肝肺綜合征診治的若干問(wèn)題

何權(quán)瀛

肝肺綜合征(HPS)是指在不合并心肺疾病情況下，慢性肝臟疾病和(或)門脈高壓引起廣泛肺血管擴(kuò)張和氧合功能異常導(dǎo)致低氧血癥為主的相關(guān)臨床癥狀和一系列病理生理改變，臨床上以肝功能不全、肺血管擴(kuò)張、進(jìn)行性呼吸困難和低氧血癥為主要表現(xiàn)，常具有慢性肝病、肺血管擴(kuò)張和低氧血癥三聯(lián)征。1977年Kennedy等[1]報(bào)道了1例酒精性肝病患者門體靜脈分流后出現(xiàn)呼吸困難和低氧血癥，提出HPS的概念。1988年Eriksoh提出將肝硬化患者伴肺內(nèi)分流和肺內(nèi)灌注障礙發(fā)生的低氧血癥命名為“肝肺綜合征”，確定了臨床HPS的診斷。本文對(duì)HPS的患病率、病因、病理生理改變、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷和治療等進(jìn)行介紹。

一、HPS的患病率

HPS是嚴(yán)重肝臟疾病使肺血管擴(kuò)張(IPVD)和動(dòng)靜脈分流導(dǎo)致氣體交換異常引起的以低氧血癥及相關(guān)癥狀和體征為臨床表現(xiàn)的綜合征。其中動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)<70 mmHg是確診HPS的主要依據(jù)。不同文獻(xiàn)對(duì)HPS患病率的報(bào)告結(jié)果并不一致，終末期肝臟疾病成人患者HPS的發(fā)病率為4%～47%[2]，在所有肝硬化患者中HPS的患病率為20%[3]，而其他文獻(xiàn)報(bào)道的HPS患病率為10%～17%[4]。肝硬化需行肝移植評(píng)估的患者中HPS患病率約為5%～30%[5]，而在接受肝移植的患者中HPS患病率為20%～30%[3]。

二、HPS的病因

HPS常見于肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化、壞死后肝硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化、非硬化性門脈高壓(門靜脈血栓、先天性肝纖維變性及Budd-Chiari綜合征)、急、慢性肝炎、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、Wilson病和酪氨酸血癥等。各種原因所導(dǎo)致的肝硬化是HPS最常見的病因，而非硬化性門脈高壓甚至急慢性肝炎中也有HPS的報(bào)道，表明肝病病因與疾病的進(jìn)展并不是HPS發(fā)生的必需因素，HPS患者肺病變的發(fā)生或許是肝功能不全引起的全身血液循環(huán)障礙在肺部的表現(xiàn)[6]。

三、HPS的病理生理改變

1.肺血管擴(kuò)張：雖然HPS的原發(fā)疾病表現(xiàn)不一，但I(xiàn)PVD是HPS共同的病理生理過(guò)程,主要表現(xiàn)為彌漫性毛細(xì)血管擴(kuò)張及動(dòng)靜脈交通支形成。正常的肺毛細(xì)血管徑由8～15 μm擴(kuò)張至15～500 μm，同時(shí)擴(kuò)張的毛細(xì)血管數(shù)量明顯增加，結(jié)果導(dǎo)致肺泡通氣量/肺血流量(VA/Q)比例失調(diào)、肺彌散功能障礙和肺內(nèi)動(dòng)靜脈分流。一些HPS患者還可建立食管-冠狀動(dòng)脈門靜脈系統(tǒng)與肺循環(huán)系統(tǒng)的肺外靜脈交通支，部分HPS患者的肺內(nèi)動(dòng)脈高壓可能與肺血管擴(kuò)張及動(dòng)靜脈分流使肺內(nèi)血容量增加、門-肺靜脈分流使肺淤血或肺栓塞有關(guān)。HPS患者大多處于循環(huán)高動(dòng)力狀態(tài)，其心排出量增加、肺血管阻力降低，而肺動(dòng)脈壓正?；蛏?。

