自發(fā)性腦出血后遠隔機能障礙的發(fā)病機制及其磁共振檢測技術的研究進展

張清華，閆呈新

山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院影像科，山東泰安271000

遠隔機能障礙又稱為神經(jīng)機能聯(lián)系不能，指腦內某一區(qū)域的局灶損傷引起興奮性傳出沖動障礙，導致病灶的遠隔區(qū)域的血流量、代謝、機能等發(fā)生變化，出現(xiàn)神經(jīng)機能過度興奮或抑制的現(xiàn)象，表現(xiàn)為與原發(fā)病灶不符的臨床癥狀和神經(jīng)定位體征，影像學上出現(xiàn)遠隔部位局部組織的血流量降低或代謝異常［1］。1980年 Baron等［2］應用正電子發(fā)射斷層成像（PET）技術對單側幕上腦卒中進行研究，發(fā)現(xiàn)對側小腦半球腦血流量（CBF）和腦氧代謝率（CMRO2）明顯降低，證實了單側慕上腦損傷后遠隔機能障礙的存在。遠隔機能障礙的主要分型有同側半球聯(lián)系不能、交叉性小腦功能聯(lián)系不能（CCD）、鏡像遠隔機能障礙等［3］。近年來，隨著影像學技術的發(fā)展，尤其是腦功能性磁共振（MRI）成像的應用，為腦損傷后遠隔部位機能障礙的活體研究提供了簡便、快捷的無創(chuàng)性手段，相關研究報道也逐漸增多。現(xiàn)就腦出血后遠隔部位機能障礙的發(fā)生機制及MRI相關研究進展予以綜述。

1 腦出血后遠隔機能障礙發(fā)生機制

腦出血后遠隔機能障礙發(fā)生機制尚不明確，可能與遠隔部位腦組織損傷、血流及代謝改變、神經(jīng)元損傷、神經(jīng)傳導通路中斷以及卒中后全腦炎等有關。

1.1 遠隔部位腦組織損傷 腦出血后凝血級聯(lián)反應被激活，在蛋白水解酶的誘導下血腦屏障被破壞［4-6］，同時血腫成分釋放鐵離子、血紅素、自由基、血漿蛋白等降解產物，啟動細胞凋亡程序，使腦細胞壞死、腦血管通透性增加，降解產物可滲透到周圍腦組織引起損傷。呂田明等［7］在構建腦出血動物模型試驗中發(fā)現(xiàn)血腫遠隔部位存在被標記的紅細胞，提出“管涌現(xiàn)象”，即血腫及其周圍的毒性物質順著壓力差沿著神經(jīng)及血管周圍間隙到達病灶遠端，造成遠隔部位的腦組織損傷。

1.2 遠隔部位血流及代謝改變 在腦出血急性期，顱內壓迅速升高，反饋機制被激活，為保護腦組織不受損，腦局部灌注減低，引起繼發(fā)性腦血流自動調節(jié)功能障礙，腦整體血流量以及代謝底物的輸送減少［8］。

1.3 遠隔部位神經(jīng)元損傷 Shi等［9］構建小鼠腦出血膠原酶模型研究遲發(fā)性認知功能受損機制時發(fā)現(xiàn)，腦出血小鼠同側海馬CA1神經(jīng)元遠端樹突長度顯著縮短，神經(jīng)元樹突棘密度降低，突觸可塑性降低。這種改變在同側及對側大腦半球也可以觀察到，證實了局部腦出血后遠隔部位神經(jīng)元細胞的數(shù)量減少，同時突觸數(shù)目減少、長度縮短，神經(jīng)細胞之間的電信號和化學信號的傳遞減弱，進一步導致遠隔部位功能障礙［10-11］。

