超聲在新生兒常見腦損傷中的應(yīng)用進(jìn)展

王丹丹 秦 芩 童明輝

新生兒腦損傷是指圍產(chǎn)期因各種因素導(dǎo)致的新生兒不同程度的腦缺氧缺血性和/或出血性損傷，是新生兒死亡和長期神經(jīng)發(fā)育障礙的主要原因［1］。新生兒腦損傷的進(jìn)展取決于損傷與修復(fù)反應(yīng)間的平衡，臨床及早干預(yù)可明顯改善其神經(jīng)發(fā)育結(jié)局。近年來隨著超聲檢查設(shè)備和成像方式的不斷發(fā)展，顱腦超聲逐漸成為無創(chuàng)評估新生兒腦損傷的首選檢查方法。本文就顱腦超聲及其新技術(shù)在新生兒常見腦損傷中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、超聲在新生兒常見腦損傷中的應(yīng)用

1.新生兒缺氧缺血性腦病（hypoxic ischemic encephalopathy，HIE）：是圍產(chǎn)期因各種原因引起的完全或不完全性窒息導(dǎo)致的一種腦損傷，其病理學(xué)特征隨胎齡、損傷時間及程度差異而有很大不同，早產(chǎn)兒主要影響腦室周圍白質(zhì)，而足月兒可見皮層及皮層下白質(zhì)損傷和基底神經(jīng)節(jié)病變，這一理論在顱腦超聲上也得到了驗證［2］。顱腦超聲在足月兒缺氧損傷引起腦水腫后24～48 h即可診斷HIE，表現(xiàn)為腦白質(zhì)回聲增強、灰白質(zhì)分界顯著、腦溝消失、腦室縮小等［3］。在對新生兒HIE進(jìn)行超聲隨訪，最終可能出現(xiàn)半球裂隙模糊、灰白質(zhì)分界不清、腦室擴大、腦積水甚至腦萎縮等。綜合HIE在顱腦超聲上的不同表現(xiàn)，Annink等［4］提出一種新的超聲評分系統(tǒng)用于評估HIE及其預(yù)后，評分系統(tǒng)包括白質(zhì)受累指標(biāo)（腦水腫、皮層下白質(zhì)和腦室周圍白質(zhì)，0～6分）、深灰質(zhì)受累指標(biāo)（丘腦、殼核、內(nèi)囊后肢可見、四列標(biāo)志，0～6分）及阻力指數(shù)（0～1分），結(jié)果表明在出生后3～7 d，上述各指標(biāo)均與不良預(yù)后顯著相關(guān)。由此可見，這種新穎的顱腦超聲評分系統(tǒng)作為一種工具，可從結(jié)構(gòu)上評估腦損傷并預(yù)測HIE的預(yù)后。臨床上判斷新生兒HIE情況主要依據(jù)新生兒腦血流的變化，多普勒超聲可通過血流頻譜改變直觀反映腦灌注情況?；魜喠岬龋?］通過分析60例HIE患兒大腦前動脈、大腦中動脈中央支血流動力學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)出生后24 h內(nèi)，與健康新生兒比較，HIE患兒Vs、Vd明顯下降，RI異常升高（均P＜0.05）；出生后96 h，重度HIE Vs、Vd較輕、中度HIE降低顯著，RI升高明顯（均P＜0.05），與張平麗［6］研究結(jié)果相似，表明多普勒超聲可動態(tài)監(jiān)測HIE的演變過程，判斷其嚴(yán)重程度，對HIE的早期診斷、預(yù)后評價有重要意義。

