經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療對(duì)內(nèi)皮功能影響的研究進(jìn)展

張楷綜述 李偉審校

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病是常見的心血管疾病之一，主要由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起血管壁受損、栓子形成，導(dǎo)致血管狹窄，進(jìn)而造成血流灌注不足，使心肌細(xì)胞缺血、缺氧，甚至壞死[1]。血管內(nèi)皮損傷主要由高血壓、高脂血癥和糖尿病加速血管硬化所致，是血栓形成的危險(xiǎn)因素。因此，血管內(nèi)皮受損與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病具有一定關(guān)系。目前，我國(guó)冠心病發(fā)病率與病死率仍處于遞增趨勢(shì)，臨床主要采用經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療冠心病，通過(guò)經(jīng)心導(dǎo)管技術(shù)，擴(kuò)張狹窄、閉塞血管，進(jìn)而改善心肌缺血、缺氧，緩解患者心絞痛癥狀[2]。但是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療并發(fā)癥較多，可能會(huì)引起動(dòng)脈穿孔、動(dòng)脈急性閉塞、血管痙攣等[3-4]。為了最大限度減少介入治療對(duì)血管內(nèi)皮功能的不良影響，保證臨床治療效果，需重視對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的改善。

1 誘發(fā)血管內(nèi)皮功能損傷原因

1.1 高血壓誘發(fā)內(nèi)皮功能損傷 血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損是引發(fā)心血管疾病的基礎(chǔ)病理，內(nèi)皮受損主要好發(fā)于高血壓、糖尿病、冠心病等人群。原發(fā)性高血壓與內(nèi)皮損傷有一定關(guān)聯(lián)，當(dāng)機(jī)體血壓急劇升高時(shí)，使血管壁受損，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞血管舒張反應(yīng)遲鈍，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能改變[5]。

1.2 氧化應(yīng)激對(duì)內(nèi)皮功能影響 正常生理狀態(tài)下，氧自由基的生成與清除失衡會(huì)引發(fā)氧化應(yīng)激，而氧化應(yīng)激可以調(diào)節(jié)免疫功能、細(xì)胞功能。但過(guò)度氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致炎性細(xì)胞生長(zhǎng)和血管平滑肌細(xì)胞的增殖，促使內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)炎性因子、血液黏附分子表達(dá)，進(jìn)而損傷內(nèi)皮細(xì)胞[6]。氧自由基介導(dǎo)的活性物質(zhì)會(huì)增加胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度，減少舒血管因子的生成；同時(shí)鈣離子內(nèi)流消耗三磷酸腺苷酶，導(dǎo)致三磷酸腺苷酶生成減少，兩者減少造成血管內(nèi)皮功能受損[7]。

1.3 氧化低密度脂蛋白對(duì)內(nèi)皮功能的影響 氧化低密度脂蛋白是血管壁氧化形成的產(chǎn)物，主要負(fù)責(zé)提高E-選擇素、P-選擇素等黏附分子基因表達(dá)水平，使單核細(xì)胞黏附于血管壁和內(nèi)皮細(xì)胞，氧化低密度脂蛋白被內(nèi)皮細(xì)胞攝取后，可引起內(nèi)皮細(xì)胞激活、分泌功能紊亂、功能障礙、功能丟失，氧化低密度脂蛋白與單核細(xì)胞受體結(jié)合，還可促使內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[8]。

