參芪地黃湯聯(lián)合纈沙坦治療氣陰兩虛型早期糖尿病腎病31例臨床觀察

●陳煜宇 黃麗麗 林芝倩 吳寬裕 趙鐘文 齊張旸 趙宇杉 林起營(yíng)

近年來社會(huì)進(jìn)步及經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展，隨之而來的是人民生活壓力增大、飲食結(jié)構(gòu)不合理、亞健康狀態(tài)盛行，據(jù)最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，預(yù)計(jì)2045年全球糖尿病患病人數(shù)將增長(zhǎng)到6.29 億[1]。繼腫瘤、心血管疾病之后，糖尿病已成為威脅人類健康的嚴(yán)重慢性疾病，是全人類疾病與死亡的主要原因之一[2]。若血糖不能得到有效的控制，隨著病程進(jìn)展常出現(xiàn)多種并發(fā)癥，而糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是最常見的糖尿病微血管并發(fā)癥[3]。其發(fā)生發(fā)展非常隱匿，逆轉(zhuǎn)非常困難，若不及時(shí)干預(yù)，很快走向慢性腎功能不全，給社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來巨大的負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)糖尿病腎病患者約占糖尿病患者的1/5～2/5[3]，因此糖尿病腎病患者的早期篩查、防治具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料研究對(duì)象選擇2018年1月－2020年1月在福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院就診的早期糖尿病腎病患者共62 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各31 例。對(duì)照組中女性15 例，男性16例，糖尿病病程1～8年，平均（4.92±2.27）年，年齡40～69 歲，平均（56.07±8.71）歲；觀察組中女性10 例，男性21例，糖尿病病程1～9年，平均（5.12±2.38）年，年齡38～70歲，平均（55.13±9.29）歲。兩組患者一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照美國(guó)腎臟病基金會(huì)（The National Kidney Foundation，NKF）、腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議工作組（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，KDOQI）制訂的糖尿病和慢性腎?。–KD）臨床實(shí)踐指南[4]制定DKD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：由糖尿病引起，臨床表現(xiàn)為持續(xù)白蛋白尿或腎小球?yàn)V過率（GFR）低于60 mL/（min·1.73m2）超過3個(gè)月，合并糖尿病視網(wǎng)膜病變，或腎臟穿刺活檢病理改變累及腎小球、腎小管間質(zhì)和腎血管等[4-6]。本研究按照腎臟病改善全球預(yù)后（Kidney Disease：Improving Global Outcomes KDIGO）分類標(biāo)準(zhǔn)的CGA 分期表（包括病因、腎小球?yàn)V過率和白蛋白尿范圍）[3]，將G1A2 期、G2A2 期、G1A3 期判定為糖尿病腎病早期。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中氣陰兩虛證診斷。主癥：尿液混濁，口干咽燥，倦怠乏力，腰酸或腰痛，浮腫，手足心熱，自汗或盜汗；次癥：尿頻尿多，氣短懶言，心悸失眠，形體消瘦；舌紅少津，苔薄或少苔或花剝，脈細(xì)或弱。符合主癥及次癥2項(xiàng)及以上，結(jié)合舌脈，即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①年齡30～80歲；②符合DKD診斷標(biāo)準(zhǔn)；③CGA分期屬于G1A2期、G2A2期、G1A3期；④符合氣陰兩虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤患者及家屬知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并急性并發(fā)癥，如酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)者；②合并感染、重大外傷、風(fēng)濕病活動(dòng)期者；③合并精神疾病或依從性差、不能配合者；④合并嚴(yán)重心、腦等重要臟器疾病者或惡性腫瘤者；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥對(duì)本實(shí)驗(yàn)藥物禁忌或過敏者。

1.5 脫落及剔除標(biāo)準(zhǔn)①失訪者；②未遵從實(shí)驗(yàn)計(jì)劃治療者；③出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或并發(fā)癥，或不耐受治療者；④主動(dòng)要求退出者。