2.肺血管擴(kuò)張發(fā)生機(jī)制：研究表明IPVD形成與多種血管活性物質(zhì)有關(guān)[7]，如內(nèi)皮素(ET)、一氧化氮(NO)、心房利鈉肽、P物質(zhì)、前列腺素、雌激素、腫瘤壞死因子(TNF)等未經(jīng)肝臟代謝進(jìn)入體循環(huán)造成肺血管擴(kuò)張。相關(guān)研究顯示，HPS患者呼出氣中NO水平升高,而他們接受肝移植后NO水平恢復(fù)正常[8]。肺內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)活性增高誘導(dǎo)肺產(chǎn)生過(guò)多NO使肺血管異常擴(kuò)張導(dǎo)致HPS發(fā)生[11]。研究還發(fā)現(xiàn),肝臟產(chǎn)生的ET-1未經(jīng)肝臟代謝釋放入血，在肺部通過(guò)內(nèi)皮素B(ETB)受體誘導(dǎo)肺血管eNOS表達(dá)增高，引起NO增高性肺血管擴(kuò)張[10]。Sztrymf等[11]認(rèn)為發(fā)生HPS時(shí)肝臟功能障礙使腸道細(xì)菌內(nèi)毒素清除障礙導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥,肺血管內(nèi)巨噬細(xì)胞激活,產(chǎn)生促炎因子如TNF-α進(jìn)而激活iNOS使NO生成增加。動(dòng)物模型研究提示，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)介導(dǎo)的血管生成是HPS發(fā)生的另一重要機(jī)制[12]。肺內(nèi)單核巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的環(huán)狀趨化因子配體-1(CX3CL1)和趨化因子受體-1(CX3CR1)表達(dá)水平增高，CX3CL1通過(guò)CX3CR1調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞聚集、VEGFA激活，促進(jìn)血管生成。Lee等[13]發(fā)現(xiàn)VEGFA通過(guò)激活PI3K/eNOS信號(hào)通路調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖活化，催化NO產(chǎn)生，調(diào)節(jié)正常和病理性血管生成。此外，ET-1誘導(dǎo)CX3CL1/CX3CR1 mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)增加，說(shuō)明與ET-1和巨噬細(xì)胞聚集及血管生成相關(guān)[14]。研究發(fā)現(xiàn)，肺血管新生可能是導(dǎo)致HPS發(fā)生的又一重要機(jī)制，腸道細(xì)菌易位、肝功能障礙導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，募集單核細(xì)胞和活化的巨噬細(xì)胞至肺，與TNF-α等炎癥因子共同激活VEGF信號(hào)通路，促進(jìn)肺血管生成[15]。此外，Raevens等[16]研究表明肺部產(chǎn)生過(guò)多促血管生成胎盤生長(zhǎng)因子也與HPS發(fā)病密切相關(guān)。

四、HPS的發(fā)病機(jī)制

生理狀態(tài)下，肺內(nèi)存在解剖分流和生理分流，通常僅占心輸出量的2%～3%，HPS時(shí)肺內(nèi)分流量增加，可達(dá)到心輸出量的7.2%～31.5%，這是由于肺內(nèi)擴(kuò)張血管因子增多，肺血管擴(kuò)張同時(shí)，毛細(xì)血管前交通支開放，動(dòng)靜脈出現(xiàn)分流，呈現(xiàn)蜘蛛狀毛細(xì)血管叢，并延伸至毛細(xì)血管床的遠(yuǎn)端，這種分流可使VA/Q比例失調(diào)，肺泡動(dòng)脈氧分壓差增大導(dǎo)致低氧血癥。發(fā)生HPS時(shí)肺血管擴(kuò)張，肺毛細(xì)血管直徑由8～15 μm擴(kuò)張至15～500 μm，導(dǎo)致VA/Q比例失調(diào)、動(dòng)脈氧合功能障礙及彌散功能障礙。