2 內(nèi)皮功能損傷與心血管內(nèi)皮細(xì)胞的關(guān)系

血管內(nèi)皮細(xì)胞是血管壁和血流之間的單核細(xì)胞，可以分泌抑制平滑肌細(xì)胞增殖、抗血栓、緩解血管壁炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)血管緊張性的氧化亞氮(NO)、內(nèi)皮素(ET-1)等活性物質(zhì)，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損害后，導(dǎo)致舒血管因子分泌減少，促進(jìn)縮血管因子分泌，打破血管平衡狀態(tài)，從而引起心血管事件[9]。冠心病主要由脂質(zhì)受損的內(nèi)皮聚集形成粥樣硬化斑塊而堵塞血管，導(dǎo)致心肌血流灌注不足，使心肌細(xì)胞逐漸壞死所致。內(nèi)皮血管細(xì)胞凋亡、促炎因子增多、黏附分子增多、氧化物質(zhì)表達(dá)增加都能導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞分泌舒血管因子減少，并增加血管緊張素原產(chǎn)生，從而造成動(dòng)脈血管管腔狹窄和閉塞；另外，舒血管因子合酶內(nèi)源性競(jìng)爭(zhēng)對(duì)二甲基精氨酸分泌產(chǎn)生抑制作用，可以增加血管剪切力，使內(nèi)源性的一氧化氮合酶受到抑制，也減少血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素-1、去甲腎上腺素的合成，最終加劇血管內(nèi)皮舒張功能受損，引起冠心病[10-12]。有研究指出[13]，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損可作為反映冠心病患者血管壁退化的預(yù)警指標(biāo)。由此可見，血管內(nèi)皮損傷參與冠心病的形成機(jī)制。

3 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療應(yīng)用于心血管疾病的現(xiàn)狀

3.1 心血管疾病介入治療現(xiàn)狀 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入是冠心病治療的主要方法，通過(guò)開通動(dòng)脈路徑，擴(kuò)張血管，將溶栓藥物輸注冠狀動(dòng)脈，使血栓溶解，還能維持血流通暢，提高冠狀動(dòng)脈血流灌注，從而減輕患者心肌缺血、缺氧情況，預(yù)防心肌細(xì)胞壞死[14-15]；同時(shí)，也能改善心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激與炎性反應(yīng)，發(fā)揮對(duì)內(nèi)皮功能的保護(hù)作用。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療具有一定的局限性，只適用于符合介入治療指征患者：慢性穩(wěn)定型冠心病合并心肌缺血，非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛，既往行介入治療或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，出現(xiàn)二尖瓣反流或心力衰竭。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療得到不斷創(chuàng)新，并衍生出不同類型的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療方法，常見的包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈球囊血管成形術(shù)、冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)、冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓抽吸術(shù)等[16-18]；介入路徑包括股動(dòng)脈路徑、橈動(dòng)脈路徑等。其中經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈球囊血管成形術(shù)通常采用股動(dòng)脈途徑，將導(dǎo)管置入冠狀動(dòng)脈口，再用球囊擴(kuò)張狹窄血管，治療效果顯著，但單純介入治療容易發(fā)生動(dòng)脈再閉塞或狹窄，通常需要聯(lián)合藥物治療，增強(qiáng)療效[19-21]。

3.2 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療對(duì)血管內(nèi)皮功能損傷的影響 在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中，需要將冠狀動(dòng)脈支架置入待擴(kuò)張血管，不管是選擇藥物洗脫支架，還是選擇金屬裸支架，都會(huì)直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮功能改變，從而影響治療效果，甚至?xí)鹨幌盗胁l(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生命健康。有研究指出，冠心病患者介入治療前后的前列環(huán)素、內(nèi)皮素和一氧化氮等物質(zhì)會(huì)出現(xiàn)明顯變化，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22-23]，這說(shuō)明介入治療可以影響患者血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的物質(zhì)水平。

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療對(duì)于改善冠狀動(dòng)脈內(nèi)血流灌注意義大，但其同時(shí)具有直接導(dǎo)致內(nèi)皮損傷、釋放斑塊內(nèi)致炎碎片及再灌注損傷等引發(fā)炎性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[24]。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮因子分泌功能的改變，進(jìn)而破壞收縮血管因子分泌的平衡，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈和外周血管異常收縮[25]；此外，內(nèi)皮細(xì)胞功能的改變也會(huì)促進(jìn)血小板黏附和聚集，增加平滑肌細(xì)胞生成和增殖，最終造成內(nèi)皮病理性損害。有研究指出[26]，在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能改變與介入方式、支架類型、支架涂層藥物、支架平臺(tái)材質(zhì)有著密切關(guān)聯(lián)。

4 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療不同因素對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能的影響

