可生物降解輸尿管支架近期研究進(jìn)展與展望

沈一峰，郭宗保，劉浩然，黃國帥，袁和興（通訊作者）

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科 江蘇 蘇州 215000）

近30 年來，越來越多的輸尿管支架運(yùn)用于泌尿外科中，是泌尿外科醫(yī)生不可或缺的植入性醫(yī)療器械[1]。目前大部分使用的輸尿管支架是由不可降解的聚合物或金屬，如聚氨酯和鉻鈷合金制成的，經(jīng)常會(huì)引起患者不適，后續(xù)需要內(nèi)鏡才能取出支架。由于小兒依從性較差，輸尿管支架的取出需要全身麻醉的狀態(tài)下才能實(shí)現(xiàn)，甚至?xí)霈F(xiàn)所謂的“支架遺忘綜合征”[2]。近年來的研究專注于可降解輸尿管支架上，本文章概述了近幾年可生物降解輸尿管支架的應(yīng)用現(xiàn)狀。

1.常用的材料—可生物降解聚合物支架

傳統(tǒng)生物降解聚合物，如聚乳酸、聚乙交酯等因其優(yōu)異的力學(xué)性能而備受關(guān)注，他們具有無免疫原性、致癌性、致畸性和毒性的特點(diǎn)[3]。

早期Zhang 等[4]研制了一種由多纖維和硫酸鋇合成的編織薄壁輸尿管支架。將24 只雄性比格犬分成4 組，每組均植入雙側(cè)支架（一側(cè)可降解支架、另一側(cè)常規(guī)穩(wěn)定支架），實(shí)驗(yàn)中對支架的力學(xué)性能、降解速率和組織病理學(xué)變化進(jìn)行測定和分析。最終得出的結(jié)果：所有生物可降解支架4 周完全降解，積水明顯少于對側(cè)穩(wěn)定支架組。

Soria 等[5]設(shè)計(jì)了腹腔鏡術(shù)后輸尿管內(nèi)放置BraidStent?（該可降解支架由2 種聚合物制成：聚合物Ⅰ為Glycomer-631 ?，聚合物Ⅱ?yàn)榧兙垡掖妓幔┖统Ｒ?guī)穩(wěn)定輸尿管支架的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)隨機(jī)分為兩組，Ⅰ組放置常規(guī)穩(wěn)定輸尿管支架，Ⅱ組放置BraidStent?支架。BraidStent?支架顯示出可預(yù)測和可控的降解速率，不會(huì)造成任何阻塞性碎片，保持了輸尿管遠(yuǎn)端高水平的蠕動(dòng)。

Zhang 等[6]運(yùn)用一種名為甲氧基聚乙二醇聚乳酸的新型親水可降解材料作為輸尿管支架材料，在人造尿液環(huán)境的實(shí)驗(yàn)中研究親水性、降解速率及生物相容性。實(shí)驗(yàn)成功地評價(jià)了體外和體內(nèi)輸尿管支架的表面、降解和抗結(jié)晶能力，表面親水性和降解率增加。另外，支架具有良好的抗結(jié)晶作用和良好的生物相容性。

2.金屬可降解支架

傳統(tǒng)聚合物支架有限的抵抗來自如外部輸尿管梗阻所產(chǎn)生的外力，而合金制成的金屬骨架具有更強(qiáng)的抗壓能力，在這一點(diǎn)上，可以降解的金屬似乎是可生物降解的輸尿管支架的理想材料[7-8]。Lock 等[9]把Mg 及其合金作為一種新型的抗細(xì)菌可生物降解材料，運(yùn)用于輸尿管支架中。采用技術(shù)制成3 種支架，分別為Mg-4wt%釔（MGY）合金，Mg-3wt%Al-1wt%Zn（Az31）合金和純Mg，對比可降解聚氨酯支架，實(shí)驗(yàn)證明了Mg 合金能有效殺滅大腸桿菌。作者們也提到了抗菌和降解的優(yōu)良特性支持Mg 基材料在下一代輸尿管支架中的潛在用途，具有良好的生物相容性、生物降解性。

Tie 等[10]報(bào)道了一種半固態(tài)流變形式的鎂植入物，該植入物在體內(nèi)具有可降解性和生物相容性，他們使用實(shí)驗(yàn)豬作為模型，在豬模型中放置輸尿管支架，降解時(shí)間（14 周）符合輸尿管支架留置時(shí)間（8 ～16 周）的一般要求。此外，尿液分析結(jié)果證實(shí)該合金具有比常規(guī)對照組具有更高的抗菌活性，這是可生物降解鎂合金作為植入物在大型動(dòng)物模型中的首次活體研究。