1.VA/Q比例失調(diào)：(1)肺內(nèi)動(dòng)靜脈解剖分流(VA/Q=0)：慢性肝病患者肺動(dòng)靜脈間存在直接交通支，甚至比擴(kuò)張的毛細(xì)血管更多，血液流經(jīng)肺時(shí)通過(guò)這些交通支導(dǎo)致其未得到充分氧合，引起低氧血癥，通常吸氧后無(wú)法糾正；(2)肺內(nèi)功能性分流(VA/Q<0.8):IPVD是功能性分流的解剖學(xué)基礎(chǔ)，血管擴(kuò)張使血流量明顯增加，VA/Q下降，血流未得到充分氧合導(dǎo)致血氧降低。功能性分流導(dǎo)致的低氧血癥為體位性缺氧，直立位時(shí)重力作用導(dǎo)致肺下部血流增加，而肺泡通氣未相應(yīng)增加導(dǎo)致VA/Q比例更低；(3)肺內(nèi)氧合不充分：HPS患者高排低阻的高循環(huán)動(dòng)力狀態(tài)使血液快速通過(guò)肺毛細(xì)血管床，氧合時(shí)間變短，血液未能充分氧合;(4)肺外分流：門-肺靜脈分流，門靜脈血液經(jīng)食管靜脈至冠狀靜脈匯入肺靜脈;(5)肺動(dòng)脈高壓：肺內(nèi)外動(dòng)-靜脈分流、門-肺靜脈分流等肝-肺之間復(fù)雜的血管網(wǎng)及慢性肝臟病的高循環(huán)動(dòng)力狀態(tài)使HPS患者最終發(fā)展為肺動(dòng)脈高壓。

2.氧合功能障礙：肺內(nèi)外解剖和功能性分流使動(dòng)脈氧合功能障礙，出現(xiàn)缺氧表現(xiàn)如低氧血癥、發(fā)紺、胸悶及杵狀指等。

3.彌散障礙：肺血管擴(kuò)張、肺間質(zhì)水腫、肺纖維化等使呼吸膜厚度增加，肺泡與血紅蛋白彌散距離增大。

五、HPS的臨床癥狀和體征

HPS臨床表現(xiàn)包括慢性肝病和呼吸系統(tǒng)改變。肝臟疾病的臨床表現(xiàn)包括惡心、厭食油膩、食欲差、肝病面容、乏力易疲勞、肝臟腫大、門靜脈高壓、肝功能異常、蜘蛛痣及肝掌、消化道出血、腹腔積液、腹壁或食管靜脈曲張。有研究表明，HPS的發(fā)生與肝病病因和程度無(wú)直接相關(guān)性，與食管靜脈曲張和蜘蛛痣密切相關(guān)[17]。呼吸系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)中，最常見及特征性表現(xiàn)為直立位呼吸困難和低氧血癥，由肺基底部血管擴(kuò)張使肺部分流異常所致。早期多無(wú)明顯肺部癥狀，起病緩慢，隨病情發(fā)展出現(xiàn)胸悶、氣促、發(fā)紺、呼吸困難及低氧血癥，活動(dòng)后加重，25%的HPS患者出現(xiàn)直立性呼吸困難，改為平臥位后呼吸困難減輕、PaO2上升，為本病特征之一。HPS患者PaO2平均每年下降5.2 mmHg[18],從出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀到確診HPS的平均時(shí)間為2.7年。長(zhǎng)期缺氧患者可見肺性骨關(guān)節(jié)病及杵狀指等。缺氧嚴(yán)重者可引起腦水腫及暈厥，并加重肝臟損害，使肝病進(jìn)一步發(fā)展惡化。晚期患者靜息狀態(tài)即可出現(xiàn)呼吸困難。多數(shù)HPS患者肝病程度分級(jí)為Child-Pugh C級(jí)，但肝功能指標(biāo)中ALT、AST、血清膽紅素、白蛋白、凝血酶原時(shí)間等與HPS嚴(yán)重程度均無(wú)明顯相關(guān)性。

六、HPS的提示診斷線索

1.不明原因的低氧血癥患者體格檢查時(shí)如發(fā)現(xiàn)蜘蛛痣及杵狀指時(shí)，應(yīng)高度警惕HPS。

2.直立性呼吸困難或低氧血癥，即患者由仰臥位變?yōu)橹绷⑽粫r(shí)，出現(xiàn)呼吸困難或呼吸困難加重[肺泡氣氧分壓(PAO2)下降>5%或>4 mmHg]。