4.1 介入方式對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能改變的影響 目前，臨床常用的介入治療包括冠狀動(dòng)脈支架置入手術(shù)和球囊血管成形術(shù)，均有一定的治療效果。有研究顯示[27]，不同介入治療方法造成內(nèi)皮功能損傷及其程度有所差異。盧佳等[28]研究采用冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)治療單支血管病變冠心病，發(fā)現(xiàn)患者治療前后心功能、心肌纖維化指標(biāo)出現(xiàn)明顯改變，但對(duì)內(nèi)皮依賴性血管舒張功能無(wú)明顯影響。采用冠狀動(dòng)脈球囊血管成形術(shù)和冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)治療時(shí)間越長(zhǎng)，越會(huì)在一定程度上引起內(nèi)皮受損，但相比于球囊血管成形術(shù)或其他手術(shù)，支架置入術(shù)比較容易引起嚴(yán)重血管內(nèi)皮功能損傷，進(jìn)而出現(xiàn)血管再狹窄、栓塞。此外，若未及時(shí)預(yù)防和干預(yù)內(nèi)皮功能受損，也會(huì)加重冠狀動(dòng)脈損傷。冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)損傷性較大，相比于其他介入方法，該手術(shù)需要通過(guò)支架擴(kuò)張狹窄血管，造成機(jī)械血管損傷和內(nèi)皮功能損傷，同時(shí)還會(huì)提高血管壁炎性反應(yīng)水平，進(jìn)一步損傷內(nèi)皮細(xì)胞。而球囊血管成形術(shù)是通過(guò)導(dǎo)入帶有囊袋的導(dǎo)管，將囊袋膨脹一定程度后，使血管管腔擴(kuò)張，可以減少對(duì)血管壁的機(jī)械性損傷?？梢?，選擇球囊血管成形術(shù)可以減少介入治療血管內(nèi)皮損傷。

4.2 介入支架類型對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能改變的影響 在近年介入治療發(fā)展過(guò)程中，支架類型從簡(jiǎn)單的金屬支架不斷演變?yōu)楦鞣N功能化支架，但在臨床應(yīng)用中，金屬裸支架及藥物洗脫支架仍為常用的支架類型，還有部分未廣泛推廣和應(yīng)用的新型支架(如內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架)[29]。有研究顯示[30]，不同類型支架造成的內(nèi)皮損傷位置、持續(xù)時(shí)間和程度各不相同，而國(guó)內(nèi)外的很多研究對(duì)此都持有不同觀點(diǎn)。支架植入都會(huì)引起一定程度的內(nèi)皮損傷，通過(guò)降低相關(guān)區(qū)域一氧化氮濃度并干擾其分布，使支架附近一氧化氮濃度相對(duì)較低，進(jìn)一步導(dǎo)致支架再狹窄和血栓形成。金屬裸支架造成內(nèi)皮損傷屬于機(jī)械性損傷，金屬支架會(huì)剝離血管外膜與中膜，最終使血管中沉積許多剝落的內(nèi)皮細(xì)胞，從而造成血栓形成[31]。對(duì)于藥物洗脫支架，支架的植入會(huì)改變動(dòng)脈中血流傳輸，引起支柱附近進(jìn)入擾動(dòng)的流動(dòng)模式，在其血流模式下會(huì)影響藥物洗脫支架的藥物涂層，導(dǎo)致各區(qū)域的藥物濃度分布不均，從而影響不同區(qū)域的內(nèi)皮隔離效果[32]。但藥物洗脫支架是借助裸金屬支架平臺(tái)攜帶的藥物，在血管局部洗脫釋放后，可以抑制支架內(nèi)膜增生，預(yù)防血管再狹窄；同時(shí)，藥物涂層可以隔離內(nèi)皮和支架，減少機(jī)械性接觸和損傷，預(yù)防內(nèi)皮損傷的加重[33]，目前臨床上廣泛使用藥物洗脫支架。

