冠狀動脈生理功能評估方法及進(jìn)展

沈建 蔣峻

冠脈造影被認(rèn)為是評估冠狀動脈狹窄程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”[1]。然而，隨著對冠心病認(rèn)識的不斷深入，研究發(fā)現(xiàn)冠脈造影提供的影像學(xué)指標(biāo)并不能真實反映心臟是否處于缺血狀態(tài)，基于此采取的血運重建措施存在一定風(fēng)險，尤其是對于非梗死相關(guān)血管或穩(wěn)定型心絞痛相關(guān)血管[2-3]。盡管運動平板試驗、心肌核素顯像、負(fù)荷超聲心動圖等檢查可以提供心肌缺血證據(jù)，然而存在較高的假陽性及假陰性情況。因而，基于功能學(xué)的冠狀動脈生理功能評價逐漸受到重視，而眾多證據(jù)顯示，對于存在冠狀動脈狹窄的患者，冠狀動脈功能評估指導(dǎo)的血運重建可顯著增加患者的獲益[4-6]。

冠狀動脈生理功能評估從需要藥物協(xié)助檢測到無需藥物給予、從有創(chuàng)評估到無創(chuàng)評估轉(zhuǎn)變，旨在提供更精準(zhǔn)便捷的冠狀動脈生理功能指標(biāo)。例如血流儲備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）評估需要術(shù)中應(yīng)用腺苷等藥物，而某些患者對腺苷不耐受導(dǎo)致FFR無法開展，而瞬時無波形比率（instantaneous fractal ratio，iFR）無需腺苷等藥物作用、冠脈造影衍生的血流儲備分?jǐn)?shù)（coronary angiography derived FFR，QFR）僅需要不同角度冠脈造影數(shù)據(jù)即可得到心臟是否處于缺血的指標(biāo)。此外，F(xiàn)FR、QFR等屬于有創(chuàng)檢測手段，需要進(jìn)入導(dǎo)管室進(jìn)行評估，在臨床應(yīng)用中受到一定限制，而冠狀動脈計算機斷層攝影血流儲備分?jǐn)?shù)（computed tomography derived FFR，CT-FFR）、冠狀動脈計算機斷層攝影灌注顯像（coronary computed tomography perfusion imaging，CTP）等則僅需進(jìn)行CT冠脈造影，更具便捷性和推廣性。本文就上述冠狀動脈生理功能評估方法進(jìn)展作一述評。

1 有創(chuàng)冠狀動脈功能評估方法

1.1 FFR FFR是指在冠狀動脈存在狹窄病變的情況下，該血管所供心肌區(qū)域所獲得的最大血流與該區(qū)域無狹窄病變下理論上可獲得的最大血流之比。在冠狀動脈阻力血管最大程度擴張后，狹窄遠(yuǎn)端灌注壓的改變反映心肌血流情況，因而目前臨床上通常使用心肌組織處于最大充血狀態(tài)情況下狹窄遠(yuǎn)端冠狀動脈內(nèi)平均壓力（distal pressure，Pd）與冠狀動脈開口或主動脈平均壓力（aortic pressure，Pa）的比值（Pd/Pa）表示。已有眾多臨床研究證實FFR指導(dǎo)的冠狀動脈臨床決策價值[4-7]。隨訪時間長達(dá)15年的DEFER研究首次證實，對于FFR＞0.75的穩(wěn)定型心絞痛患者，相較于即刻經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI），延遲PCI可降低非致死性心肌梗死發(fā)生率（2.2%比10.0%，P＜0.05），但兩組間全因死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與研究納入的人群處于低風(fēng)險、研究時期處于裸支架時代、抗血小板及二級預(yù)防治療觀念不同等有關(guān)[4]。然而DEFER研究提示，對于孤立性狹窄患者，冠狀動脈的血流動力學(xué)改變較小時，藥物治療安全[4]。此后，F(xiàn)AME研究比較了FFR指導(dǎo)與冠脈造影指導(dǎo)的PCI預(yù)后，以0.8為FFR界值，共納入1 005例患者，2年隨訪結(jié)果顯示FFR指導(dǎo)治療組的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）較冠脈造影指導(dǎo)組低（17.9%比22.4%，P＞0.05）[5]，5年隨訪后兩者之間MACE事件差異縮?。?8%比31%），但FFR指導(dǎo)的治療策略安全，且支架植入數(shù)量及所消耗的資源較冠脈造影指導(dǎo)少[6]。本中心的一項回顧性研究分析結(jié)果也顯示，相較于冠脈造影指導(dǎo)的血運重建，F(xiàn)FR指導(dǎo)的冠狀動脈血運重建策略減少了支架植入數(shù)量，降低了MACE事件的發(fā)生率（4.9%比12.0%，P＜0.05）[7]。FAME2研究中，穩(wěn)定型心絞痛患者經(jīng)血管造影檢查適合接受PCI的患者共1 220例，其中888例至少有1處FFR≤0.80的狹窄病變患者中PCI聯(lián)合最佳藥物治療447例，給予單純最佳藥物治療441例；經(jīng)血管造影證實具有明顯狹窄病變但狹窄病變FFR＞0.80接受單純最佳藥物治療的患者332例。5年隨訪結(jié)果顯示，對于FFR≤0.80的患者，PCI聯(lián)合最佳藥物治療組主要終點事件發(fā)生率顯著低于最佳藥物治療組（13.9%比27.0%，P＜0.05），其中以緊急血運重建降低最為明顯（6.3%比21.1%，P＜0.05）[8]，而對于FFR＞0.80的患者，最佳藥物治療安全有效。此外，F(xiàn)FR對于指導(dǎo)分支病變、彌漫性病變等的血運重建均有重要指導(dǎo)意義[9-10]。