1.6 治療方法兩組均給予糖尿病腎病常規(guī)治療，包括糖尿病腎病飲食（蛋白攝入量0.8 g/Kg/d）、合理的運(yùn)動(dòng)（每周150 min中等強(qiáng)度）、戒煙、限酒等，配合口服降糖藥和（或）胰島素、胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑皮下注射等控制血糖，口服纈沙坦膠囊80 mg（國(guó)藥準(zhǔn)字H20040216，80 mg/粒）降蛋白，其余根據(jù)患者情況給予他汀類調(diào)脂及降血尿酸等治療。

觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上內(nèi)服參芪地黃湯，方藥組成：黨參15 g，黃芪30 g，生地黃15 g，丹皮9 g，澤瀉15 g，茯苓12 g，山藥15 g，山萸肉9 g。均購(gòu)自福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院中藥房，加水濃煎，每日1劑，早晚飯后溫服。兩組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)證候積分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]計(jì)算治療前后中醫(yī)證候積分：癥狀分為4級(jí)，即正常、輕度異常、中度異常、重度異常，主癥分別按0、2、4、6分代表以上分級(jí)嚴(yán)重程度；次癥分別按0、1、2、3分代表以上分級(jí)嚴(yán)重程度。

1.7.2 血糖、炎癥因子及血液流變學(xué)指標(biāo) 測(cè)定治療前后兩組空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbAlc）、尿白蛋白/肌酐比值（uACR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及全血高切粘度（HBV）、低切粘度（LBV）、血漿粘度（PV）水平。

1.7.3 臨床療效評(píng)定 參照《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行方案）》[8]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]制訂療效判定標(biāo)準(zhǔn)。（1）顯效：UACR正?；蛳陆?50%，F(xiàn)PG、HbA1c、CRP、TNF-α、IL-6、HBV、LBV和PV 等改善程度>30%或降至正常；臨床癥狀消失，腎功能正常。（2）有效：UACR、FPG、HbA1c、CRP、TNF-α、IL-6、HBV、LBV和PV等改善，但未達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)；臨床癥狀有改善，腎功能正常。（3）無效：UACR、FPG、HbA1c、CRP、TNF-α、IL-6、HBV、LBV和PV 等無變化甚至升高?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，滿足正態(tài)分布的采用t檢驗(yàn)，不滿足正態(tài)分布的采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較對(duì)照組總有效率為74.19%，觀察組總有效率為93.55%。兩組患者臨床療效比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），觀察組優(yōu)于對(duì)照組。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較（例·%）

2.2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較治療前兩組患者中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組患者治療后中醫(yī)證候積分均較治療前降低，且觀察組治療后中醫(yī)證候積分降低程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者FPG、HbA1C及uACR對(duì)比治療前兩組患者FPG、HbA1C及uACR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組患者治療后FBG、HbAlc、uACR均較治療前降低，且觀察組治療后FBG、HbAlc、uACR降低程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表2 兩組患者中醫(yī)證候積分對(duì)比（分，）

表2 兩組患者中醫(yī)證候積分對(duì)比（分，）

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05

2.4 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)比較治療前兩組患者CRP、TNF-α和IL-6 水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；兩組患者治療后CRP、TNF-α和IL-6 水平均較本組治療前降低，且觀察組治療后CRP、TNF-α和IL-6 水平降低程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表3 兩組患者治療前后FPG、HbAlc、uACR水平比較（）

表3 兩組患者治療前后FPG、HbAlc、uACR水平比較（）

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05

表4 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)比較（）

表4 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05

2.5 兩組組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較治療前兩組患者全血高切、低切粘度和血漿粘度水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；兩組患者治療后全血高切、低切粘度和血漿粘度水平均較本組治療前降低，且觀察組治療后全血高切、低切粘度和血漿粘度水平降低程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較（）

表5 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05

3 討論

流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明我國(guó)DKD 發(fā)病人數(shù)位居世界第一，且其進(jìn)展為終末期腎病（ESRD）的速度相對(duì)于其它慢性腎小球疾病，要快14倍[9]。從西醫(yī)機(jī)制上來看，腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變、腎臟高濾過、腎臟局部細(xì)胞生長(zhǎng)因子的改變等，均為導(dǎo)致DKD 發(fā)生的原因［10］。根據(jù)上述這些病理變化，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素（Ⅱ）受體阻滯劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)是西醫(yī)學(xué)目前最主要的治法[11]。但經(jīng)研究證明，DKD的發(fā)生及發(fā)展難以阻斷，進(jìn)展至終末期腎病后給患者家庭及社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，故現(xiàn)在DKD 已成為臨床醫(yī)生及社會(huì)學(xué)家共同面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