4.3 支架涂層藥物對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能改變的影響 心血管疾病介入治療及技術(shù)發(fā)展迅猛，藥物洗脫支架也隨之發(fā)展至第三代，這也意味著藥物洗脫支架的藥物選擇具有多樣性，而不同覆蓋藥物對(duì)內(nèi)皮功能損傷的影響也不同。涂層藥物品類繁多，而且都能帶來(lái)一定的效果，國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果暫未總結(jié)出太多完整性的結(jié)論，只發(fā)現(xiàn)不同的支架涂層藥物造成內(nèi)皮損傷程度也不同。依維莫司藥物洗脫支架、佐他莫司洗脫支架是較為新型的藥物洗脫支架，在藥物、聚合物和支架平臺(tái)上均有不同改進(jìn)，既能減少內(nèi)膜增殖，又能促進(jìn)內(nèi)皮化及再狹窄的預(yù)防效果，應(yīng)用價(jià)值遠(yuǎn)高于第一代支架[34]。同時(shí)，新一代支架結(jié)構(gòu)及材料的改進(jìn)，可以提高支架與血管產(chǎn)生的相容性，還能加快內(nèi)皮化進(jìn)程。有研究表明，藥物洗脫支架置入后可以更好地保留血管內(nèi)皮功能，而且加速置入血管再內(nèi)皮化的進(jìn)程[35]。藥物洗脫支架支柱的藥物可以均勻覆蓋內(nèi)膜，這對(duì)減少內(nèi)膜損傷具有一定關(guān)聯(lián)。有研究指出[36]，不同藥物洗脫支架術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率也有所不同，這可能與藥物過(guò)敏反應(yīng)、覆蓋位置和纖維蛋白沉積程度不同有關(guān)，故而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)不同程度的損傷?？偠灾?，與第一代藥物洗脫支架相比，新一代支架對(duì)血管內(nèi)皮功能影響較小。

4.4 支架材質(zhì)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能改變的影響 大多數(shù)國(guó)內(nèi)外研究指出[27-28]，介入治療支架的藥物和聚合物是造成患者內(nèi)皮損傷的關(guān)鍵，但支架材質(zhì)的不同是否會(huì)影響內(nèi)皮功能尚未可知。支架技術(shù)的發(fā)展，使得支架平臺(tái)不斷升級(jí)，從鈷鉻合金系列發(fā)展到鉑鉻合金系列，直至新一代生物可吸收支架系列。近年來(lái)，臨床采用鉑鉻合金支架或鈷鉻合金支架置入術(shù)治療冠心病，患者術(shù)后都會(huì)出現(xiàn)血管再狹窄情況，但在不考慮藥物和支架聚合物影響的前提下，鉑鉻合金藥物洗脫支架能降低介入手術(shù)血管內(nèi)皮損傷所引起的并發(fā)癥發(fā)生率[37]。相關(guān)研究表明[38-40]，生物可吸收支架可通過(guò)溶解殘留物及幫助動(dòng)脈愈合來(lái)減少對(duì)血管內(nèi)皮的損傷，從而降低血管再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。但由于生物可吸收聚合物支架的結(jié)構(gòu)強(qiáng)度、生物可吸收金屬支架的細(xì)胞毒性等問題存在，致使生物可吸收支架仍未廣泛應(yīng)用于臨床?？梢?，支架本身在介入手術(shù)內(nèi)皮功能影響中占據(jù)重要角色。

5 小結(jié)

在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)治療過(guò)程中，采用不同類型的支架都會(huì)引起不同程度的內(nèi)皮損傷，而內(nèi)皮損傷與介入術(shù)并發(fā)癥發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)。即使采用藥物洗脫支架可最大限度減少血管再狹窄的發(fā)生，也可能引起支架植入部位內(nèi)皮損傷。這可能與支架置入段內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋不全有關(guān)，血管內(nèi)皮分化延遲，更容易產(chǎn)生血栓，并改變血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能，最終造成血管內(nèi)皮損傷。因此，臨床需提高支架置入的安全性。通過(guò)尋求改善血管內(nèi)皮功能受損的藥物，并及時(shí)治療，這對(duì)減少患者血管內(nèi)皮功能受損和降低血管再狹窄具有重要意義。