基于以上研究，目前美國心臟協(xié)會、歐洲心臟病學(xué)指南分別將FFR作為Ⅱa和Ⅰa類推薦等級指導(dǎo)臨界病變，即狹窄程度50%～70%的需血運重建治療[11-12]。然而，F(xiàn)FR也存在一定的局限性，比如測量期間需要使用腺苷等藥物，其可能導(dǎo)致患者胸悶不適，甚至引起某些患者嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。此外，目前國內(nèi)FFR檢查費用偏高，也是限制其應(yīng)用的另一個因素。

1.2 iFR iFR是指在心臟舒張期的無波形間期狹窄遠(yuǎn)端平均壓力與同時間平均動脈壓的比值，是由FFR衍生得到的一種技術(shù)，適用于無法耐受腺苷等血管擴張藥物的患者。ADVISE研究首次證實iFR與FFR具有較好的相關(guān)性（r=0.90，P＜0.05），當(dāng)以0.83作為截斷值時，iFR診斷心臟缺血性病變患者的敏感度和特異度分別達(dá)到85%和91%，陽性預(yù)測值達(dá)到91%[13]。也有研究顯示，iFR與FFR的相關(guān)系數(shù)為0.77，當(dāng)以0.9為截斷值時，iFR診斷心臟缺血的陽性預(yù)測值達(dá)82%[14]。與此相反，VERIFY研究顯示，對于FFR介于0.6～0.9的血管病變，iFR診斷準(zhǔn)確率僅為51%，且iFR測量值受血管擴張劑影響[15]。聯(lián)合應(yīng)用iFR和FFR評估可減少血管擴張藥物的使用，其指導(dǎo)血運重建策略與單用FFR指導(dǎo)血運重建一致性達(dá)95%[16]。盡管不同研究對iFR與FFR的一致性評價存在一定差異，但DEFINE-FLAIR研究證實，iFR指導(dǎo)的血運重建與FFR指導(dǎo)的血運重建1年MACE比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[17]。該研究以穩(wěn)定型心絞痛或者急性冠脈綜合征患者為研究對象，其中iFR指導(dǎo)血運重建共計納入1 012例，F(xiàn)FR指導(dǎo)血運重建共納入1 007例，1年隨訪期間MACE發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（6.7%比6.1%），且iFR指導(dǎo)的血運重建策略花費更低（7 442.23美元比8 243.89美元，P＜0.05），目前DEFINE-FLAIR仍在隨訪中。而另一項基于瑞典冠脈造影的注冊研究iFR-Swedeheart顯示，1年隨訪，iFR指導(dǎo)的血運重建主要終點事件發(fā)生率6.7%，而FFR指導(dǎo)組為6.1%，兩者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[18]。

綜上所述，iFR不需要腺苷等藥物的使用，同時操作也相對方便，但是對于iFR的臨床推廣應(yīng)用，還需要更多臨床研究支持及更統(tǒng)一的操作流程。

1.3 靜息全周期比值（resting full-cycle ratio，RFR）RFR是指靜息狀態(tài)下全心動周期中狹窄遠(yuǎn)端Pd與冠狀動脈開口或主動脈Pa比值的最小值。VALIDATE-RFR研究基于真實世界的回顧性分析顯示，以0.89為RFR界值時，與FFR相比，其診斷心臟缺血的準(zhǔn)確率可達(dá)到81.3%[19]。Joo等[20]的研究顯示，RFR與iFR顯著相關(guān)（r=0.979，P＜0.05），兩者的2年血管相關(guān)復(fù)合終點相似。目前，有關(guān)RFR指導(dǎo)的血運重建還需要進(jìn)一步臨床研究。