1.4 神經(jīng)傳導通路中斷 根據(jù)遠隔部位損傷定義可知，出血部位與受累遠隔部位有一定的神經(jīng)纖維傳導聯(lián)系。1850年，Augustus Waller首次描述了局部病變后與之有神經(jīng)纖維聯(lián)系的（如皮質脊髓束）遠端腦區(qū)神經(jīng)軸突和髓鞘破壞，即沃勒氏變性（WD），與彌散能力下降相關［12-13］。2005年Kim等［14］對22例大腦半球慢性腦卒中患者進行了磁共振的彌散張量成像（DTI）和18F-FDG-PET研究，證實了CCD的發(fā)生與皮質-橋腦-小腦通路的中斷有關。Mun等［15］分別測量腦出血灶同側及對側軀體感覺皮質的誘發(fā)電位，發(fā)現(xiàn)腦出血后雙側軀體感覺皮質的誘發(fā)電位振幅均降低，同時對腦出血實驗動物分組測量，進一步證實了局部腦出血時對側未受傷的軀體感覺皮層發(fā)生電生理抑制是由胼胝體半球間連接介導的，解釋了鏡像遠隔機能障礙的發(fā)生是由于半球間聯(lián)系纖維通路胼胝體的中斷導致的。

1.5 卒中后全腦炎 腦卒中后神經(jīng)元細胞死亡和損傷相關分子模式等因子釋放，除腦損傷局灶性炎癥，全腦其他部位炎性因子的浸潤激活，稱為全腦炎［16］。2019年Shi等［9］在小鼠腦出血膠原酶模型研究中發(fā)現(xiàn)，腦出血后5周，對側和同側大腦半球可觀察到小膠質細胞積聚、外周免疫細胞浸潤和活性氧生成，證實在遠離受損區(qū)域的其他部位存在炎癥反應。這種全腦性炎癥以神經(jīng)炎為特征，發(fā)生在遠離原發(fā)損傷的地方，會產生慢性持續(xù)的臨床癥狀。

2 MRI技術在遠隔機能障礙應用中的研究進展

遠隔機能障礙一般采用PET和SPECT檢查技術，通過測量局部腦血流量、攝氧分數(shù)及腦葡萄糖代謝率等的變化做出診斷。這兩種檢查對腦血流灌注和局部代謝變化較為敏感，被認為是檢測血流灌注的“金標準”［17］。但這兩種成像方式成本高、費用高、空間分辨率不高，而且具有輻射性等缺點，使其在臨床應用上受到了一定的限制。隨著MRI成像技術的發(fā)展和應用的普及，為遠隔機能障礙的研究提供了可靠的技術手段。

2.1 磁共振腦灌注（MRP）技術 MRP技術主要采用外源性示蹤劑（最常見的是基于釓的靜脈造影劑），如動態(tài)磁敏感對比增強（DSC）；內源性示蹤劑，如動脈自旋標記（ASL）；體素內不相干運動（IVIM）三種方法。三種方法能夠定量提供腦組織微循環(huán)信息、評價腦灌注情況、觀察幕上腦損傷后全腦血流的變化［18］。在遠隔機能聯(lián)系不能的研究中，ASL的應用研究相對較多，其余兩種成像方式在腦出血遠隔障礙的研究中甚少。

2.1.1 動態(tài)磁敏感對比增強灌注成像（DSCPWI） DSC-PWI使用以T2*為主的序列，利用順磁性對比劑能夠縮短局部磁場周圍組織的T2*時間的效應，通過時間-信號強度曲線可以計算出多種反映灌注信息的相對定量參數(shù)。Sakoh等［20］對急性腦卒中的豬腦血流量進行測量時，發(fā)現(xiàn)PWI與SPECT獲得的CBF值具有很好的一致性，認為是檢測遠隔機能障礙的可靠方法。DSC-PWI雖無電離輻射，但需靜脈注射對比劑，有引發(fā)腎源性系統(tǒng)性纖維化的風險。