大量研究證實(shí)，中醫(yī)藥在改善癥狀、降低蛋白尿，甚至在延緩腎病進(jìn)展方面具有舉足輕重的作用。糖尿病腎病在中醫(yī)學(xué)理論體系中屬“消渴”“尿濁”范疇，雖未列專病，但對(duì)其病因病機(jī)及癥狀卻早有論述?！端貑枴て娌≌摗诽岢隽宋迮K虛弱、過食肥甘、情志失調(diào)為病因，內(nèi)熱為主要病機(jī)?！鹅`樞·五變》說：“五臟皆柔弱者，善病消癉?！薄锻馀_(tái)秘要·消渴消中》說：“房勞過度，致令腎氣虛耗，下焦生熱，熱則腎燥，腎燥則渴?！薄蹲C治準(zhǔn)繩·消癉》云：“渴而便數(shù)有膏為下消（經(jīng)謂腎消）?！惫势洳C(jī)總歸“陰虛為本，燥熱為標(biāo)”。臨床上糖尿病患者出現(xiàn)微量白蛋白尿代表著疾病進(jìn)展至DKD，而尿蛋白的產(chǎn)生為精微下泄所致。脾失升清，健運(yùn)不足，水谷精微上升布散失職；脾失統(tǒng)攝，腎失封藏，水谷精微直趨下泄，故出現(xiàn)白蛋白尿。因此脾氣不足、腎精虧虛是導(dǎo)致DKD 的關(guān)鍵，氣陰兩虛型是最主要的證型[12]。所以DKD早期應(yīng)注重補(bǔ)益脾腎、益氣養(yǎng)陰，臨床可以參芪地黃湯為主方加減治療。參芪地黃湯出自《沈氏尊生書·雜病源流犀燭》[13]，是在六味地黃湯的基礎(chǔ)上加減而成的，主治脾腎不足，氣陰兩虛證。本研究所用參芪地黃湯的基本組方是黨參、黃芪、生地黃、丹皮、澤瀉、茯苓、山藥、山萸肉。方中黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)，攜脾氣升清、助水谷運(yùn)化，水谷精微上行輸布而不泄漏，同時(shí)兼有益衛(wèi)固表、利尿消腫之功效，能防感冒、利水腫；黨參補(bǔ)中益氣、健脾養(yǎng)血，增強(qiáng)黃芪的補(bǔ)氣升陽(yáng)之功；生地性寒，補(bǔ)而兼清，具滋陰補(bǔ)腎、養(yǎng)血補(bǔ)血之效[14]，被稱為中藥治療消渴病四大“圣藥”之一[15]；山萸肉補(bǔ)養(yǎng)肝腎，并能澀精，取“肝腎同源”之意；山藥健脾固腎；澤瀉利濕而泄腎濁；茯苓淡滲脾濕，聯(lián)合山藥以助脾之健運(yùn)，并與澤瀉共泄腎濁；丹皮具有清熱活血、退虛熱之效，并制山萸肉之溫澀?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，黃芪含皂甙、蔗糖、多糖、多種氨基酸、葉酸及硒、鋅、銅等多種微量元素，具有提高血漿白蛋白水平、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、促進(jìn)水鈉排泄的作用[16]；生地黃中的生地黃低聚糖、生地黃多糖等，具有降糖、降壓、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用[17]；山藥中含有粗蛋白、淀粉、多糖、皂苷、尿囊素以及多種氨基酸，具有調(diào)節(jié)免疫、降血糖及降脂等作用[16]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組（P<0.05）；觀察組治療后中醫(yī)證候積分、FPG、HbA1c、uACR、CRP、TNF-α、IL-6、HBV、LBV和PV 水平低于對(duì)照組（P<0.05），表明參芪地黃湯聯(lián)合纈沙坦膠囊治療早期糖尿病腎病臨床療效確切，可改善患者血糖、尿微量白蛋白及炎癥狀態(tài)、血流動(dòng)力學(xué)障礙，值得臨床推廣應(yīng)用。