擬合優(yōu)度參數(shù)比較確定最優(yōu)模型，根據(jù)最優(yōu)模型參數(shù)如Weibull方程中T50和Td(分別為制劑中藥物溶出50%和63.2%的時間)等對不同溶出曲線的相似性進行比較，還可根據(jù)模型參數(shù)如Ritger-peppas模型中釋放參數(shù)n值大小推測制劑的藥物釋放機制[12，62，69-70]。

零級方程：Mt/M∞=kt

一級方程：ln(1-Mt/M∞)=-kt

Weibull方程：lnln[1/(1-Mt/M∞)]

=mln(t-τ)-lnt0

Higuchi方程：Mt/M∞=kt0.5

Ritger-peppas方程：Mt/M∞=ktn

其中Mt/M∞為制劑t時間的累積溶出百分率，k為常數(shù)，n為釋放參數(shù)。

4.3 Kalman濾波法 Kalman濾波法是基于經典的最優(yōu)化遞推估算法[71]，當中藥制劑中復雜藥效成分可視為同一物質組，并且各組分可實現(xiàn)同步釋放時，與紫外分光光度法聯(lián)用，對制劑中物質組進行定量分析[12，40-41，69，72]。吳素香等[40]測定桂枝茯苓丸的溶出行為，分別采用HPLC法測定肉桂酸、芍藥苷、丹皮酚3種有效成分和Kalman濾波-UV法測定物質組作為溶出檢測指標，發(fā)現(xiàn)丸劑有效成分與物質組的溶出相關性良好，物質組可代表制劑整體成分描述丸劑的釋藥特征。

4.4 中藥溶出度的定量指紋測定法 指紋圖譜用于中藥制劑溶出度研究時，通常采用指紋圖譜曲線下面積表示一定物質量下的響應總量，按譜量學方法對總成分進行定量分析，計算制劑中每個指紋成分和整體成分的溶出度，常用指紋圖譜有HPLC指紋圖譜和UV全波長指紋圖譜等[51-52，61，73]。孫林艷等[52]以小杯法，采用流動注射法(流速為0.5 mL·min-1)對20批復方兩面針含片的不同時間溶出液進行紫外掃描(波長190～400 nm)，以最后取樣時間的圖譜為基準，采用“中藥溶出紫外指紋圖譜定量相似度數(shù)字化評價系統(tǒng)3.0”軟件計算制劑溶出度，45 min時溶出度均超過70%。

孫國祥課題組[7，74]對全國14家以上廠家的復方甘草片進行了紫外全指紋溶出度測定，基于標準制劑結合定量指紋圖譜和多Q-markers的精準定量控制，提出在相同溶出試驗條件下，用不同批次固體制劑的全部溶出液的宏定性相似度Sm≥0.9和宏定量相似度70%≤Pm≤110%作為判定中藥溶出曲線的一致性的新方法和評價新標準，該方法收錄在“中藥主組分一致性數(shù)字化評價系統(tǒng)3.0”軟件中，考慮到大多數(shù)中藥成分具有紫外吸收的特性，監(jiān)控190～400 nm的全紫外吸收成分的溶出情況，可體現(xiàn)中藥整體成分的溶出狀態(tài)，并且操作簡便快捷，測定1個樣品的時間約1 min，為大量溶出數(shù)據(jù)的測定節(jié)約了寶貴時間，并可計算溶出曲線相似性因子f2，適用于化學藥和中藥固體制劑一致性評價中溶出度曲線相似性的計算。對于取液后的“補液法”和“棄液法”可對應采取不同的計算公式和校正處理方法。

在復方甘草片質量一致性評價中，選擇北京國藥工業(yè)集團有限公司的3批復方甘草片作為對照制劑，以水為溶出介質，評價廣州粵華制藥有限公司的3批申報制劑的溶出曲線的宏定性相似度均Sm≥0.90和宏定量相似度均70%≤Pm≤110%，分別為81.0%、75.8%和83.8%，據(jù)此，我們判定廣州粵華的復方甘草片在水中溶出曲線與北京國藥的溶出曲線相似，這個方法的好處是把被評價廠家的溶出情況給出一個程度溶出度Pm，它能詳細底揭示被評制劑的具體溶出情況(溶出藥效物質總量情況)。

4.5 組分權重系數(shù)法 根據(jù)中藥多成分的特點，有學者提出將制劑中各成分效應(如物質量、藥效等)與總效應之間的比值作為權重系數(shù)，對各成分的溶出曲線進行加權得到整合溶出曲線，表征制劑整體的溶出行為[23，75-76]。鄭娟等[75]采用HPLC法測定六味五靈片中五味子甲素、特女貞苷和連翹苷的溶出度，并根據(jù)各成分的質量權重得到制劑的整合溶出度，同時基于制劑溶出液對LX-2肝星狀細胞的抑制率得到制劑的生物效應溶出度，采用相似因子法對各單一成分和整合溶出度與生物效應溶出度進行比較，發(fā)現(xiàn)整合溶出度與生物效應溶出度相似性最好，可反映制劑的整體溶出特性。

5 結論

中藥固體制劑一致性評價的關鍵問題之一是溶出度的控制與測定，采用的方法應能評價中藥復雜樣品體系整體組分溶出的一致性，能夠考量制劑工藝的重復性和恒定性。中藥固體制劑在完成藥效總物質的恒定性和一致性控制后，關鍵問題應該是溶出度一致性控制的問題，因為溶出度直接關系到藥效的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性。中藥制劑藥效物質總量的一致性固然重要，但控制并不難，最難的應是溶出度的一致性控制，藥效物質的溶出一致性才是保證藥效一致性的必要基礎。中藥一致性評價的重點和難點應是溶出度控制，它是比總藥效物質控制更難的一個技術問題，也是更重要的關鍵一步。

溶出度作為固體制劑體外質量評價的重要指標應用日益廣泛，針對中藥藥效成分復雜多樣的特點，在溶出度研究過程中應注重整體性，物質組和全成分指紋圖譜法、生物效應法等技術的應用可實現(xiàn)中藥制劑整體溶出特性評價的要求，可根據(jù)藥效物質特性選擇相應的溶出檢測方法，同時有些問題還需進一步探討，如指紋圖譜法依據(jù)指紋峰進行溶出度評價，如何確立指紋峰？指紋峰對應物質是否與藥效作用相關等？需與中藥藥效物質基礎研究相結合。多學科交叉融合，如色譜技術、光譜成像技術、化學計量學、機械設備技術等，可提升中藥固體制劑溶出度的研究水平和應用價值，實現(xiàn)制劑溶出度快速在線檢測，探討制劑藥效成分的溶出機制和控制因素，保證現(xiàn)代中藥固體制劑的質量一致性和可控性。本文推薦使用紫外全指紋溶出度測定法，該法在我國第一個主要成分為中藥組分的復方甘草片質量一致性評價中獲得成功應用。