3.慢性肝病患者出現(xiàn)呼吸困難、紫紺、蜘蛛痣及杵狀指時(shí)，應(yīng)考慮HPS，應(yīng)進(jìn)行脈搏血氧飽和度(SpO2)及動(dòng)脈血?dú)夥治觥?/p>

4.HPS患者由于低氧血癥會(huì)引發(fā)紅細(xì)胞增多，但肝硬化患者中常常出現(xiàn)紅細(xì)胞減少，因此，如果肝硬化患者紅細(xì)胞水平不低或輕度升高時(shí)應(yīng)懷疑該病[19]。

5.對(duì)于PaO2<70 mmHg的肝硬化患者，SpO2<96%作為閾值篩查HPS具有較高的敏感度(100%)和特異度(88%)及成本效益[20]。

七、HPS的診斷

1.診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在慢性肝病(慢性活動(dòng)性肝炎、Budd-Chiari綜合征、酒精性肝硬化、壞死后肝硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化等)，伴或不伴門靜脈高壓和嚴(yán)重肝功能障礙；(2)除外原發(fā)性心肺疾病，可行99锝白蛋白大聚體(99TCm-MAA)肺外靜脈放射性同位素標(biāo)記物掃描或超聲心動(dòng)圖檢查確診有無(wú)HPS；(3)有直立位低氧血癥(PaO2<70 mmHg)或肺泡-動(dòng)脈氧分壓差[P(A-a)O2]>15 mmHg[年齡>64歲患者P(A-a)O2>20 mmHg]、發(fā)紺、氣短、伴或不伴平臥呼吸；(4)肺氣體交換異常，伴或不伴低氧血癥，但P(A-a)O2升高[P(A-a)O2>15 mmHg]；(5)經(jīng)99TCm-MAA肺外靜脈放射性同位素標(biāo)記物掃描或?qū)Ρ仍鰪?qiáng)超聲心動(dòng)圖陽(yáng)性證實(shí)肺血管擴(kuò)張，尤其是肺基底部[21]。

2.嚴(yán)重程度分級(jí)：HPS的嚴(yán)重程度分級(jí)由低氧血癥程度決定，歐洲呼吸學(xué)會(huì)提出PAO2≥80 mmHg為輕度，60 mmHg≤PAO2<80 mmHg為中度，50 mmHg≤PAO2<60 mmHg為重度，PAO2<50 mmHg為極重度。

