超聲技術(shù)評(píng)估妊娠宮頸在預(yù)測(cè)早產(chǎn)中的應(yīng)用進(jìn)展

黃穎敏（綜述） 陳智毅（審校）

早產(chǎn)是全球5 歲以下兒童死亡的第二大原因，目前已成為衡量一個(gè)國(guó)家的健康指標(biāo)之一。根據(jù)WHO 定義，早產(chǎn)是指妊娠＜37周分娩，其上限值全球統(tǒng)一，但因各國(guó)新生兒治療水平的差異，其下限值設(shè)定不同［1］，我國(guó)以妊娠滿(mǎn)28 周但不足37 周分娩作為早產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。宮頸是維持妊娠的重要解剖結(jié)構(gòu)，是妊娠中期產(chǎn)科監(jiān)測(cè)的重要部位。超聲具有無(wú)輻射、適用性廣及操作簡(jiǎn)便等優(yōu)勢(shì)，臨床通過(guò)評(píng)估宮頸作為預(yù)測(cè)早產(chǎn)的常用手段。本文就超聲技術(shù)評(píng)估妊娠宮頸在預(yù)測(cè)早產(chǎn)的應(yīng)用現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、經(jīng)陰道超聲檢查

應(yīng)用經(jīng)陰道超聲檢查測(cè)量宮頸長(zhǎng)度（cervical length，CL）是識(shí)別早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)孕婦的有效方法，其重復(fù)性高，觀察者內(nèi)部差異率可低至5%［2］。單獨(dú)CL預(yù)測(cè)早產(chǎn)具有實(shí)用性、無(wú)創(chuàng)性等優(yōu)勢(shì)，但其敏感性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低，目前各國(guó)學(xué)者研究通過(guò)聯(lián)合其他指標(biāo)如胎兒纖連蛋白（fetal fibronectin，F(xiàn)FN）、孕婦危險(xiǎn)因素以提高其預(yù)測(cè)早產(chǎn)的敏感性。

1.CL：CL 預(yù)測(cè)早產(chǎn)的特異性與選擇的閾值有關(guān)，CL 越短，預(yù)測(cè)早產(chǎn)的效能越好。研究［3］發(fā)現(xiàn)CL≤20 mm 預(yù)測(cè)妊娠≤34 周早產(chǎn)的特異性為99.9%；CL≤30 mm時(shí)特異性下降至90.1%；CL≤35 mm 時(shí)特異性進(jìn)一步下降至65.5%。由于CL 及其測(cè)量孕齡與早產(chǎn)存在相關(guān)性［4］，故CL聯(lián)合孕齡預(yù)測(cè)早產(chǎn)具有重要的臨床意義。雖然短CL 與早產(chǎn)的相關(guān)性研究主要在妊娠中期進(jìn)行［5-6］，但研究［7］表明妊娠早期測(cè)量CL 仍可發(fā)現(xiàn)部分具有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的孕婦。有學(xué)者［8］發(fā)現(xiàn)妊娠晚期測(cè)量CL 預(yù)測(cè)早產(chǎn)的效能較妊娠中期高（曲線(xiàn)下面積0.725 vs.0.610）。由于妊娠是一系列生理改變的動(dòng)態(tài)過(guò)程，應(yīng)用CL 的縱向改變不但可預(yù)測(cè)早產(chǎn)，還能表征不同早產(chǎn)類(lèi)型。不同早產(chǎn)表型的宮頸縮短速率相似，在早產(chǎn)誘發(fā)分娩前持續(xù)4 周以上或更長(zhǎng)時(shí)間［9］。因此，個(gè)體化評(píng)估整個(gè)妊娠期的CL 變化可提高其預(yù)測(cè)早產(chǎn)的能力和對(duì)早產(chǎn)過(guò)程的理解。此外，目前關(guān)于早產(chǎn)低風(fēng)險(xiǎn)孕婦是否進(jìn)行CL 普遍篩查也存在爭(zhēng)議。長(zhǎng)期以來(lái)，臨床醫(yī)師主要關(guān)注于識(shí)別和管理早產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)孕婦，但有研究［10］指出有早產(chǎn)史的孕婦中僅10%再次發(fā)生早產(chǎn)。雖然有學(xué)者［11］報(bào)道短CL 預(yù)測(cè)早產(chǎn)的準(zhǔn)確率僅55%，但當(dāng)具有早產(chǎn)高危因素的孕婦合并短CL 時(shí)，預(yù)測(cè)早產(chǎn)準(zhǔn)確率提高至69%。一項(xiàng)由163 例無(wú)早產(chǎn)史合并短CL 的低風(fēng)險(xiǎn)孕婦參與的回顧性研究［6］發(fā)現(xiàn)，該類(lèi)孕婦在妊娠＜24 周時(shí)發(fā)生宮頸擴(kuò)張或流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，且CL＜15 mm者約占半數(shù)，為CL 在15～25 mm 者的4 倍（42.5% vs.11.9%），提示根據(jù)CL 的梯度變化可對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行早產(chǎn)危險(xiǎn)分層。然而，在這些低風(fēng)險(xiǎn)人群中，短CL 者的早產(chǎn)發(fā)生率不高。有學(xué)者［12］發(fā)現(xiàn)CL＜15 mm 和CL 為10～20 mm 的孕婦早產(chǎn)發(fā)生率僅1.7%和2.3%?？紤]被篩查人群中短CL 的發(fā)生率、CL 識(shí)別早產(chǎn)的能力及早產(chǎn)診治的效果等均可影響CL 普遍篩查計(jì)劃預(yù)測(cè)早產(chǎn)的效能。雖然CL 預(yù)測(cè)早產(chǎn)的敏感性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值低，權(quán)衡早產(chǎn)代價(jià)與診治早產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)效益，臨床仍建議對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)孕婦進(jìn)行CL 普遍篩查以降低早產(chǎn)率［10］。

