膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎治療研究進(jìn)展

郭帥成，黃 健

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院關(guān)節(jié)外科）

據(jù)調(diào)查KOA影響了許多65歲以上的老年人，美國(guó)的患病率是33.6%，并且女性的患病率（42.1%）比男性高（31.2%）[1]。KOA引起膝關(guān)節(jié)疼痛，晚期膝關(guān)節(jié)將喪失活動(dòng)功能，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，對(duì)社會(huì)造成經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。諸如代謝綜合征、先天的免疫力低下和全身性的炎癥介質(zhì)以及滑膜炎等，都是導(dǎo)致KOA發(fā)病的相關(guān)因素。與KOA相關(guān)的危險(xiǎn)因素分為不可改變因素和可改變因素。遺傳因素（可能使個(gè)體易患KOA的基因突變）和先天性因素（遺傳性的膝關(guān)節(jié)周?chē)趋佬螤町惓＃┚鶎儆诓豢筛淖円蛩??？筛淖兊奈ｋU(xiǎn)因素有體重、運(yùn)動(dòng)方式、生物力學(xué)因素和飲食習(xí)慣等。KOA現(xiàn)在有較多治療方案，主要分為保守和手術(shù)治療兩大類(lèi)。保守治療包括體育鍛煉、減肥、局部和口服用藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇和生物注射等。手術(shù)治療包括關(guān)節(jié)腔清理、截骨矯形術(shù)、單髁關(guān)節(jié)置換和全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)。

1 KOA的保守治療

1.1 體育鍛煉

體育鍛煉是一把雙刃劍，目前病人和醫(yī)生都會(huì)擔(dān)心不正確的體育鍛煉會(huì)加重KOA的進(jìn)展。而現(xiàn)在有氧運(yùn)動(dòng)和肌力訓(xùn)練可用于對(duì)KOA的治療。有氧運(yùn)動(dòng)包括游泳、跑步等。其中游泳是一種比較推崇的有氧運(yùn)動(dòng)方式，水的浮力可以減輕關(guān)節(jié)承受的重力，從而減輕膝關(guān)節(jié)疼痛。如果在熱水池中，還可以緩解相關(guān)的軟組織疼痛和肌肉痙攣。肌力訓(xùn)練也是體育鍛煉中另一個(gè)重要的方面。KOA患者存在多個(gè)肌肉群受累，包括股四頭肌、腘繩肌、髖關(guān)節(jié)外展肌都有相對(duì)肌力減弱的癥狀，這種肌力減弱會(huì)導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)功能障礙。針對(duì)這些肌肉可以采用等長(zhǎng)收縮、直腿抬高等鍛煉方法，增強(qiáng)相關(guān)肌肉力量穩(wěn)定膝關(guān)節(jié)，減少關(guān)節(jié)軟骨磨損。

1.2 減輕體重

肥胖是目前已知KOA發(fā)生發(fā)展的突出危險(xiǎn)因素。肥胖患者減輕體重是KOA非手術(shù)治療的一個(gè)基本組成部分。減輕體重這種治療方法得到了一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的支持，這些實(shí)驗(yàn)表明該方法對(duì)部分人群是安全有效的，膝關(guān)節(jié)在疼痛緩解和功能恢復(fù)上有顯著改善[2]。值得關(guān)注的是，在幾項(xiàng)評(píng)估減輕體重對(duì)膝關(guān)節(jié)相關(guān)癥狀作用的試驗(yàn)中，控制飲食和運(yùn)動(dòng)減肥對(duì)膝關(guān)節(jié)疼痛和功能的改善比單獨(dú)減肥要好[3]。