2.顱內(nèi)出血：是新生兒圍產(chǎn)期嚴(yán)重的顱腦疾患，好發(fā)于早產(chǎn)兒。根據(jù)出血部位可分為硬膜下出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦室周圍-腦室出血、腦實質(zhì)出血［7］。新生兒顱內(nèi)出血的發(fā)生與腦室內(nèi)生發(fā)基質(zhì)有關(guān)，生發(fā)基質(zhì)含豐富的神經(jīng)母細(xì)胞和血管［8］。胎齡＜32周的早產(chǎn)兒血壓自動調(diào)節(jié)機制未成熟，血壓升高使生發(fā)基質(zhì)處脆弱的血管破裂出血，血壓過低引起缺血再灌注也可導(dǎo)致顱內(nèi)出血，這在病理生理層面上解釋了胎齡越小，發(fā)生出血風(fēng)險越高的原因。顱腦超聲可床旁快速、高效地評估新生兒顱內(nèi)出血演變過程，其表現(xiàn)取決于出血部位。①腦室內(nèi)出血：腦室內(nèi)可見團(tuán)狀強回聲，當(dāng)出血量較多時，側(cè)腦室有明顯擴張甚至伴有腦積水；②腦實質(zhì)出血：腦實質(zhì)內(nèi)有強回聲或混合回聲區(qū)；③蛛網(wǎng)膜下腔出血：四疊體池及枕大孔出現(xiàn)團(tuán)狀高回聲，原透聲區(qū)消失；④室管膜下出血：一側(cè)或雙側(cè)的室管膜內(nèi)有團(tuán)狀強回聲，隨著出血的吸收逐漸液化成囊性無回聲區(qū)；⑤硬膜下出血：顱骨與腦組織之間有新月形強回聲區(qū)，可發(fā)展為無回聲間隙［9］。胡玲等［10］分析556例新生兒顱內(nèi)出血顱腦超聲及CT結(jié)果發(fā)現(xiàn)，顱腦超聲對室管膜下出血的診斷準(zhǔn)確率優(yōu)于CT（100%vs.93.5%），對室管膜下出血的檢出率高于MRI（18.6%vs.12.4%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），表明顱腦超聲可作為早期診斷室管膜下出血的首選檢查方法。早產(chǎn)兒發(fā)生腦室內(nèi)出血、出血后腦室擴張（PHVD）和腦積水（PHH）的風(fēng)險增加［11］。研究［12］發(fā)現(xiàn)，PHVD與患兒預(yù)后密切相關(guān)，早期干預(yù)可有效延緩腦損傷進(jìn)展，通過顱腦超聲測量腦室指數(shù)可早期診斷PHVD并加以治療，其后期神經(jīng)發(fā)育結(jié)果較好；反之，當(dāng)腦室嚴(yán)重擴張、積水甚至出現(xiàn)顱高壓時，患兒認(rèn)知及運動障礙表現(xiàn)明顯，且與干預(yù)措施相關(guān)的并發(fā)癥風(fēng)險增加。Obeid等［13］回顧性分析64例腦室內(nèi)出血的極早產(chǎn)兒（胎齡＜29周）顱腦超聲圖像，發(fā)現(xiàn)15例患兒并發(fā)PHVD，PHVD患兒從出生第一周至首次干預(yù)前腦室指數(shù)、頭圍增長速度明顯高于無PHVD患兒（均P＜0.05），且與MRI提示的腦白質(zhì)損傷均呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.01）。一般而言，嚴(yán)重PHH患兒需要臨時或永久性干預(yù)以降低腦室內(nèi)壓力，而直接測量腦室內(nèi)壓力的方法均有創(chuàng)，目前臨床上主要通過現(xiàn)有易獲得的臨床指標(biāo)間接評估顱內(nèi)壓力，進(jìn)而指導(dǎo)臨床治療。有學(xué)者［14］研究發(fā)現(xiàn)，相較于臨床指標(biāo)，顱腦超聲評估側(cè)腦室形態(tài)學(xué)特征（大小、整體形狀、局部形狀）對于預(yù)測后期需臨床干預(yù)的PHH準(zhǔn)確率更高（94%vs.85%，P＜0.01），對指導(dǎo)臨床早期治療PHH有重要意義。近年來隨著顱腦超聲技術(shù)的不斷提高，床旁超聲引導(dǎo)在治療新生兒顱內(nèi)出血或PHH方面效果顯著，超聲引導(dǎo)下進(jìn)行微創(chuàng)引流明顯提高了引流成功率，且減少了相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生［15］。