2.1.2 ASL ASL不需要注射對比劑就可以進行局部腦組織血流量測定［19］，具有非侵襲性，并且可以重復測量腦灌注信息。有學者對32例志愿者行ASL及DSC檢查，分別測量腦組織血流灌注值發(fā)現(xiàn)兩者在評估腦血流量和血容量時具有較高一致性，可準確評估腦灌注情況，與DSC圖像相比，ASL圖像磁敏感偽影明顯減少［21］。2015年Noguchi等［22］采用ASL-MRI檢測39例腦出血患者急性期和亞急性期雙側大腦、小腦半球和各腦葉腦血流值，結果發(fā)現(xiàn)亞急性期對側小腦血流量均降低，符合CCD診斷。同時殼核出血患者的同側額葉及丘腦血流低灌注，丘腦出血患者同側豆狀核、顳葉、頂葉血流低灌注，證實了腦出血患者的遠隔部位功能異常，表明ASL-MRI對腦出血遠隔部位血流灌注的敏感性。ASL的不足點是定量測量的參數(shù)單一且單個序列掃描時間相對較長，對病情危重及意識障礙腦出血患者而言不易堅持。

2.1.3 IVIM IVIM是在擴散加權成像（DWI）技術上發(fā)展起來的多b值DWI成像技術，可以在CO2和O2誘導血管擴張或收縮后逐步監(jiān)測腦血流變化。通過統(tǒng)計微循環(huán)內水分子擴散運動與MRI信號之間的關系，將其量化為假性擴散系數(shù)（D*）、真性擴散系數(shù)（D）、灌注分數(shù)（f）三種參數(shù)。2019年Wang等［23］對39例亞急性缺血性腦卒中患者行IVIM、ASL及SPECT掃描，結果顯示D*不對稱指數(shù)（AID*）與ASL及SPECT測量的CBF不對稱指數(shù)（AICBF）分別有統(tǒng)計學意義上的相關性，表明CCD可以通過對側小腦的D*值較同側小腦的D*值降低來診斷。目前IVIM成像研究還存在許多不足如b值選取無統(tǒng)一標準、腦實質的f值有可能受腦脊液影響、年齡及腦血流量差異也會導致腦組織D*值改變等［24］。因此IVIM成像技術在腦出血CCD研究中的應用有待提高。

2.2 擴散加權成像/表觀彌散系數(shù)（DWI/ADC）DWI/ADC值是一種無創(chuàng)評價腦組織內水分子擴散活動的成像方法，將水分子運動與病理生理改變結合，可以評價微觀結構的損傷并反映腦組織的灌注情況［25］。能早期發(fā)現(xiàn)遠隔部位缺血性的損傷，對急性缺血性病變的識別具有較高的準確性（靈敏度88%～100%，特異性95%～100%）、成像速度快、非侵入性，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷中已得到較廣泛應用。研究發(fā)現(xiàn)，在遠離血腫的腦出血患者中，DWI發(fā)現(xiàn)了11.1%～41%的彌散受限病變［26］。但DWI圖像通常主觀地評估區(qū)域信號的增加或減少，在定量的科學研究中較少應用。ADC圖是重建表觀擴散系數(shù)的圖像映射，對感興趣區(qū)域分析進行客觀的數(shù)值評估，不僅可以定量和可重復地評估異常信號區(qū)域的擴散變化，也可以評估正常信號區(qū)域的擴散變化［27］。閆呈新等［28］運用3D-ASL技術對42例幕上腦梗死伴有遠隔小腦交叉性功能不全的患者進行對側小腦血流量檢測，發(fā)現(xiàn)ADC值和CBF值具有良好相關性，可早期定量地評估小腦半球低灌注程度，判定有無CCD的發(fā)生，是一種高效評價CCD現(xiàn)象的方法。