2.CL 聯(lián)合FFN：FFN 是在羊膜、蛻膜或滋養(yǎng)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白，其水平升高可能與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。臨床常以50 ng/ml 作為FFN 診斷早產(chǎn)的閾值。研究［13］發(fā)現(xiàn)CL 為 15～30 mm 時(shí)，F(xiàn)FN≥50 ng/ml 對(duì)胎膜完整且有早產(chǎn)癥狀孕婦的早產(chǎn)診斷具有重要價(jià)值。由此可見(jiàn)，短CL 的閾值設(shè)定可影響FFN 對(duì)預(yù)測(cè)早產(chǎn)的效能。然而，單獨(dú)FFN 作為有癥狀孕婦發(fā)生早產(chǎn)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)指標(biāo)，其價(jià)值有限。一項(xiàng)對(duì)有先兆流產(chǎn)癥狀的初產(chǎn)婦進(jìn)行的回顧性研究［14］發(fā)現(xiàn)，CL＜15 mm是妊娠＜37周或＜34 周早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素，而較高水平的 FFN（≥200 ng/ml）是14 d 或28 d 內(nèi)分娩的危險(xiǎn)因素。因此，F(xiàn)FN 作為預(yù)測(cè)分娩結(jié)局的指標(biāo)之一，主要參與預(yù)測(cè)近期內(nèi)分娩。與單一指標(biāo)相比，CL聯(lián)合FFN 可提高預(yù)測(cè)早產(chǎn)的效能。有研究［15］對(duì)105 例既往有早產(chǎn)病史的無(wú)癥狀孕婦進(jìn)行前瞻性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CL≤25 mm聯(lián)合FFN≥50 ng/ml 預(yù)測(cè)妊娠＜35 周分娩的敏感性63.6%，陰性預(yù)測(cè)值95.1%。但也有學(xué)者［16］對(duì)9410 例孕婦進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FN、CL及兩者聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測(cè)妊娠＜37周早產(chǎn)的受試者工作特征曲線(xiàn)的曲線(xiàn)下面積（AUC）分別為0.59、0.67、0.67，表明CL 聯(lián)合FFN 應(yīng)用并不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)早產(chǎn)。目前關(guān)于該主題的研究仍限于初步的觀察性探索，期待未來(lái)有高質(zhì)量的依據(jù)證明CL聯(lián)合FFN能提高預(yù)測(cè)早產(chǎn)的效能。