3.腦室周圍白質(zhì)軟化（periventricular leukomalacia，PVL）：主要由于腦低灌注導(dǎo)致腦室周圍白質(zhì)缺血梗死，是早產(chǎn)兒腦損傷的一種特征模式，長期以來一直被確定為腦性癱瘓的有力預(yù)測因子［16］。研究［17］顯示，囊性PVL后腦性癱瘓的中位患病率為86%，因此早期預(yù)測PVL對于指導(dǎo)臨床治療高?；純壕哂兄匾獌r值。MRI是診斷早產(chǎn)兒PVL的金標(biāo)準(zhǔn)，然而MRI昂貴，床旁連續(xù)成像困難，對重癥患兒應(yīng)用價值有限，且單次MRI檢查有可能低估PVL的嚴(yán)重程度［18］。顱腦超聲的優(yōu)勢在于其可于床旁安全、可靠地連續(xù)成像進(jìn)而評估損傷隨時間的演變，以及大腦的發(fā)育成熟。目前顱腦超聲將PVL分為4級：Ⅰ級，雙側(cè)腦室周圍局部高回聲（＞7 d）；Ⅱ級，腦室周圍局部小囊腫；Ⅲ級，額頂和枕部腦室周圍白質(zhì)廣泛囊腫（囊性PVL）；Ⅳ級，皮層下白質(zhì)廣泛囊腫。其中Ⅰ級PVL在顱腦超聲上僅表現(xiàn)為雙側(cè)側(cè)腦室周圍不對稱性高回聲，可在數(shù)日內(nèi)消失或演變成囊性改變或腦室增大，并伴有腦容量減少及發(fā)育不成熟的特征［19］。然而，顱腦超聲識別Ⅰ級PVL仍然較困難，原因為腦室周圍回聲增強是一個主觀概念。Ⅱ級PVL囊腫通常在損傷后2～6周出現(xiàn)，囊腫的范圍、位置對于預(yù)測預(yù)后較重要：位于中央溝周圍的囊腫可能與雙側(cè)痙攣性腦性癱瘓有關(guān)，而額葉囊腫通常與腦性癱瘓無關(guān)［20］。囊腫的消失可能是由于周圍腦組織對囊腫內(nèi)部液體的重新吸收，伴隨之后的膠質(zhì)細(xì)胞增生。Sarkar等［21］研究發(fā)現(xiàn)，囊性PVL囊腫“消失”的患兒與持續(xù)性或晚期囊性PVL的患兒相比，不良結(jié)局的風(fēng)險增加。通過顱腦超聲診斷腦室周圍白質(zhì)損傷主觀性較強，敏感性不高，為了更客觀評價腦室周圍白質(zhì)損傷，臨床上開發(fā)了一套早產(chǎn)兒定量超聲紋理分析系統(tǒng)，這套系統(tǒng)可預(yù)測出生后2～3周內(nèi)PVL的發(fā)生［22］。總之，超聲定量分析系統(tǒng)彌補了常規(guī)超聲的不足，可早期預(yù)測PVL，改善預(yù)后，后期需大量的前瞻性研究證實其診斷效能，以便更有效地應(yīng)用于臨床。

二、超聲新技術(shù)在新生兒腦損傷中的應(yīng)用

1.超聲彈性成像：是一種相對較新的超聲成像技術(shù)，可定性或定量評估組織硬度，現(xiàn)有的幾種彈性成像中，最可靠且易操作的是剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）。SWE在大腦中應(yīng)用較少，根據(jù)早期的動物實驗數(shù)據(jù)顯示，SWE在評估新生兒腦方面也應(yīng)是安全的。近期一項研究［23］發(fā)現(xiàn)，對新生小鼠進(jìn)行SWE檢查后，其學(xué)習(xí)記憶和腦實質(zhì)的組織學(xué)變化未受影響。雖然SWE掃描時間＞30 min后，與軸突延伸和突觸可塑性相關(guān)的蛋白表達(dá)發(fā)生了變化，但3個月后重新檢測發(fā)現(xiàn)上述蛋白表達(dá)無差異。表明雖然彈性成像可暫時改變神經(jīng)元發(fā)育路徑，但這種改變非永久性，為SWE的安全性提供了理論支持。基于新生兒腦損傷的病理過程，彈性成像在診斷腦損傷方面具有一定應(yīng)用潛力。Dirrichs等［24］運用SWE檢測PHH患兒側(cè)腦室周圍實質(zhì)硬度，發(fā)現(xiàn)PHH組腦實質(zhì)硬度明顯高于正常組（21.8 kPa vs.14.1 kPa，P=0.0083），且腦實質(zhì)楊氏模量值與侵入性測量的顱內(nèi)壓呈線性正相關(guān)（r=0.69，P＜0.001），表明SWE可無創(chuàng)預(yù)測新生兒顱內(nèi)壓變化，評估腦脊液引流效果。唐亞娟等［25］應(yīng)用SWE檢測134例新生兒腦組織硬度，發(fā)現(xiàn)足月正常組丘腦及小腦的楊氏模量值均大于足月HIE組，無腦白質(zhì)損傷組頂葉及小腦的楊氏模量值均大于腦白質(zhì)損傷組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。除了在疾病中的應(yīng)用外，彈性成像在表征早產(chǎn)與足月新生兒之間的發(fā)育差異方面也有其獨特的作用。研究［26］發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒丘腦和腦室周圍白質(zhì)的硬度值明顯低于足月兒（均P＜0.05），這種隨著胎齡不同導(dǎo)致大腦硬度的變化可能與髓鞘形成程度有關(guān)。盡管彈性成像應(yīng)用于新生兒腦的研究較少，但其在監(jiān)測新生兒大腦發(fā)育及損傷方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