1.3 局部和口服藥物

與體育鍛煉和減輕體重不同，藥物治療可能會(huì)迅速改善KOA疼痛和功能受限，但也會(huì)對(duì)全身器官產(chǎn)生毒性作用。

非甾體抗炎藥常用于治療有癥狀的膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎。在一項(xiàng)大型Meta分析中，Bjordal等[4]回顧了23例試驗(yàn)中的10，845例KOA患者。在短期使用（2～13周期）間，非甾體抗炎藥對(duì)膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者疼痛減輕的效果相對(duì)較小。同樣，在另一項(xiàng)Meta分析中非甾體抗炎藥在治療OA疼痛方面的小中度效應(yīng)值為0.29（0.22～0.35）[5]。雖然有研究支持非甾體抗炎藥在減輕疼痛方面有全面的改善，但非甾體抗炎藥引起的持續(xù)的副作用極大地限制了其廣泛使用。對(duì)于服用非甾體抗炎藥的人，據(jù)統(tǒng)計(jì)副作用發(fā)生率約為30%[6]。其中胃腸并發(fā)癥是最常見(jiàn)的副作用，每年使用非甾體抗炎藥的患者中1%～2%都會(huì)發(fā)生[7]。在最近的OASRI指南中，外用非甾體抗炎藥被強(qiáng)烈推薦用于沒(méi)有并存病的KOA患者[8]。Kinsler等[9]人的一項(xiàng)研究支持使用局部非甾體抗炎藥。研究顯示局部外用雙氯芬酸即使在較低的血藥水平也可以顯示出與口服非甾體抗炎藥相同的鎮(zhèn)痛效果。與口服非甾體抗炎藥相比，外用非甾體抗炎藥具有更好的耐受性[10]。局部外用藥物雖然會(huì)存在局部皮膚刺激的風(fēng)險(xiǎn)，但與口服藥物的胃腸道功能紊亂、心臟毒性等常見(jiàn)副作用相比要安全的多，同時(shí)也能有效緩解膝關(guān)節(jié)疼痛[11]。當(dāng)單純外用藥物作用有限時(shí)，可聯(lián)合口服非甾體抗炎藥。阿片類(lèi)藥物因其強(qiáng)烈的鎮(zhèn)痛作用也被用于KOA的治療，阿片對(duì)OA的作用機(jī)制是通過(guò)結(jié)合mu-阿片受體抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛通路。但目前大多數(shù)指南不提倡長(zhǎng)期使用阿片類(lèi)藥物[12]?；颊邔?duì)于一些阿片類(lèi)止疼藥可能有依賴性、戒斷性風(fēng)險(xiǎn)。并伴隨如惡心，嘔吐，頭暈，嗜睡，便秘，頭痛等嚴(yán)重副作用。一項(xiàng)研究表明，在2014年，美國(guó)有近250萬(wàn)成年人阿片類(lèi)藥物成癮[13]。與此同時(shí)，阿片類(lèi)藥物服用過(guò)量導(dǎo)致的死亡人數(shù)也顯著增加。最近的OARSTZ指南強(qiáng)烈建議KOA患者不要經(jīng)皮使用或口服阿片類(lèi)藥物，主要是為了回應(yīng)最近全球?qū)Π⑵?lèi)藥物的化學(xué)依賴性的擔(dān)憂[8]。

1.4 皮質(zhì)類(lèi)固醇和生物注射

關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）已被用于臨床多年，HA可調(diào)節(jié)血管通透性，潤(rùn)滑關(guān)節(jié)，減輕關(guān)節(jié)負(fù)荷，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，是一種常用的保守治療方法。但HA只能增加關(guān)節(jié)液的黏度和彈性，從而通過(guò)潤(rùn)滑作用減輕疼痛。隨著HA治療時(shí)間的延長(zhǎng)，潤(rùn)滑效果下降，疼痛常再次出現(xiàn)。糖皮質(zhì)激素局部注射在KOA保守治療中亦是不可或缺的重要方法，可聯(lián)合HA共同使用。趙力[14]通過(guò)對(duì)比不同糖皮質(zhì)激素治療KOA，認(rèn)為注射高效價(jià)糖皮質(zhì)激素并聯(lián)合HA按療程使用，可明顯緩解KOA患者的急性滑膜炎癥狀，并具有用量小，藥效維持時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)，可避免短期內(nèi)多次使用激素。同樣有研究認(rèn)為對(duì)輕度KOA患者聯(lián)合注射HA和糖皮質(zhì)激素效果優(yōu)于單獨(dú)注射HA，中度KOA只能HA和糖皮質(zhì)激素同時(shí)注射，重度KOA患者無(wú)效[15]。近年來(lái)，對(duì)于早期KOA患者，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）作為一種新的有效替代療法受到臨床醫(yī)生關(guān)注。局部注射PRP的機(jī)制在于其能夠緩解關(guān)節(jié)疼痛，減少滑膜增生和關(guān)節(jié)腔內(nèi)的積液以及提高關(guān)節(jié)周?chē)亓餮艿难芊謹(jǐn)?shù)[16]。PRP被認(rèn)為具有多種重要的生理功能，如抗炎、鎮(zhèn)痛、促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖和軟骨修復(fù)等。Zehanchen[17]通過(guò)Meta分析得出PRP在KOA保守治療方面有較多優(yōu)勢(shì)，包括減少長(zhǎng)期疼痛和改善膝關(guān)節(jié)功能。目前尚未發(fā)現(xiàn)PRP有明顯的副作用，可廣泛用于KOA的保守治療。但其與局部注射HA相比，優(yōu)越性卻未得到證實(shí)。