3.由CL、FFN 及危險(xiǎn)因素構(gòu)建的臨床輔助決策支持系統(tǒng)：為了提高早產(chǎn)的診斷準(zhǔn)確率，有學(xué)者［17-20］將CL、FFN 及危險(xiǎn)因素相結(jié)合研發(fā)精準(zhǔn)量化早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的臨床輔助決策支持系統(tǒng)，簡(jiǎn)稱(chēng)QUiPP，以提供近期在1、2、4周內(nèi)和妊娠＜30周、＜34周、＜37周分娩的個(gè)體化早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)百分率。與CL、FFN 等定量指標(biāo)相似，QUiPP 的診斷效能受風(fēng)險(xiǎn)閾值限制。Watson 等［17-18］在構(gòu)建QUiPP 過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，將7 d 內(nèi)分娩的風(fēng)險(xiǎn)閾值設(shè)定為1%、5%、10%時(shí)，可分別避免81.0%、89.4%、86.7%的干預(yù)率，故建議將7 d 內(nèi)分娩的風(fēng)險(xiǎn)閾值設(shè)為5%，作為合理實(shí)施干預(yù)早產(chǎn)措施的閾值，可使假陰性測(cè)試結(jié)果控制在假陽(yáng)性者的19 倍，以確保對(duì)早產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行管理。然而，QUiPP 基于閾值的有效性應(yīng)用得到部分學(xué)者的質(zhì)疑。Goodfellow 等［19］指出將CL 替換為風(fēng)險(xiǎn)閾值＞10%的QUiPP 作為治療早產(chǎn)的觸發(fā)條件，干預(yù)率將增加一倍（20%vs.42%），但該閾值未能有效避免過(guò)度治療，接受早產(chǎn)干預(yù)的孕婦近50%，且識(shí)別早產(chǎn)人群的效能較低，未足月胎膜早破或妊娠＜34 周早產(chǎn)的孕婦中仍有46%未能接受干預(yù)。為了提高QUiPP 的可靠性和通用性，有學(xué)者［20］在上述研究的基礎(chǔ)上創(chuàng)建了改良新版本。但關(guān)于不同群體是否適用、如何選擇監(jiān)測(cè)時(shí)機(jī)、探討最優(yōu)效能閾值等問(wèn)題仍有待大樣本、多中心數(shù)據(jù)研究進(jìn)一步分析。

二、超聲彈性成像技術(shù)

軟化是宮頸成熟的標(biāo)志，應(yīng)用超聲彈性成像技術(shù)檢測(cè)宮頸硬度變化可預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局。超聲彈性成像技術(shù)可提供組織硬度力學(xué)信息，表達(dá)直觀且可重復(fù)性高，可應(yīng)用于宮頸以探討妊娠期宮頸硬度變化、宮頸機(jī)能不全檢測(cè)、早產(chǎn)預(yù)測(cè)等。目前常用于測(cè)量宮頸的彈性成像技術(shù)主要有應(yīng)變彈性成像（strain elastography，SE）和剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）。

1.SE：評(píng)估對(duì)組織施加外力時(shí)的形變量，可用應(yīng)變率比值（strain ratio，SR）、彈性成像指數(shù)及彈性成像評(píng)分等進(jìn)行半定量評(píng)估。研究［21］指出 CL 與 SR 呈負(fù)相關(guān)，且前唇和宮頸管 SR 隨胎齡和bishop 評(píng)分的增加而明顯變小，而后唇SR 隨著胎次、孕婦年齡及體質(zhì)量的增加而明顯變大，證明不同部位的宮頸彈性應(yīng)變量與bishop 評(píng)分和其他母體因素顯著相關(guān)。這為探索早產(chǎn)病因、提高早產(chǎn)診斷準(zhǔn)確率提供了研究思路。雖然早產(chǎn)與宮頸彈性應(yīng)變量相關(guān)，但目前尚未建立SE 評(píng)估妊娠宮頸的標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估部位、檢測(cè)方法等仍未完全規(guī)范。既往研究［22-23］應(yīng)用SE探討了不同區(qū)域的宮頸硬度對(duì)預(yù)測(cè)早產(chǎn)的影響，但結(jié)論各不相同。Gesthuysen等［24］指出，應(yīng)變彈性成像指數(shù)和評(píng)分較CL在預(yù)測(cè)早產(chǎn)方面具有更高的潛力，其AUC 分別為0.8059、0.7716 及0.7631。且聯(lián)合所有宮頸彈性應(yīng)變量預(yù)測(cè)早產(chǎn)的效能較任一單個(gè)變量提高，其聯(lián)合AUC 為0.8987?；诔晱椥猿上窦夹g(shù)應(yīng)用于宮頸的優(yōu)越性，有學(xué)者［25］研發(fā)了多參數(shù)半定量應(yīng)變彈性成像技術(shù)——E-cervix，用于評(píng)估宮頸硬度以預(yù)測(cè)早產(chǎn)，其通過(guò)彈性圖像的不同顏色評(píng)估了宮頸形變量，自動(dòng)分析宮頸感興趣區(qū)域的CL 及多種可重復(fù)的彈性模量，該新技術(shù)的開(kāi)發(fā)應(yīng)用將有望提高早產(chǎn)診斷的準(zhǔn)確性和客觀性。