2.三維顱腦超聲成像（3-dimensional cranial ultrasound，3DUS）：是將連續(xù)不同平面的二維灰階圖像進(jìn)行后處理，得到一個重建的有立體感的圖形。與二維超聲相比，3DUS掃描時間短，對室管膜下出血、腦室內(nèi)出血及腦室周圍白質(zhì)損傷更敏感，診斷價值更高［27］。研究［28］發(fā)現(xiàn)，3DUS診斷室管膜下出血、腦室內(nèi)及腦實質(zhì)出血的準(zhǔn)確性明顯優(yōu)于CT（P＜0.05），由此可見3DUS在診斷新生兒顱內(nèi)出血方面具有一定應(yīng)用價值。3DUS還可定量評估新生兒腦室容積大小，Kishimoto等［29］研究表明，3DUS測量的側(cè)腦室容積與MRI測量側(cè)腦室容積高度相關(guān)（r2=0.99），且PHVD患兒腦室穿刺引流腦脊液前后側(cè)腦室容積變化與腦脊液引流量高度相關(guān)（r2=0.92），表明3DUS可實時監(jiān)測PHVD、PHH等疾病的腦室擴張程度，對指導(dǎo)臨床早期治療，評估治療效果具有重要意義；同時他們還發(fā)現(xiàn)3DUS測量的側(cè)腦室容積與顱腦超聲測量值腦室指數(shù)、前角寬度和丘腦枕距均無明顯相關(guān)性，與Benavente等［30］研究結(jié)論不一致，分析原因可能與其所納入樣本量不足、二維超聲測量標(biāo)準(zhǔn)不一有關(guān)。

3.超聲造影：利用微泡造影劑增強腦實質(zhì)的二維及多普勒信號，反映正常及病變組織的血流灌注從而診斷疾病。超聲造影安全性數(shù)據(jù)較少，但鑒于超聲造影尚未報道任何不良事件且在診斷顱腦疾病方面的巨大潛力，使其逐漸成為研究熱點。新生兒腦超聲造影的機械指數(shù)設(shè)置0.05～0.40，造影劑劑量一般為0.3 ml/kg，同時根據(jù)掃描儀器類型和探頭，需要調(diào)整超聲儀器參數(shù)包括機械指數(shù)、增益、頻率和深度以優(yōu)化微泡信號，保證圖像質(zhì)量［31］。超聲造影通過時間-強度曲線導(dǎo)出灌注動力學(xué)參數(shù)，根據(jù)曲線計算峰值時間、峰值強度和曲線下面積等參數(shù)以評估感興趣區(qū)域內(nèi)血流灌注情況。Hwang等［32］通過對比分析3例無腦損傷新生兒（正常組）及5例確診為HIE新生兒（HIE組）顱腦超聲造影結(jié)果，發(fā)現(xiàn)HIE組峰值強化比率、曲線下面積、灌注指數(shù)均低于正常組，但由于樣本量少，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0571），同時還發(fā)現(xiàn)正常組的中央灰質(zhì)核團(tuán)與皮質(zhì)的灌注率較高（通常＞1），而HIE組灌注率僅為1或更低，表明超聲造影可以作為評估HIE腦灌注變化的潛在工具，后期應(yīng)進(jìn)一步擴大樣本量以驗證其臨床應(yīng)用價值。Zhao等［33］研制了一種磷脂酰絲氨酸修飾的微泡，這種微泡在體內(nèi)、外均可靶向活化巨噬細(xì)胞或小膠質(zhì)細(xì)胞，結(jié)合超聲靶向微泡破壞可以安全地進(jìn)入血腦屏障，并在缺血再灌注后的炎癥區(qū)進(jìn)行抗感染治療。由此可見，未來的研究方向可將超聲造影劑作為一種有效的藥物載體，利用超聲靶向微泡破壞進(jìn)行靶向給藥、定點治療。

三、總結(jié)

總之，常規(guī)超聲聯(lián)合新技術(shù)診斷新生兒腦損傷的敏感性越來越高，對于鑒別新生兒腦損傷類型及預(yù)后判斷具有重要意義。微泡造影劑可提供更好的組織對比度以評估大血管和微血管循環(huán)，彈性成像可識別組織硬度的早期變化，可早期預(yù)測顱腦損傷；同時超聲造影和彈性成像也有良好的安全性，因此，新生兒腦多模式超聲成像可能成為未來幾年的研究趨勢，以期為臨床提供更多的診斷信息。