1.5 干細(xì)胞治療

近年來(lái)干細(xì)胞治療逐漸興起，用軟骨細(xì)胞或軟骨組織替代受損的關(guān)節(jié)軟骨被認(rèn)為是治療KOA的一種潛在方法。關(guān)節(jié)軟骨是覆蓋骨骺表面的結(jié)締組織，進(jìn)行性關(guān)節(jié)軟骨退變是OA的主要特征，以細(xì)胞為基礎(chǔ)的關(guān)節(jié)軟骨病變主要側(cè)重于兩類(lèi)細(xì)胞：成熟軟骨細(xì)胞或間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞。其中軟骨下骨提供機(jī)械和營(yíng)養(yǎng)支持，該組織的微骨折可導(dǎo)致未分化間充質(zhì)干細(xì)胞從骨髓釋放，促進(jìn)軟骨缺損的修復(fù)。但關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)在修復(fù)能力極差，失去的軟骨常被纖維瘢痕組織替代。研究表明，誘導(dǎo)人多能干細(xì)胞向軟骨細(xì)胞分化是可行的，因此，干細(xì)胞治療已經(jīng)成為局部治療KOA的一種新方法[18]。另一方面，治療KOA的關(guān)鍵是緩解疼痛，Kuah[19]發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，干細(xì)胞治療在3、6、12個(gè)月能顯著緩解疼痛。黃銳[20]對(duì)干細(xì)胞治療KOA臨床療效和安全性進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示與傳統(tǒng)方法相比，干細(xì)胞治療KOA具有明顯減輕疼痛而不產(chǎn)生副作用的優(yōu)勢(shì)，但相關(guān)研究仍不完善，尚有諸多問(wèn)題需要解決。

2 KOA的手術(shù)治療

2.1 關(guān)節(jié)腔清理

有研究認(rèn)為膝關(guān)節(jié)鏡下清理減壓治療髕股關(guān)節(jié)退行性變的療效顯著，可減輕患者疼痛，改善膝關(guān)節(jié)功能，值得在臨床中推廣應(yīng)用[21]。關(guān)節(jié)腔清理是借助關(guān)節(jié)鏡清理游離體以達(dá)到緩解疼痛的目的，但不能改善下肢力線和修復(fù)軟骨。這種方法僅適用于早期KOA患者。

2.2 截骨矯形

脛骨高位截骨術(shù)的適應(yīng)證是患者年齡＜65歲、體質(zhì)指數(shù)在正常范圍；關(guān)節(jié)軟骨磨損較輕；沒(méi)有髕股關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)穩(wěn)定性良好。脛骨高位截骨（high tibia osteotomy，HTO）是一種以糾正下肢力線、使負(fù)荷由內(nèi)側(cè)間室向外側(cè)間室移動(dòng)為目的的矯形手術(shù)，伴隨著近年KOA階梯治療理念的提出，逐漸受到關(guān)節(jié)外科醫(yī)生關(guān)注。該方法也是目前內(nèi)側(cè)間室骨關(guān)節(jié)炎治療的重要方式之一，尤其是對(duì)于年輕，運(yùn)動(dòng)量大的患者。一項(xiàng)Meta分析顯示對(duì)于符合HTO手術(shù)指證的患者，選擇HTO治療在術(shù)后感染率和手術(shù)效果等方面可取得與UKA相同的結(jié)果[22]。HTO的優(yōu)勢(shì)在于術(shù)后可以獲得更好的關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍。截骨矯形手術(shù)為年輕KOA患者提供了又一種手術(shù)治療方案，推遲了關(guān)節(jié)置換手術(shù)時(shí)間，但這是一個(gè)預(yù)防性的手術(shù)，需要嚴(yán)格把握適應(yīng)癥。