2.SWE：為無(wú)創(chuàng)獲取組織硬度信息的定量技術(shù)。應(yīng)用SWE可量化妊娠期宮頸硬度變化。研究［26］表明宮頸硬度變化量以近端軟化最為顯著，而遠(yuǎn)端變化最小。隨著妊娠進(jìn)展，宮頸剪切波速度（shear wave velocity，SWV）每周約降低4%，且沿著宮頸長(zhǎng)軸方向從近端到遠(yuǎn)端的宮頸SWV 存在空間梯度下降。SWE可客觀定量評(píng)估宮頸硬度，有助于增加臨床對(duì)預(yù)測(cè)早產(chǎn)的信心。一項(xiàng)前瞻性研究［27］發(fā)現(xiàn)，與CL比較，由SWE量化的宮頸硬度變化預(yù)測(cè)妊娠＜37周和＜34周早產(chǎn)的診斷效能分別提高4.5倍和21 倍；兩者聯(lián)合診斷效能分別提高18 倍和120 倍。加之SWV 的掃查方法和操作等因素并不影響其評(píng)估宮頸硬度的敏感性［28］，有望成為預(yù)測(cè)早產(chǎn)的新方法，但仍需繼續(xù)完善標(biāo)準(zhǔn)化操作流程和明確不同群體在不同妊娠時(shí)期的參考值范圍。

三、超聲組織定征

超聲組織定征是探討組織聲學(xué)特性與病理關(guān)系的無(wú)創(chuàng)性超聲檢測(cè)技術(shù)，檢查內(nèi)容包括聲衰減、背向散射、組織硬度和回聲強(qiáng)度等，還可采用測(cè)量超聲參數(shù)（聲速、衰減和散射）與組織成分對(duì)照等進(jìn)行組織定征研究。通過(guò)獲取宮頸組織異質(zhì)性和微結(jié)構(gòu)變化等信息，探討宮頸重塑與宮頸組織成分的聯(lián)系。宮頸細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白對(duì)宮頸重塑起關(guān)鍵作用，而反向散射和衰減參數(shù)可定量表征宮頸膠原蛋白和水合作用，可作為宮頸重塑的潛在生物學(xué)標(biāo)記，有望應(yīng)用于臨床預(yù)測(cè)早產(chǎn)［29］。在宮頸結(jié)構(gòu)和功能的研究中，宮頸口附近環(huán)形分布的平滑肌易被忽略，但其對(duì)妊娠的維持也有一定作用。Santoso 等［30］研究發(fā)現(xiàn)宮頸平滑肌細(xì)胞收縮與有效散射體直徑相關(guān)。然而，目前關(guān)于宮頸平滑肌細(xì)胞收縮等相關(guān)問(wèn)題仍未解決，如孕婦宮頸平滑肌細(xì)胞是否收縮，以及異常收縮是否與早產(chǎn)或產(chǎn)后并發(fā)癥相關(guān)等。此外，基于超聲的粘彈性成像已作為常規(guī)超聲的補(bǔ)充手段，提供了更多有關(guān)宮頸的生物力學(xué)特性信息；光聲成像提供組織功能和分子信息，也顯示出巨大的診斷潛力，已有學(xué)者［31］將超聲、粘彈性成像及光聲成像配對(duì)使用形成多模態(tài)成像系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)宮頸組織結(jié)構(gòu)與功能的信息互補(bǔ)。超聲組織定征技術(shù)可增加宮頸結(jié)構(gòu)與功能的認(rèn)識(shí)，可促進(jìn)該領(lǐng)域的分子水平研究，為預(yù)防早產(chǎn)提供新的探索思路。

四、宮頸紋理分析

定量紋理分析已被證明可在妊娠期從宮頸超聲圖像中提取宮頸異質(zhì)性信息，用于預(yù)測(cè)胎齡和早產(chǎn)［31］。該方法在預(yù)測(cè)早產(chǎn)方面顯示出較高的敏感性，雖然尚未經(jīng)過(guò)大規(guī)模數(shù)據(jù)驗(yàn)證，但將其作為定量監(jiān)測(cè)宮頸成熟的臨床工具仍值得期待。

五、小結(jié)與展望

綜上所述，誘發(fā)早產(chǎn)的因素很多，且不同類(lèi)型的早產(chǎn)表型各異。多種病理生理改變均可導(dǎo)致宮頸重塑的早產(chǎn)終末共同途徑，故了解由不同途徑導(dǎo)致早產(chǎn)發(fā)生的上游信息對(duì)防治早產(chǎn)具有重要價(jià)值。獲取病因信息的精準(zhǔn)診斷及多種不同性質(zhì)指標(biāo)綜合預(yù)測(cè)早產(chǎn)將是未來(lái)診斷早產(chǎn)的發(fā)展方向，不斷進(jìn)步的超聲技術(shù)將有助于提高評(píng)估早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的診斷準(zhǔn)確性，對(duì)探索、明確早產(chǎn)發(fā)病機(jī)制具有推動(dòng)作用，有助于實(shí)現(xiàn)早產(chǎn)個(gè)體化精準(zhǔn)防治。