Jin 等[11]近期開發(fā)了一種由可降解聚氨酯和鎂合金制成的新型可生物降解輸尿管支架，支架是由可降解的鎂合金長絲制成，周圍環(huán)繞著可降解的聚氨酯材料，最外層是含有硫酸鋇的可降解涂層。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)可生物降解輸尿管支架具有良好的生物相容性且在4 周內(nèi)完全降解，并且比常規(guī)支架具有更好的引流能力和更少的感染情況。

3.藥物洗脫可生物降解輸尿管支架

由于尿路疾病的特殊性，實(shí)現(xiàn)局部給藥存在許多挑戰(zhàn)。首先，尿液的稀釋和沖洗降低了藥物在尿道中的生物利用度。另外，有限的藥物暴露時(shí)間將影響治療效果。過去幾年里，藥物洗脫可降解輸尿管支架在提高生物相容性、抑制生物膜形成、細(xì)菌黏附、抗腫瘤性和可降解方面取得了很大進(jìn)步[12-13]。Wang 等[14]研究中發(fā)現(xiàn)，逐漸降解的電紡聚酯支架遞送表柔比星（EPI）來治療尿路上皮癌，研究結(jié)果揭示了EPI 加載的可降解支架在體外和體內(nèi)均顯示出優(yōu)異的抗腫瘤活性，而沒有明顯的全身毒性。

Barros 等[15]使用基于水凝膠的可生物降解輸尿管支架對尿路上皮癌進(jìn)行局部化療，研究用的可降解輸尿管支架是由30%海藻酸鈉、65%明膠和5%碳酸鉍組成，通過超臨界二氧化碳萃取技術(shù)（SCCO2）成功地將抗癌藥物（紫杉醇和阿霉素）浸泡在可降解輸尿管支架上，最終的結(jié)果表明，藥物在72 h 后完全釋放，與尿路上皮癌細(xì)胞接觸時(shí)，支架釋放的藥物對75%的癌細(xì)胞具有殺傷力且藥物可以保留在輸尿管組織中持續(xù)發(fā)揮作用。

4.天然聚合物

可生物降解的天然來源聚合物，包括膠原、明膠、海藻酸鈉、纖維蛋白和絲綢等。經(jīng)過物理化學(xué)處理后，有些已用于植入性醫(yī)療器械領(lǐng)域。在2015 年Barros 等[16]設(shè)計(jì)了一種由海藻酸鹽、結(jié)冷膠和模板凝膠組成中空輸尿管支架，實(shí)驗(yàn)表明，該支架的生物降解速度比對照組快。隨后Barros 等[17]在后續(xù)研究中，采用超臨界流體技術(shù)方法制備了由明膠-海藻酸鈉鹽和碳酸鉍堿合成的可生物降解輸尿管支架，在豬模型實(shí)驗(yàn)中與傳統(tǒng)輸尿管支架相比較，實(shí)驗(yàn)組在10 d 后在尿液中完全降解，而對照組保持不變，平均腎積水程度低于對照組，此外，該支架可有效減少細(xì)菌黏附并顯示出出色的生物相容性。近期Gao 等[18]選用聚乙醇酸纖維/聚乳酸-乙醇酸纖維編織的輸尿管支架，新研制的支架具有可持續(xù)更新的接觸殺菌表面，通過不斷剝落支架表面，使支架具有自清潔性能和長期抗菌功能，表現(xiàn)出持久且穩(wěn)定的殺菌活性和顯著的抗生物膜特性。

5.小結(jié)

綜上所述，可降解金屬支架良好的機(jī)械性、延展性和抗菌性有利于支架在體內(nèi)很好的放置，有效的起到了引流作用且減少術(shù)后感染的概率?？山到夤簿畚镏Ъ芫鶆?、穩(wěn)定的降解速度及降解后很少遺留碎片甚至完全降解的優(yōu)勢，減少了后續(xù)的尿路梗阻概率?？山到馓烊痪酆衔镏Ъ苡善渚鶆蚩焖俚慕到馑俾始皟?yōu)良的抗菌性，適用于簡單手術(shù)后短期放置支架及感染性腎、輸尿管結(jié)石術(shù)后局部治療的需求。上述的各種可降解支架在降解過程中釋放提前浸漬好的化療藥物來治療尿路上皮癌是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。這些新型可降解支架既繼承了傳統(tǒng)支架的優(yōu)點(diǎn)，又提高了治療效果，減少了并發(fā)癥和后續(xù)帶來的不便。