2.3 單髁關(guān)節(jié)置換

近年來(lái)UKA發(fā)展較快，彭超等人[23]研究認(rèn)為短期內(nèi)，UKA和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty，TKA）治療膝關(guān)節(jié)單間室骨關(guān)節(jié)炎均能取得滿意的效果。但UKA的適應(yīng)癥較TKA嚴(yán)格，要求患者只有膝關(guān)節(jié)單一間室損傷，交叉韌帶功能良好。羅真[24]將98名膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分成兩組，分別行TKA和UKA治療，在術(shù)后1、3、6個(gè)月通過(guò)美國(guó)膝關(guān)節(jié)協(xié)會(huì)評(píng)分（KSS）和WOMAC評(píng)分對(duì)膝關(guān)節(jié)功能測(cè)評(píng)，結(jié)果顯示UKA優(yōu)于TKA，并且UKA具有術(shù)中出血少，用時(shí)短的優(yōu)點(diǎn)。UKA治療內(nèi)側(cè)間室K0A效果獲得廣泛認(rèn)可，但外側(cè)UKA的占比僅為所有UKA的5%～10%[25]。人們通常認(rèn)為外側(cè)間室UKA比內(nèi)側(cè)間室UKA技術(shù)要求更高，并且效果相對(duì)較差。張博回顧性分析了22例外側(cè)間室KOA行UKA治療的患者的臨床資料，隨訪24.6個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)假體松動(dòng)、脫位等問(wèn)題，并對(duì)比術(shù)前、術(shù)后牛津大學(xué)膝關(guān)節(jié)評(píng)分（OKS）、膝關(guān)節(jié)KSS評(píng)分，認(rèn)為UKA治療外側(cè)間室KOA具有功能恢復(fù)快、創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)。雖然有足夠的證據(jù)表明UKA在正確的患者選擇、假體設(shè)計(jì)和植入技術(shù)下提供了良好的效果，但仍有一些報(bào)告顯示，與TKA相比，UKA生存率較低。有數(shù)據(jù)顯示，UKA翻修率高于TKA 2～3倍。UKA翻修率高可能與UKA需要較長(zhǎng)的學(xué)習(xí)周期及相關(guān)手術(shù)經(jīng)驗(yàn)缺乏有關(guān)，翻修病例大部分是由剛開(kāi)始做UKA的術(shù)者產(chǎn)生的，因此建議術(shù)者應(yīng)有一定量的TKA基礎(chǔ)后再開(kāi)始行UKA。UKA是KOA階梯治療中重要的一環(huán)，有著極大的潛力和優(yōu)勢(shì)。當(dāng)然，只有準(zhǔn)確地把握UKA適應(yīng)證，堅(jiān)定地選擇最適合UKA治療的患者，才會(huì)獲得理想的臨床結(jié)果。

2.4 全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)

就目前而言，晚期KOA伴有多間室受累，治療方案首選TKA已成為共識(shí)。張朝鳴通過(guò)隨訪32例膝關(guān)節(jié)外翻畸形TKA術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)這些患者的膝關(guān)節(jié)功能較術(shù)前明顯提高，表明TKA治療膝關(guān)節(jié)外翻畸形療效明確，在改善患者疼痛的基礎(chǔ)上還可以糾正下肢力線。就TKA而言，軟組織的平衡及精確的力線恢復(fù)都是其成功的關(guān)鍵。TKA假體也在不斷更新完善，汪鑫通過(guò)Meta分析對(duì)應(yīng)用固定平臺(tái)假體TKA患者與應(yīng)用活動(dòng)平臺(tái)假體TKA患者隨訪比較術(shù)后膝關(guān)節(jié)功能和返修率，發(fā)現(xiàn)兩種假體在膝關(guān)節(jié)KSS評(píng)分、關(guān)節(jié)活動(dòng)度等方面無(wú)差異，長(zhǎng)期隨訪中活動(dòng)平臺(tái)假體關(guān)節(jié)活動(dòng)度優(yōu)于固定假體。但也有較多研究未發(fā)現(xiàn)兩種假體在隨訪中的區(qū)別。盡管TKA患者在疼痛緩解和功能方面有了極大的改善，但文獻(xiàn)報(bào)道依舊有高達(dá)30%的患者對(duì)療效不滿意。他們的生活質(zhì)量取決于許多生理、行為、社會(huì)和心理因素，而這些因素并沒(méi)有被功能評(píng)分所納入。這些方面也應(yīng)該是臨床醫(yī)生所關(guān)注的。

3 總結(jié)

由于KOA的高發(fā)病率和治療方法的多樣化，并沒(méi)有統(tǒng)一的指導(dǎo)方針適用于所有患者。本文總結(jié)了一些目前主流的治療方法，肌力訓(xùn)練和減輕體重有充足的證據(jù)支持它們?cè)跍p少KOA患者疼痛和改善生理功能方面的有效性。藥物是另一個(gè)重要的治療手段。非甾體抗炎藥有顯著的療效，但副作用也不可忽視，外用藥物往往比口服藥物更可取。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA、糖皮質(zhì)激素及干細(xì)胞治療在部分患者中也被證明是有效的。在采取手術(shù)治療時(shí)應(yīng)充分考慮到KOA的階梯治療，早期可采用關(guān)節(jié)腔清理、截骨手術(shù)。對(duì)于單間室受累的患者可行UKA.晚期KOA伴有多間室受累在行TKA時(shí)需要把握軟組織平衡、力線的精確恢復(fù)及關(guān)節(jié)假體的正確選擇。必要時(shí)可多種術(shù)式聯(lián)合使用。上述幾種治療方案目前在KOA的治療中都有很廣泛的應(yīng)用前景，但不同病人的具體情況差別很大，單純用一種方法很難保證治療安全有效。隨著未來(lái)更多研究深入對(duì)比分析各種治療方案并不斷進(jìn)行改進(jìn)完善，將有助于臨床醫(yī)生對(duì)各種方案取長(zhǎng)補(bǔ)短，并針對(duì)病人具體情況制定個(gè)體化的治療方案，從而減輕病人痛苦，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。