1.4 QFR QFR是我國自主研發(fā)的，基于冠脈造影的無導(dǎo)絲FFR快速分析系統(tǒng)，通過采集角度相差＞25°的造影圖像，應(yīng)用數(shù)幀法測量血流速度計算得到。FAVOR Pilot研究是首個評估QFR診斷精度的國際多中心研究，比較了3種QFR的分析模式，即固定激發(fā)血流，造影劑激發(fā)血流和腺苷激發(fā)血流與FFR之間的相關(guān)性[21]。該研究顯示，對于中等度狹窄性病變，以FFR≤0.80為閾值，三者的診斷準(zhǔn)確度分別為80%、86%和87%。FAVORⅡ-CHINA研究結(jié)果顯示，QFR在患者層面在線分析心臟缺血準(zhǔn)確度達(dá)92.4%，血管層面心臟缺血準(zhǔn)確度達(dá)92.7%，陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別達(dá)到85.5%和97.1%[22]。而同期的FAVORⅡ-E/J研究結(jié)果表明，QFR診斷心臟缺血的靈敏度和特異度達(dá)到了86.5%和86.9%[23]，此外，導(dǎo)管室內(nèi)實時計算QFR所用的時間也明顯少于FFR測定所需時間（5 min比7 min，P＜0.05）。目前眾多的研究已經(jīng)明確，QFR和FFR具有良好的擬合度，而對于QFR指導(dǎo)的血運重建策略預(yù)后，已有多項臨床研究正在進(jìn)行中。例如，F(xiàn)AVORⅢ-China旨在比較QFR指導(dǎo)下與冠脈造影指導(dǎo)下的血運重建策略的預(yù)后。FAVORⅢ-E/J研究旨在比較QFR指導(dǎo)和FFR指導(dǎo)的血運重建預(yù)后，而FAVORⅣ-QVAS研究則評估心臟瓣膜病合并冠狀動脈狹窄患者外科手術(shù)中QFR指導(dǎo)下進(jìn)行冠狀動脈搭橋術(shù)的可行性。本中心在QFR領(lǐng)域也開展了相關(guān)研究，研究QFR指導(dǎo)與血管內(nèi)超聲指導(dǎo)的血運重建策略，比較兩者術(shù)后1年的全因死亡、心肌梗死或缺血所致血運重建組成的MACE，目前正在入組中。

1.5 光學(xué)相干斷層成像/血管內(nèi)超聲衍生的FFR（optical coherence tomography derived FFR,OFR/intravascular ultrasound derived FFR，UFR）OFR是基于光學(xué)相干斷層成像進(jìn)行FFR計算的數(shù)據(jù)，最早于2018年完成首個患者數(shù)據(jù)分析[24]。首個多中心研究回顧性分析了135例患者中的143根血管，以FFR作為參考標(biāo)準(zhǔn)，OFR診斷心臟缺血的準(zhǔn)確率達(dá)到90%，且OFR分析時間僅需（55±23）s[25]。另一項回顧性研究也顯示，OFR診斷心臟缺血靈敏度和特異度分別達(dá)到86%和93%，準(zhǔn)確度達(dá)90%。同時，與采用光學(xué)相干斷層成像所得最小管腔面積相比，OFR的曲線下面積高達(dá)0.95，而光學(xué)相干斷層成像最小管腔面積的曲線下面積僅為0.81，OFR顯著提高診斷精度（P＜0.05）[26]。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，OFR與FFR表現(xiàn)出較高的一致性（r=0.8），OFR預(yù)測FFR≤0.80的曲線下面積達(dá)到0.95[27]。

UFR是基于血管內(nèi)超聲數(shù)據(jù)進(jìn)行FFR計算所得，該技術(shù)在2020年中國介入心臟病大會上進(jìn)行首次直播演示，指導(dǎo)完成了左主干-前降支的病變的治療。Wei等[28]回顧分析了94例UFR和167例FFR患者資料，顯示UFR與FFR密切相關(guān)（r=0.87，P＜0.05），UFR識別FFR≤0.80的診斷準(zhǔn)確度達(dá)92%，且UFR分析時間中位數(shù)為102（四分位間距為87～122）s。關(guān)于UFR的前瞻性研究仍需進(jìn)一步開展。