2.3 磁共振彌散張量擴散技術（DTI） DTI利用組織內水分子的擴散生成圖像，可以提供有關腦白質損傷程度和結構的信息，在預測腦腫瘤患者預后方面的作用已經(jīng)得到了廣泛的研究。通過分析圖像，可視化白質纖維束，對局部腦損傷的繼發(fā)性損害程度進行精確量化，常用指標有平均擴散系數(shù)、分數(shù)各向異性（FA）、軸向擴散系數(shù)和徑向擴散系數(shù)［29］。其中FA值是評價皮層下神經(jīng)結構完整性最有用的指標之一。Yoshioka等［30］對基底節(jié)區(qū)腦出血患者在不同時間進行遠離血腫的大腦腳進行FA值及ADC值測量，結果顯示FA值降低，且在2周后大腦腳出現(xiàn)了FA值降低所提示的神經(jīng)退行性變，且FA值與運動預后有相關性，肯定了DTI技術在早期判斷遠隔部位損傷及預測患者預后的價值。Fan等［31］采用DTI檢測14只實驗性腦出血大鼠對側和同側黑質（SN）和椎體束（PY）的縱向變化，DTI最終顯示了腦出血后早期雙側SN和PY的變化，且同側參數(shù)的演變與組織學結果相關，這些結果支持在ICH的臨床中使用定量多參數(shù)DTI評估SN和PY損傷。DTI對于白質纖維束的成像使纖維素完整性及走形可視化，同時提供定量參數(shù)。但目前DTI技術主要用于患者運動預后評估，而對于遠隔部位損傷的評估預測臨床研究較少。

2.4 血氧水平依賴性腦功能（BOLD-CVR） BOLD效應是基于神經(jīng)元功能活動產生的含氧和脫氧血紅蛋白相對濃度變化導致局部磁場性質變化，創(chuàng)建“功能性”T2加權圖像的原理。與ASL-MRI一樣都使用內源性示蹤劑，是完全無創(chuàng)的，較容易獲得，與ASL相比有更高的信噪比和更高的時間分辨率。2018年Seb?k等［32］對25例腦卒中患者同時進行BOLD-CVR和PET檢查。通過PET測定CCD患者腦不對稱指數(shù)，并與BOLD-CVR進行比較，結果顯示兩者敏感性相似。因此BOLD-CVR可以用于遠隔部位機能聯(lián)系不能的早期檢測。但是，BOLD效應源于CBF、腦血容量（CBV）和耗氧量變化之間錯綜復雜的相互作用，其信號本質上是復合的，因此研究的結論本質上主要是定性的［33］，在定量研究方面應用較少。

2.5 磁共振波譜成像（MRS） MRS利用MRI現(xiàn)象和化學位移作用進行特定原子核及其化合物定量分析，得到人腦較明顯的頻譜波峰。如，N-乙酰天門冬氨酸（NAA）是神經(jīng)元的標志物；膽堿（Cho）反應細胞膜的更新狀態(tài)，升高提示細胞更新加快；肌酸（Cr）降低代表代謝增加，增加代表代謝降低［34］。孫麗等［35］運用多模態(tài)MRI對35例腦卒中后失語患者分析其語言功能區(qū)的血流量及代謝改變，發(fā)現(xiàn)病灶同側語言功能區(qū)NAA及Cho較對側降低，出現(xiàn)乳酸（Lac）峰，呈低灌注、低代謝狀態(tài)。MRS是一種檢測活體細胞代謝水平的非侵入性技術，能夠檢測人體組織器官代謝變化，但在研究腦出血后遠隔機能障礙方面應用較少，缺乏特異性。

綜上所述，遠隔機能障礙是局部腦損傷后的繼發(fā)性損害，對患者功能恢復及預后有重要影響。臨床研究發(fā)現(xiàn)，多種影像檢查均可證實遠隔機能障礙的存在，對遠隔障礙的存在及預后單一MRI技術及參數(shù)較難提供完整線索，未來多模態(tài)MRI成像技術聯(lián)合的應用將提高對該病的診斷，為臨床治療和預后評估提供依據(jù)。