3.實(shí)驗(yàn)室檢查：(1)動(dòng)脈血?dú)夥治觯貉芯勘砻?，測(cè)定仰臥位和直立位SpO2差異是判斷肺氧合障礙簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)的方法。SpO2<96%患者的診斷敏感度為100%，特異度為88%[22]。此時(shí)患者的PaO2<70 mmHg、氧合指數(shù)<300 mmHg，P(A-a)O2>15 mmHg。血?dú)夥治鲞€可鑒別肺內(nèi)解剖分流和功能性分流(VA/Q比例失調(diào))；(2)肺功能檢查(PFTs)：HPS患者肺彌散功能檢查結(jié)果為正常至嚴(yán)重障礙；(3)胸部X線檢查：HPS患者胸部X線檢查表現(xiàn)為正?；虬榉伍g質(zhì)結(jié)節(jié)狀陰影；(4)胸部CT檢查：HPS患者胸部CT檢查結(jié)果表現(xiàn)為廣泛的肺血管擴(kuò)張，提示HPS診斷。高分辨率CT可排除其他疾病所致肺纖維化引起低氧血癥，提示肺血管擴(kuò)張；(5)肺動(dòng)脈造影：為有創(chuàng)檢查，主要適用于HPS的分型或鑒別肺動(dòng)脈高壓及肺栓塞患者。通過(guò)血管造影肺血管擴(kuò)張狀態(tài)和患者純氧治療把HPS分為兩種類型：Ⅰ型較為多見，表現(xiàn)為彌漫性“蜘蛛樣”或“海綿狀”肺血管擴(kuò)張，肺內(nèi)功能性分流，吸入純氧后低氧血癥可明顯緩解，肝移植預(yù)后較好；Ⅱ型少見，表現(xiàn)為散在的血管畸形或交通支，孤立的動(dòng)-靜脈分流，常伴嚴(yán)重的低氧血癥，吸入純氧后低氧血癥不能緩解;(6)99TCm-MAA動(dòng)態(tài)肺灌注顯像：正常情況下靜脈(直徑>20 μm)注射的99TCm-MAA積聚在肺毛細(xì)血管床(直徑<8～15 pm)處。HPS時(shí)放射性核素檢測(cè)到99TCm-MAA通過(guò)擴(kuò)張的肺毛細(xì)血管床聚積于肺外器官，如腦、腎臟、肝臟等。此法為侵入性檢查，可對(duì)肺內(nèi)分流進(jìn)行量化；(7)超聲心動(dòng)圖：該技術(shù)是診斷肺血管擴(kuò)張的金標(biāo)準(zhǔn)。較MAA檢查更敏感且能分辨心臟和肺血管分流，也可判斷肺動(dòng)脈高壓。把生理鹽水或吲哚氰綠震蕩形成的微泡沫注射到外周靜脈(直徑>10 pm)，在正常人體內(nèi)這種微泡沫由體循環(huán)回流右心進(jìn)入肺循環(huán)時(shí)在肺毛細(xì)血管床(直徑<8～15 μm)被肺泡吸收而不進(jìn)入左心，在HPS患者體內(nèi)，微泡沫通過(guò)擴(kuò)張的肺毛細(xì)血管床或動(dòng)靜脈分流回流入右心房后經(jīng)過(guò)3～6個(gè)心臟周期即出現(xiàn)在左心房，在超聲心動(dòng)圖上顯示云霧狀陰影。此方法比測(cè)定PaO2更靈敏可靠，可早期發(fā)現(xiàn)肺血管擴(kuò)張。如微泡沫進(jìn)入右心房后立即在左心房顯現(xiàn)則提示房間隔缺損。

八、HPS的治療

1.肝移植：隨著對(duì)HPS的深入研究，肝移植手術(shù)及圍手術(shù)期器官保護(hù)技術(shù)的不斷提高，HPS患者進(jìn)行肝移植后療效確切，逐漸成為治療HPS的唯一有效手段，但術(shù)后短期病死率較高。HPS引起的重度低氧血癥(PaO2<60 mmHg)應(yīng)為肝移植的指征，應(yīng)優(yōu)先考慮。有研究認(rèn)為PaO2>44 mmHg的患者應(yīng)盡早進(jìn)行肝移植，但PaO2≤44 mmHg的患者則不建議行肝移植[22]。研究報(bào)道結(jié)果顯示，接受肝移植后80%的HPS患者HPS癥狀完全緩解[23]，85%的HPS患者肝移植后低氧血癥明顯改善[24]。但其氧合作用恢復(fù)緩慢，一般需要6～12個(gè)月甚至更久，HPS患者肝移植后病死率為16%～38%，主要死因是肝臟疾病引起的消化道大出血、腎功能衰竭及膿毒血癥，而不是肺部疾病[24]。若肝移植前患者PaO2≤50 mmHg或99TCm-MAA肺分流≥20%，術(shù)后病死率更高[25]。研究結(jié)果顯示，HPS患者并發(fā)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率常>4%，肺動(dòng)脈高壓患者肝移植后病死率較單純HPS患者高[26]。已有報(bào)道顯示體外膜氧合(ECMO)有助于改善肝移植圍手術(shù)期患者的難治性低氧血癥，減少并發(fā)癥，提高肝移植生存率[27]。

2.吸氧及高壓氧艙治療:氧療可增加肺泡內(nèi)氧分壓和濃度，有助于提高VA/Q比例，改善功能性分流，維持SaO2≥88%可以改善HPS患者的肝功能指標(biāo)。肺血管造影HPSⅠ型患者氧療效果較好，而Ⅱ型患者氧療后低氧血癥仍無(wú)法有效改善,與肺內(nèi)動(dòng)靜脈短路真性分流有關(guān)。