1.6 冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）和微循環(huán)阻力指數(shù)（microcirculation resistance index，IMR）CFR是冠狀動脈達(dá)到最大充血狀態(tài)時的血流量與基線血流量的比值。對于不合并阻塞性心外膜冠狀動脈疾病的患者，CFR可較好地反映心臟微循環(huán)的功能，CFR＜2是心血管不良事件的獨立預(yù)測因子[29]。由于CFR值與性別、年齡相關(guān)，也容易受心率、血壓、心室壁張力、基礎(chǔ)狀態(tài)血流等因素影響，尚缺乏固定參考值，導(dǎo)致臨床上使用相對受限。目前有多種方法測量CFR，包括經(jīng)胸壁心臟超聲、心臟磁共振、正電子發(fā)射斷層掃描、單光子發(fā)射計算機斷層掃描、溫度稀釋法等[30-34]，目前對于CFR的主要應(yīng)用以判斷患者預(yù)后為主。IMR是特異性反映冠脈為循環(huán)阻力的指標(biāo)，＜25 mmHg·s為正常，25～30 mmHg·s為灰色區(qū)域，＞30 mmHg·s為異常，且不受心外膜冠狀動脈狹窄病變的影響，是急性心肌梗死后心功能恢復(fù)情況的獨立預(yù)測因子[35]。

2 無創(chuàng)冠狀動脈功能評估方法

2.1 CT-FFR CT-FFR是基于冠脈CT造影（coronary computed tomography angiography，CCTA）數(shù)據(jù)，結(jié)合流體力學(xué)基本控制方程（Navier-Stokes方程）計算所得出。目前已有多項臨床試驗研究CT-FFR診斷心臟缺血的準(zhǔn)確度及臨床決策意義。DISCOVER-FLOW研究是首個評估CT-FFR診斷價值的多中心臨床試驗，相較于CCTA，CT-FFR診斷心肌缺血的特異度提高了1倍以上（82.2%比39.6%，P＜0.05），而且與侵入性FFR相關(guān)性良好（r=0.678）[36]。PACIFIC研究進(jìn)一步證實，CT-FFR的靈敏度優(yōu)于CCTA、單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)（single-photon emission computed tomography，SPECT）和正電子發(fā)射斷層成像術(shù)（positron emission tomography，PET），準(zhǔn)確度高于CCTA和SPECT，特異度高于SPECT[37]。PLATFORM研究將癥狀穩(wěn)定的疑似冠心病患者分為CCTA/CT-FFR組或常規(guī)診療策略，發(fā)現(xiàn)經(jīng)CT-FFR檢查后，后續(xù)冠脈造影的陰性率顯著降低[38]。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，CT-FFR對心肌缺血的診斷準(zhǔn)確度可達(dá)到82%。未來，基于AI的CT-FFR診斷可進(jìn)一步提到診斷的準(zhǔn)確度[39]。

2.2 CTP透過心臟的X線與碘造影劑在心臟微血管內(nèi)含量成比例變化，造影劑含量越多則CT值越大。因而，CT密度值變化可反映局部心臟的血供情況，由此得到CTP圖像。眾多研究顯示，CCTA聯(lián)合CTP可顯著提高冠狀動脈狹窄診斷的準(zhǔn)確度，兩種影像學(xué)技術(shù)的聯(lián)合不僅可提供管腔狹窄等解剖信息，同時提供了心肌灌注信息。CORE320研究顯示，靜態(tài)CTP對左主干病變、3支動脈血管病變診斷靈敏度均達(dá)92%[40]。PERFECTION研究評價了中高?；颊咧?，以冠脈造影聯(lián)合FFR為標(biāo)準(zhǔn)時，CTP聯(lián)合CCTA在血管和患者水平的診斷準(zhǔn)確度達(dá)到93%和91%[41]。此外，對于既往植入支架的患者，CTP可避免金屬支架偽影造成的CCTA顯示不清，提高診斷準(zhǔn)確度[42]。同時，Mathias等[43]開展的一項隨機對照研究顯示，對于近期存在急性胸痛的患者，CTP/CCTA可顯著減少有創(chuàng)檢查和血運重建必要，隨訪1.5年期間，不良事件未顯著增加。CTP作為無創(chuàng)性的心肌缺血評估工具，有待進(jìn)一步的預(yù)后評價研究，包括CTP指導(dǎo)的介入策略選擇等。

3 小結(jié)

冠狀動脈功能評估是了解心肌是否存在缺血非常重要的檢測手段。越來越多的證據(jù)支持冠狀動脈功能指導(dǎo)的血運重建策略可顯著提高患者預(yù)后。同時，檢測手段從有創(chuàng)到無創(chuàng)的跨越提供了更便捷的冠狀動脈檢查方式。目前基于無創(chuàng)冠狀動脈功能評估檢查指導(dǎo)的血運重建策略還有待進(jìn)一步明確。未來，基于人工智能、大數(shù)據(jù)等平臺的冠狀動脈功能評估手段將進(jìn)一步優(yōu)化血運重建方案，切實提高冠心病患者的生存預(yù)后。