3.栓塞治療：適用于HPSⅡ型患者，通過(guò)“圈狀栓塞術(shù)”治療孤立的肺動(dòng)靜脈交通支，改善其低氧血癥。

4.經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)：TIPS可改善患者氧合功能，提高PaO2和肺泡動(dòng)脈氧分壓，使呼吸困難癥狀好轉(zhuǎn)，同時(shí)可有效降低門靜脈壓力，調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，減少腸道菌群易位，降低血管活性物質(zhì)對(duì)肺組織的影響，減輕肺血管擴(kuò)張，并對(duì)原發(fā)性肝病也有一定益處。但TIPS也可能加重高循環(huán)動(dòng)力狀態(tài)使血管擴(kuò)張、動(dòng)靜脈分流及低氧血癥加重，造成HPS惡化。

5.藥物治療：目前認(rèn)為HPS的發(fā)病機(jī)制與NO及CO導(dǎo)致肺血管擴(kuò)張和血管再生有關(guān)，藥物作用靶點(diǎn)主要集中于上述信號(hào)通路，但尚無(wú)確切治療HPS的藥物。普萘洛爾、生長(zhǎng)抑素類似物、環(huán)氧酶抑制劑、血管加壓素、烯丙哌三嗪、雌激素拮抗劑、糖皮質(zhì)激素、L-NAME、亞甲藍(lán)、抗菌藥物、化療藥物、血漿置換等均無(wú)肯定療效。有研究結(jié)果顯示，NO拮抗劑或NO合酶抑制劑(亞甲藍(lán)/L-NAME)可抑制NO產(chǎn)生，收縮肺血管增加血管阻力，減輕HPS患者低氧血癥和肺血管擴(kuò)張，但其臨床應(yīng)用仍需探討[28]。此外，國(guó)內(nèi)還有研究報(bào)道了膽紅素吸附聯(lián)合血漿置換術(shù)治療HPS所致呼吸衰竭患者，療效確切[29]。

九、HPS的預(yù)后

一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果報(bào)道，111例肝硬化患者中27例(24%)合并HPS，合并HPS患者中位生存時(shí)間為10.6個(gè)月，明顯低于無(wú)HPS患者(40.8個(gè)月)[30]。還有研究發(fā)現(xiàn)在肝功能異常程度相似的情況下，發(fā)生HPS的肝硬化患者病死率遠(yuǎn)高于無(wú)HPS的患者[31]。HPS患者1、3、5年累積生存率分別為65.9%、59.3%和56.0%，死亡原因主要為多器官功能衰竭、肺部感染和腦血管事件等[30]。目前認(rèn)為肝移植是HPS唯一具有確切療效的治療方法，但術(shù)后病死率較高，術(shù)后1年病死率為16%～38%[5]。Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果顯示，HPS患者肝移植手術(shù)后生存率仍顯著低于非HPS患者(P<0.05)[30]。相關(guān)研究結(jié)果顯示，未接受肝移植的HPS患者平均生存期僅為24個(gè)月，5年生存率約為23%，而接受肝移植患者5年生存率約為76%，無(wú)HPS的肝硬化伴門靜脈高壓患者平均生存期可達(dá)87個(gè)月，5年生存率約為63%[32]。

綜上所述，HPS是慢性肝病引起的肺部疾病，臨床癥狀主要表現(xiàn)為低氧血癥等缺氧癥狀，?？蓪?dǎo)致組織缺氧，進(jìn)一步發(fā)展可惡化肝臟功能，目前尚無(wú)有效的內(nèi)科治療，肝移植手術(shù)療效確切，可使病情得到部分緩解或治愈。HPS的發(fā)病機(jī)制可能與慢性肝病引起的體內(nèi)多種細(xì)胞因子釋放導(dǎo)致肺血管擴(kuò)張和血管生成有關(guān)。我們還需進(jìn)一步了解HPS的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程、檢查診斷和治療措施，不斷提高患者的生存率。